腫瘤標(biāo)志物檢測的臨床應(yīng)用介紹杭州

腫瘤標(biāo)志物檢測的臨床應(yīng)用介紹杭州交流背景來自一個(gè)特大型醫(yī)院科室從事免疫檢測的歷史比較長有多種免疫檢測設(shè)備承擔(dān)了50多項(xiàng)免疫檢測項(xiàng)目的比對研究有較好的臨床背景第2頁,共65頁，2024年2月25日，星期天快速、操作界面友好檢測靈敏度高檢測量程寬穩(wěn)定性好（包括儀器、試劑和質(zhì)控）時(shí)間性誤差和其他誤差概率小ROCHE電化學(xué)發(fā)光免疫分析的優(yōu)勢

第3頁,共65頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)容免疫檢測的實(shí)質(zhì)腫瘤標(biāo)志物的定義問題腫瘤標(biāo)志物臨床應(yīng)用中的幾點(diǎn)關(guān)鍵點(diǎn)和大家交流討論第4頁,共65頁，2024年2月25日，星期天免疫學(xué)可能是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)最難的學(xué)科之一超微量測量表達(dá)多元化方法多樣化個(gè)體多變化Immunologyisnotreallyscience,it’sratheranart!第5頁,共65頁，2024年2月25日，星期天免疫分析技術(shù)

——可能是近五十年免疫學(xué)最顯著的進(jìn)展放射免疫分析、免疫放射分析、放射受體分析酶聯(lián)免疫分析時(shí)間分辨熒光免疫分析化學(xué)發(fā)光免疫分析電化學(xué)發(fā)光免疫分析第6頁,共65頁，2024年2月25日，星期天放射免疫分析-RIA

獨(dú)特的測量技術(shù)

可能也是人類歷史上最戲劇性的測量技術(shù)

Ag+AbAgAb

Ag*Ag*Ab第7頁,共65頁，2024年2月25日，星期天超微量免疫分析的獨(dú)特性利用異種免疫反應(yīng)性測量含量!!!可測物與被測物只是相似而不是一致(RIA)！被測物的含量是通過計(jì)算推測得到的!!!

Ag+AbAgAb

Ag*Ag*Ab第8頁,共65頁，2024年2月25日，星期天免疫測量的現(xiàn)實(shí)多數(shù)大分子被測物的抗原性不清楚病毒、蛋白、酶、特殊藥物特殊生物活性物質(zhì)測量抗體只針對多數(shù)被測物的一部分抗原性第9頁,共65頁，2024年2月25日，星期天微量物質(zhì)的免疫測量___是比較和篩查的結(jié)果大分子在抗原性表達(dá)方面有多面性分子的空間結(jié)構(gòu)和影響因素仍然未知!抗體的篩選仍然也只能是綜合因素的選擇！可比性差批間差異不可避免免疫反應(yīng)性與個(gè)體樣品測量的差異（以及干擾因素）很難解決。質(zhì)控是必要的，而標(biāo)準(zhǔn)化只能是一個(gè)相對的概念！第10頁,共65頁，2024年2月25日，星期天免疫測量現(xiàn)狀提醒臨床多數(shù)情況下，免疫分析的測量值為臨床診斷提供依據(jù)！大約有15~30%的檢測結(jié)果與臨床預(yù)期不一致！免疫性與生物表達(dá)量不相一致！而且免疫個(gè)體差異大！激素、藥物、定量分析等臨床解釋要慎重不同實(shí)驗(yàn)室測量結(jié)果差異大,對比研究會出現(xiàn)很多問題待測樣品中的干擾因素仍然過于復(fù)雜.第11頁,共65頁，2024年2月25日，星期天免疫測量報(bào)告可能會出現(xiàn)以下的可接受的差誤：偶爾出現(xiàn):非常高的濃度測量值測量結(jié)果為低值（HOOK效應(yīng)）,經(jīng)過稀釋測量或樣本預(yù)處理后才出現(xiàn)高值。不少見:稀釋不成比例：高含量經(jīng)過稀釋測量后可能非比例性上升（這樣對前后對比有影響）。常見:同一個(gè)樣品在相隔數(shù)天后重復(fù)測量，數(shù)值差異明顯;短期內(nèi)重復(fù)測量可能出現(xiàn)明顯的差異。第12頁,共65頁，2024年2月25日，星期天醫(yī)學(xué)應(yīng)該是人類最謙遜的職業(yè)Jefferson:TherealmeaningofdemocracyistokeeppoliticianshumbleDennisPatton:Therealmeaningofmedicalprofessionistokeepdoctorshumble第13頁,共65頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)容免疫檢測的實(shí)質(zhì)腫瘤標(biāo)志物的定義問題腫瘤標(biāo)志物臨床應(yīng)用中的幾點(diǎn)關(guān)鍵點(diǎn)和大家交流討論第14頁,共65頁，2024年2月25日，星期天腫瘤標(biāo)志物免疫檢測指標(biāo)和臨床醫(yī)療效率最高爭議最多、事故最好第15頁,共65頁，2024年2月25日，星期天

腫瘤是什么?

