重視冠心病患者合并DM的診斷

重視冠心病患者合并DM的診斷冠心病與糖尿病之間的

關(guān)系?第2頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天冠心病合并高血糖的流行病學(xué)研究

歐洲心臟調(diào)查（糖尿病與心臟）－.研究納入25個(gè)國(guó)家，110家醫(yī)療中心，共4961例冠心病患者。－.其中2107例是由于急性冠狀動(dòng)脈事件急診入院后接受調(diào)查，2854例病情穩(wěn)定而擇期接受調(diào)查。－.除已知糖尿病患者（n＝1524）外，其余均采用

空腹血糖（FPG）檢測(cè)。第3頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天研究結(jié)果：－.高達(dá)“2/3”冠心病患者合并高血糖（包括糖調(diào)節(jié)受損IGT或糖尿?。唬?如果單一檢測(cè)空腹血糖（FPG），會(huì)漏診

“2/3”的高血糖人群。第4頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天歐洲心臟調(diào)查分別采用FPG6.1mmol/L和5.6mmol/L作為FPG的診斷切點(diǎn)，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：－采用FPG水平6.1mmol/L作為診斷切點(diǎn)，則漏診64%的高血糖，如果采用FPG5.6mmol/L作為診斷切點(diǎn)，還漏診48%的高血糖。－這表明，即使對(duì)FPG診斷切點(diǎn)作出調(diào)整，仍需做OGTT），以提高診斷高血糖的效率。第5頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天NAVIGATOR研究:對(duì)43509例心血管高危人群進(jìn)行OGTT，結(jié)果合并高血糖（IGT和糖尿?。┑娜巳杭s占調(diào)查總?cè)藬?shù)的“2/3”（62.5%）。第6頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天瑞典ACE研究※瑞典LarsRydén教授介紹ACE研究：急性心肌梗死患者的糖耐量研究(GAMI)顯示，有三分之二的急性心肌梗死(AMI)患者曾在被漏診糖尿病前期或2型糖尿病的情況下出院，因?yàn)橛邢嗤壤幕颊咴?個(gè)月后經(jīng)OGTT檢測(cè)被診斷為糖代謝異常，而在年齡和性別匹配的對(duì)照組中只有三分之一被診斷糖代謝異常。結(jié)果提示，AMI患者的糖代謝異常不是急性冠脈事件時(shí)的應(yīng)激反應(yīng)。第7頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天GAMI(平均隨訪(fǎng)34個(gè)月)和歐洲心臟調(diào)查(隨訪(fǎng)1年)的長(zhǎng)期跟蹤隨訪(fǎng)結(jié)果表明，新診斷的糖代謝異常與心血管事件危險(xiǎn)增加密切相關(guān)。而另一項(xiàng)研究中，伴有心肌梗死的糖尿病患者較非糖尿病患者患致死性再梗的發(fā)生危險(xiǎn)增高。ESC和EASD聯(lián)合發(fā)布的歐洲糖尿病、糖尿病前期與心血管疾病最新指南建議，對(duì)所有心血管疾病患者均應(yīng)實(shí)施OGTT檢測(cè)。

第8頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天國(guó)內(nèi)于2005年6月1日至9月30日，由胡大一、方圻、潘長(zhǎng)玉等教授牽頭的中國(guó)心臟調(diào)查；選取北京、上海等7城市，52家三級(jí)甲等醫(yī)院的心內(nèi)科所有符合冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)的住院患者（包括慢性穩(wěn)定型心絞痛、陳舊性以肌梗死和急性冠脈綜合征，不包括心律失常和心力衰竭）連續(xù)入選為研究對(duì)象，共收集有效病例3513例；未確診為DM者均需進(jìn)行OGTT，以判斷糖代謝狀況。第9頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天結(jié)果：—.冠心病住院患者中DM患病率為52.9%，IGT患病率為24.0%，總的糖代謝異?；疾÷蕿?6.9%。若不進(jìn)行OGTT，僅以空腹血糖檢測(cè)（以空腹血糖5.6mmol/L為切點(diǎn)，將有80.5%DM患者和87%

的IGT被漏診）。※結(jié)論:－.單純空腹血糖檢測(cè)，將漏診多數(shù)高血糖個(gè)體；二.冠心病患者是DM的高危人群，應(yīng)該常規(guī)接受

OGTT檢測(cè)。第10頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天糖尿病是冠心病的等危癥

糖尿?。焦谛牟?！第11頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天1999年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表芬蘭East-West研究，表明在為期7年的隨訪(fǎng)時(shí)間里，未發(fā)生心肌梗死確診為DM患者的預(yù)后與心肌梗死而無(wú)DM的患者相當(dāng)。2001年美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃成人治療指南Ⅲ中將DM列為冠心病的等危癥。第12頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天DM與心血管疾病是同一病理過(guò)程中在不同組織的表現(xiàn)第13頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天糖尿病與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切

