藥物化學(xué)抗寄生蟲藥

藥物化學(xué)抗寄生蟲藥概述★寄生蟲病是動物性寄生物侵入宿主體內(nèi)引起的常見病★抗寄生蟲藥可殺滅或驅(qū)除寄生蟲,在防治疾病的綜合治理措置中必不可少★常見寄生蟲:腸蟲、血吸蟲、瘧原蟲、阿米巴、滴蟲等,其中血吸蟲病、瘧疾、鉤蟲病最常見★理想的藥物是既能選擇性地抑制或殺滅病原體或寄生蟲,又對宿主體作用小,安全

第2頁,共30頁，2024年2月25日，星期天抗血吸藥驅(qū)腸蟲藥抗瘧原蟲藥分類第3頁,共30頁，2024年2月25日，星期天★常見腸道寄生蟲：蛔蟲、鉤蟲、蟯蟲、滌蟲及鞭蟲★作用機理：麻痹腸道寄生蟲的神經(jīng)肌肉,使蟲體失去附著于宿主腸壁的能力而排出體外★理想的驅(qū)腸蟲藥：選擇性作用于腸壁、人體吸收少、毒性小、對腸道黏膜刺激小一、驅(qū)腸蟲藥第4頁,共30頁，2024年2月25日，星期天

咪唑類——左旋咪唑、阿苯達唑哌嗪類——枸櫞酸哌嗪萜類——川柬素嘧啶類——噻嘧啶按結(jié)構(gòu)分類第5頁,共30頁，2024年2月25日，星期天單環(huán)編號(含2個雜原子):O-S-NH-N順序稠雜環(huán):

母環(huán)確定:雜環(huán)/芳環(huán)----雜環(huán)雜環(huán)/雜環(huán)----N-O-S順序含多雜原子---雜原子種類多稠邊編號:母環(huán)各邊以a、b、c標記取代環(huán)各邊以1、2、3、4標記命名：取代環(huán)名稱并[數(shù)字-字母]母環(huán)名稱雜環(huán)命名規(guī)則第6頁,共30頁，2024年2月25日，星期天取代環(huán)稠邊的表示：順序相同，數(shù)字由小到大順序相返，數(shù)字由大到小舉例第7頁,共30頁，2024年2月25日，星期天鹽酸左旋咪唑命名：S（-）-2、3、5、6-四氫-6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑鹽酸鹽結(jié)構(gòu)第8頁,共30頁，2024年2月25日，星期天阿苯達唑名稱N-［5-（丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基］氨基甲酸甲酯[5-(Propylthio)-1H-benzimidazol-2-yl]carbamicacidmethylester結(jié)構(gòu)第9頁,共30頁，2024年2月25日，星期天二、抗血吸蟲病藥物(一)概述其在世界流行，影響人類健康的重要疾病血吸蟲分為曼氏、埃及、日本血吸蟲，中國多見后者。第10頁,共30頁，2024年2月25日，星期天血吸蟲的成蟲寄生在人體門靜脈系統(tǒng)產(chǎn)卵后隨糞便排出，遇水孵出毛蚴毛蚴鉆入中間宿主體釘螺體內(nèi)并繼續(xù)發(fā)育成尾蚴進入水中人下水時，尾蚴從皮膚或黏膜鉆入人體內(nèi)，發(fā)育成蟲疾病防治：滅釘螺切斷轉(zhuǎn)播途徑第11頁,共30頁，2024年2月25日，星期天銻劑：酒石酸銻鉀，1918年發(fā)現(xiàn)，療效確切；后開發(fā)三價葡萄糖酸銻鉀、沒石子酸銻鉀等均因毒性大，被淘汰非銻劑：1962年我國合成的呋喃丙胺用于治療日本血吸蟲病德國研發(fā)的吡喹酮為廣譜的驅(qū)蟲藥，對日本血吸蟲作用最強（二）分類：第12頁,共30頁，2024年2月25日，星期天呋喃丙胺（三）吡喹酮1.結(jié)構(gòu)第13頁,共30頁，2024年2月25日，星期天4H-吡嗪并[2,1-a]異喹啉2H-吡嗪并[2,1-a]異喹啉哌嗪吡嗪異喹啉2.雜環(huán)命名第14頁,共30頁，2024年2月25日，星期天3.名稱2-環(huán)己烷甲?；?1.2.3.6.7.11b-六氫-4H-吡嗪并[2.1-a]異喹啉-4-酮第15頁,共30頁，2024年2月25日，星期天4.合成1、Reissert反應(yīng)反應(yīng)歷程