表現(xiàn)為糖尿病患者出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化的時(shí)間早、程度重和預(yù)后差，而出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的患者有相當(dāng)部分出現(xiàn)不同程度的糖調(diào)節(jié)受損。※2型糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化可能是同一個(gè)病理基礎(chǔ)上平行發(fā)展的兩種疾病，糖調(diào)節(jié)受損的出現(xiàn)意味著導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素作用增強(qiáng)。它們的共同基礎(chǔ)是慢性、亞臨床性炎癥，以及炎癥導(dǎo)致的胰島素抵抗。第14頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天炎癥是2型糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化的共同基礎(chǔ)

第15頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天炎癥與2型糖尿病第16頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天炎癥和2型糖尿病有非常密切的關(guān)系

國(guó)際上多個(gè)研究得出類(lèi)似結(jié)果：炎癥標(biāo)志物的升高可以預(yù)測(cè)2型糖尿?。滑F(xiàn)有證據(jù)表明，炎癥可能通過(guò)引起胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞凋亡而導(dǎo)致2型糖尿??；胰島素抵抗使胰島素維持正常血糖的能力下降，主要發(fā)生在肝、骨骼肌和脂肪組織；絕大多數(shù)肥胖或2型糖尿病患者，發(fā)生胰島素抵抗的分子機(jī)制是靶細(xì)胞胰島素受體后信號(hào)傳導(dǎo)通路的缺陷；

第17頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天許多炎癥因子，包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、干擾素-γ(INF-γ)等，通過(guò)血液或/和旁分泌的作用干擾胰島素的信號(hào)傳導(dǎo)而導(dǎo)致胰島素抵抗。炎癥因子導(dǎo)致胰島素抵抗的關(guān)鍵部位是胰島素受體底物(IRS)，通過(guò)誘導(dǎo)IRS的絲氨酸/蘇氨酸磷酸化，阻礙IRS正常的酪氨酸磷酸化，導(dǎo)致IRS與胰島素受體的結(jié)合能力下降，并減弱IRS激活其下游的磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3-K)的磷酸化過(guò)程，干擾胰島素信號(hào)經(jīng)IR/IRS/PI3-K通路下傳。第18頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天導(dǎo)致胰島素抵抗的三條途徑,即IKK/NF-κB、JNK、SOCS-3。IKK/NF-κB通路：核因子κB抑制物激酶(IκBkinase,IKK)

C-Jun氨基末端激酶(c-junN-terminalkinase，JNK)通路：細(xì)胞因子信號(hào)抑制物(Suppressorsofytokine，signaling，SOCS)通路：第19頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天許多炎癥因子，包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、干擾素-γ(INF-γ)等，通過(guò)血液或/和旁分泌的作用干擾胰島素的信號(hào)傳導(dǎo)而導(dǎo)致胰島素抵抗。第20頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天“選擇性”胰島素抵抗胰島素和胰島素受體結(jié)合后主要通過(guò)代謝信號(hào)通路（IRS和PI3-K）及生長(zhǎng)信號(hào)通路（Shc/Raf/MAPK）※兩條途徑將信號(hào)下傳至效應(yīng)器。在肥胖和2型糖尿病患者的靶組織，如肌肉和血管內(nèi)皮細(xì)胞，IRS/PI3-K通路明顯受損，但Shc/Raf/MAPK途徑保持完好，甚至加強(qiáng)。→“選擇性”胰島素抵抗第21頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天“選擇性”胰島素抵抗→對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用↓?！绻录?xì)胞功能良好，代償性出現(xiàn)高胰島素血癥,

→通過(guò)Shc/Raf/MAPK途徑加強(qiáng)了胰島素促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖、增加膠原合成、促進(jìn)生長(zhǎng)因子合成的作用→致動(dòng)脈粥樣硬化的效應(yīng)加強(qiáng)。而一旦β細(xì)胞功能減退，胰島素的保護(hù)作用進(jìn)一步降低，動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)性進(jìn)一步增加。第22頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化第23頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天炎癥直接參與發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化及其并發(fā)癥的全過(guò)程心血管疾病發(fā)生的重要病理變化在于血管內(nèi)皮功功能異常，而在血管內(nèi)皮水平發(fā)生的炎癥過(guò)程是心血管疾病發(fā)生發(fā)展的重要因素。炎癥因子改變內(nèi)皮細(xì)胞間粘附受體的分布,使內(nèi)皮細(xì)胞間連接結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，增加內(nèi)皮間的通透性,便于白細(xì)胞移行至內(nèi)皮下層。細(xì)胞因子激活NF-κB、JNK/AP-1、JAK/STAT通路誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)一系列粘附分子及趨化因子。單核細(xì)胞經(jīng)粘附分子停靠于血管壁，在趨化因子作用下穿過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞層移行至內(nèi)皮下間隙成為巨第24頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天

噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞大量攝取氧化的的低密度脂蛋白膽固醇形成泡沫細(xì)胞，最終壞死破裂成無(wú)定型物質(zhì)，形成脂質(zhì)核心。炎癥導(dǎo)致“選擇性”胰島素抵抗，代償性的高胰島素血癥通過(guò)過(guò)度激活的MAPK信號(hào)途徑促進(jìn)VSMC移行并過(guò)度增殖，以及增加膠原合成，促使纖維帽形成。炎癥過(guò)程持續(xù)發(fā)展，促炎因子誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞凋亡、上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、促進(jìn)斑塊內(nèi)新生血管形成，結(jié)果導(dǎo)致脂質(zhì)核心擴(kuò)大第25頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天，基質(zhì)降解與合成失衡和纖維帽變得薄弱。最終造成斑塊破裂,脂質(zhì)斑塊內(nèi)容物進(jìn)入血管，誘發(fā)血栓形成引起ACS等一系列臨床表現(xiàn)。心血管疾病無(wú)論是血液還是組織中的炎癥產(chǎn)物，如C-反應(yīng)蛋白、白介素等都處于高水平。從這個(gè)意義上說(shuō)，心血管疾病是一種慢性低度炎性疾病。第26頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天炎癥與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂第27頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天DM同樣存在炎癥反應(yīng)過(guò)度激活

－已經(jīng)發(fā)現(xiàn)脂肪組織是一個(gè)巨大的內(nèi)分泌器官，DM患者的脂肪細(xì)胞分泌了大量的白介素、腫瘤壞死因子等炎性產(chǎn)物，不僅造成了肌肉、脂肪組織攝取葡萄糖率降低，即造成胰島素抵抗，同時(shí)作用于胰島β細(xì)胞→引起β細(xì)胞凋亡，胰島素分泌進(jìn)行性減少。

－DM患者的CRP、白介素-6等同樣處于高水平。

心血管疾病與DM共同存在著炎癥反應(yīng)的過(guò)度激活的病理生理基礎(chǔ)。第28頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天

引起這種炎癥反應(yīng)的原因？

心血管疾病與DM的高發(fā)病率都是與現(xiàn)代人高攝入低消耗有著密切的聯(lián)系。第29頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天營(yíng)養(yǎng)失衡→炎癥反應(yīng)？意大利學(xué)者AntonioCerillo教授研究發(fā)現(xiàn)：－營(yíng)養(yǎng)的攝取與消耗之間的失衡造成進(jìn)入細(xì)胞的葡萄糖與游離脂肪酸增加，引起乙酰輔酶A超載，在線(xiàn)粒體電子傳遞中產(chǎn)生過(guò)多的超氧化物，即反應(yīng)性氧化產(chǎn)物（ROS）增加，ROS

則激活蛋白激酶C和核因子-KB→激活炎癥過(guò)程。－這一過(guò)程同時(shí)發(fā)生在血管內(nèi)皮、肌肉/脂肪和胰島β細(xì)胞，分別引起心血管病變、胰島素抵抗和胰島素分泌異常。第30頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天實(shí)際上，心血管病變和糖代謝異常的發(fā)生先后只是不同組織炎性損害的程度不同→具有共同起因和病理生理過(guò)程。即長(zhǎng)期的營(yíng)養(yǎng)失衡→啟動(dòng)了不同組織的炎癥過(guò)程。第31頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天兩個(gè)有趣的現(xiàn)象第32頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天冠心病與糖調(diào)節(jié)異常的共生關(guān)系2004發(fā)表的心臟調(diào)查，共計(jì)有25個(gè)國(guó)家,110個(gè)醫(yī)療中心對(duì)4196例冠心病患者的糖代謝異常的調(diào)查，其中2107例是急診入院的冠心病患者，2854例是穩(wěn)定性冠心病門(mén)診患者。結(jié)果顯示：