親電1,2加成第16頁,共30頁，2024年2月25日，星期天還原、重排反應(yīng)一步三反應(yīng)：一個雙鍵還原成單鍵使-C≡N還原成-CH2-NH2第17頁,共30頁，2024年2月25日，星期天發(fā)生分子內(nèi)重排反應(yīng),R-C+=O轉(zhuǎn)入C1位1,4重排第三步:異喹啉環(huán)上的N成酰胺,ClCH2COClP339第四步:環(huán)合.脫HCl第五步:H+側(cè)鏈酰胺水解第18頁,共30頁，2024年2月25日，星期天為什么Reissert反應(yīng)用苯甲酰氯,而不用環(huán)己烷甲酰氯,因是親電反應(yīng),后者的親電性差第六步:酰化反應(yīng)第19頁,共30頁，2024年2月25日，星期天三、抗瘧藥瘧疾的傳播是由蚊子帶著瘧原蟲傳播開的最早的抗瘧藥是從植物金雞納樹皮中提取的奎寧,其產(chǎn)于美洲,其的發(fā)現(xiàn)開辟了抗瘧藥的化學(xué)研究.第20頁,共30頁，2024年2月25日，星期天喹啉類：奎寧(Quinine)

氯喹（Chloroquine）青蒿素類：蒿甲醚（Artemether）嘧啶類：乙胺嘧啶(Pyrimethamine)（一）按結(jié)構(gòu)分類按結(jié)構(gòu)分類第21頁,共30頁，2024年2月25日，星期天（二）喹啉類抗瘧藥物4-喹啉甲醇類：奎寧(Quinine)4-氨基喹啉類：氯喹（Chloroquine）8-氨基喹啉類：伯氨喹(Primaquine)喹啉類抗瘧藥物歷史悠久,種類較多在抗瘧藥物中舉足輕重按結(jié)構(gòu)進一步分為第22頁,共30頁，2024年2月25日，星期天新藥研究合成4位或8位含堿性脂肪鏈的喹啉衍生物,得到

4-氨基喹啉衍生物氯喹8-氨基喹啉衍生物伯胺喹(三)奎寧結(jié)構(gòu)改造奎寧第23頁,共30頁，2024年2月25日，星期天

★以氯喹為先導(dǎo)物,保留7-氯喹啉部分,改造發(fā)現(xiàn)咯萘啶和哌喹,臨床用H3PO4鹽,P343

具有高效、速效、低毒特點，是我國自創(chuàng)藥★因瘧原蟲生長所需葉酸靠自身合成據(jù)2,4-二氨基嘧啶可抑制瘧原蟲的二氫葉酸還原酶設(shè)計合成的一類阻斷瘧原蟲合成葉酸的嘧啶衍生物其中乙胺嘧啶作用強第24頁,共30頁，2024年2月25日，星期天以芴環(huán)取代喹啉環(huán),研制出苯芴醇(Benflumetol)為我國自創(chuàng)藥P3421971年我國從植物黃花蒿中得到青蒿素。1983年全合成，開辟了不含氮的新型抗瘧藥結(jié)構(gòu)研究奎寧體內(nèi)代謝,喹啉環(huán)2位易被氧化，活性降低引入性質(zhì)穩(wěn)定的-CF3,并簡化C-4位喹核堿環(huán)開發(fā)了甲氟喹(Mefloquine),WTO認為是安全,低毒,活性高的新抗瘧藥P342第25頁,共30頁，2024年2月25日，星期天(四)奎寧2.性質(zhì)：1)遇光變色

2)含*C，3、4、8、9；有光學(xué)活性，左旋體活性強

3)堿性：二元堿,喹核堿的堿性＞喹啉的臨床用硫酸鹽SP3雜化SP2雜化喹啉環(huán)喹核堿1.結(jié)構(gòu)第26頁,共30頁，2024年2月25日，星期天3.C9-OH與氯甲酸乙酯（ClCOOC2H5）成奎寧碳酸乙酯消除奎寧苦味,是前藥,稱無味奎寧,適合兒童4.奎寧與四環(huán)素成復(fù)合制劑,治療瘧疾，效果好5.從金雞納樹皮得到四種光學(xué)異構(gòu)體:P341

奎寧奎尼丁辛可尼丁辛可寧(3R,4S,8S,9R)（3R,4S,8R,9S）（3R,4S,8S,9R)（3R,4S,8R,9S)第27頁,共30頁，2024年2月25日，星期天

奎寧奎尼丁辛可尼丁辛可寧(3R,4S,8S,9R)（3R,4S,8R,9S）（3R:4S:8S:9R)（3R:4S:8R:9S)第28頁,共30頁，2024年2月25日，星期天結(jié)構(gòu)三個堿性中心，a、b、c。堿性：a＞c＞b臨床用H3PO4對三日瘧原蟲效果好(五)磷酸氯喹

化學(xué)名:N4-(7-氯-4-喹啉基)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺二磷酸鹽第29頁,共30頁，2024年2月25日，星期天開發(fā)：青蒿素(Artemis