－31%是已診斷的DM患者，其余的1920例患者進(jìn)行OGTT。－在急診患者中，36%患者為糖調(diào)節(jié)異常，22%為新診斷DM患者。第33頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天－.在穩(wěn)定的冠心病患者中，37%為糖調(diào)節(jié)異常，14%為新診斷的DM患者。－.上述結(jié)果證實(shí)，冠心病與糖代謝異常有著非常密切的共生關(guān)系。－.通過(guò)OGTT這一敏感的檢測(cè)方法，發(fā)現(xiàn)高達(dá)2/3的冠心病患者存在著糖調(diào)節(jié)異常。第34頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天同樣有趣的現(xiàn)象是：冠心病急性發(fā)作時(shí)的高血糖→應(yīng)激?2002年發(fā)表的GAMI研究首次證實(shí)，AMI患者中大約有2/3同樣存在高血糖，而且這一比例在急性期和出院后3個(gè)月、1年保持不變。在NAVIGATOR（n＝43509例心血管病高危人群）研究中，約2/3人群為高血糖。在合并急性冠脈綜合征人群、有冠脈再血管化史人群、合并周?chē)懿∽內(nèi)巳?、卒中人群、僅僅合并心血管危險(xiǎn)因素人群，都無(wú)例外表現(xiàn)為約2/3為高血糖。第35頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天美國(guó)心血管學(xué)會(huì)資料：DM患者合并心血管疾病的比例約為50%，而其中新診斷的DM患者合并心血管疾病的比例為25%，→說(shuō)明這部份新診斷的DM患者心血管病變發(fā)生在前。第36頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天另一個(gè)有趣的現(xiàn)象是：藥物治療的互補(bǔ)性他汀類(lèi)藥物、CCB、ACEI、ARB等都是心血管疾病治療的傳統(tǒng)藥物，但同時(shí)都具有降低發(fā)生糖尿病危險(xiǎn)作用；而阿卡波糖作為降糖藥物卻能顯著降低心血管病事件；※這些心血管藥物都在細(xì)胞內(nèi)抑制了炎癥過(guò)程，而阿卡波糖則是通過(guò)降低餐后糖負(fù)荷直接減少氧化應(yīng)激和炎癥的發(fā)生；同時(shí)證實(shí)了有效的抗炎治療可以同時(shí)降低DM和心血管病疾病的發(fā)生。第37頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天STOP-NIDDM研究結(jié)果顯示：與安慰劑相比，阿卡波糖可使糖尿病前期患者進(jìn)展為2型糖尿病的危險(xiǎn)降低36%(P=0.0003)，使這些患者發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)降低49%(P=0.03),更使他們發(fā)生心肌梗死的危險(xiǎn)降低91%(1例對(duì)12例，P=0.02)；服用阿卡波糖的患者收縮壓(P<0.001)和舒張壓(P=0.008)也均會(huì)顯著降低，且新發(fā)高血壓的危險(xiǎn)也會(huì)降低34%(P=0.006)。

第38頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天在2006年歐洲心臟學(xué)會(huì)（ESC）年會(huì)上發(fā)表了ESC/歐洲糖尿病研究會(huì)（EASD）聯(lián)合發(fā)布的最新版冠心病合并DM患者診療指南，再次論述了DM與心血管疾病的密切關(guān)系，并強(qiáng)調(diào)了防控DM對(duì)心血管疾病的重要意義。Niskanen等一項(xiàng)研究表明，DM患者發(fā)生心血管的危險(xiǎn)約為非糖尿病患者的5倍（男性O(shè)R＝5.0，女性O(shè)R＝5.2），這些患者因心血管疾病死亡的危險(xiǎn)性更是大大增加，且女性的相關(guān)死亡危險(xiǎn)顯著高于男性（男性O(shè)R＝6.2，女性O(shè)R＝11.4）。隨著隨訪(fǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)，這種趨勢(shì)越來(lái)越明顯。第39頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天新版指南指出:⒈與未患DM的人群相比，男性DM患者發(fā)生心血管疾病的危險(xiǎn)增加約為2~3倍，女性DM患者該危險(xiǎn)增加最5倍。（Ⅰ，A）⒉血糖代謝紊亂的女性患者因心血管病導(dǎo)致的患病率和死亡率均較高，需對(duì)這類(lèi)患者格外關(guān)注。（Ⅱa，B）⒊在判別日后發(fā)生心血管病危險(xiǎn)時(shí)糖耐量測(cè)定的意義優(yōu)于空腹血糖。即空腹血糖水平正常，如果第40頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天餐后血糖升高，同樣表明日后患心血管病的危險(xiǎn)增加；（Ⅰ，A）加強(qiáng)餐后血糖控制有助于降低日后心血管病發(fā)病的危險(xiǎn)及相關(guān)死亡率；（Ⅱb，C）高血糖與CVD發(fā)病間相關(guān)呈連續(xù)性。（Ⅰ，A）第41頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天冠心病合并高血糖的檢查方法及處理原則第42頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天

穩(wěn)定型冠心病患者—.在所有的冠心病患者中，未診斷DM患者，應(yīng)常規(guī)行OGTT檢測(cè)，即測(cè)空腹血糖及口服葡萄糖后

2小時(shí)靜脈血漿血糖;—.如果無(wú)DM癥狀，2次空腹血糖超過(guò)7.0mmol