與正常相對應(yīng)的異類不受控制多原性或無規(guī)律性破壞性和侵蝕性腫瘤___生物邪性的具體表現(xiàn)第16頁,共65頁，2024年2月25日，星期天Cancer:IncreasingIncidencewithunchangedmortality第17頁,共65頁，2024年2月25日，星期天惡性腫瘤發(fā)病率升高的因素人類平均壽命的提高臨床診斷技術(shù)的提高相對早期診斷超聲腫瘤標(biāo)志物CT普及穿刺技術(shù)特殊檢查手術(shù)成功率第18頁,共65頁，2024年2月25日，星期天惡性腫瘤生存率沒有升高的因素人類營養(yǎng)狀況的改善特殊治療技術(shù)的提高診療服務(wù)的改善治療技術(shù)的不確定性屬于老年性疾病病人的恐懼過度診療第19頁,共65頁，2024年2月25日，星期天為腫瘤診斷提供了客觀的依據(jù)全面性或整體性轉(zhuǎn)移的前奏機(jī)體的免疫整體的失控性腫瘤標(biāo)志物對腫瘤臨床的意義第20頁,共65頁，2024年2月25日，星期天第21頁,共65頁，2024年2月25日，星期天惡性腫瘤增長的檢測腫瘤標(biāo)記物(無形的腫瘤)Tumormass1μg103

1mg1061g109

10-100g1010-11

1kg1012臨床可檢測的腫瘤腫瘤增長TumorcellsLeadtime第22頁,共65頁，2024年2月25日，星期天腫瘤標(biāo)志物免疫分析理想的腫瘤標(biāo)志物特異反映特定腫瘤；量的變化反映腫瘤：發(fā)生、發(fā)展、及對治療的反映性。容易檢測準(zhǔn)確可靠現(xiàn)實(shí)的腫瘤標(biāo)志物靈敏度有限；特異性有限；存在正常異常交錯(cuò)；存在不穩(wěn)定性與臨床表現(xiàn)存在差異第23頁,共65頁，2024年2月25日，星期天血清腫瘤標(biāo)志物的生物學(xué)分類

注意:按臨床腫瘤分類可能導(dǎo)致臨床結(jié)論草率和醫(yī)療矛盾糖類抗原

胚胎性抗原

細(xì)胞角蛋白

腫瘤相關(guān)酶激素類標(biāo)志物

其他蛋白質(zhì)類

第24頁,共65頁，2024年2月25日，星期天糖類抗原的共同特點(diǎn)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，抗原決定位點(diǎn)多；抗體類型較多，不同的檢測試劑之間存在差異；與多種惡性腫瘤有關(guān);與同類腫瘤不同的生物特性有關(guān);檢查的影響因素多！生理性和病理性的意義不清楚。第25頁,共65頁，2024年2月25日，星期天糖類抗原的一般臨床應(yīng)用指征CA19-9胰腺癌；胃腸道和肝膽道腫瘤CA15-3乳腺癌；肺腺癌、卵巢、肝等CA125卵巢癌,子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、肝癌、肺癌CA50胰腺癌、乳腺癌、肺癌、胃腸道和肝膽腫瘤CA242

結(jié)直腸癌、胰腺癌、卵巢癌等CA72-4胃癌；卵巢、胰腺、乳腺第26頁,共65頁，2024年2月25日，星期天糖類抗原臨床應(yīng)用的注意事項(xiàng)對腺癌有較高的臨床診斷價(jià)值：高值與腫瘤大小有關(guān)治療后的測量值與療效和預(yù)后密切相關(guān)多種腫瘤表達(dá)高值與腫瘤惡性程度和多元化改變有關(guān)治療后的測量值與療效和預(yù)后密切相關(guān)3.多種良性疾病會少量升高！第27頁,共65頁，2024年2月25日，星期天血清腫瘤標(biāo)志物

糖類抗原

胚胎性抗原

細(xì)胞角蛋白

腫瘤相關(guān)酶激素類標(biāo)志物

其他蛋白質(zhì)類

第28頁,共65頁，2024年2月25日，星期天胚胎抗原

癌胚抗原

CarcinoEmbryonicAntigenCEA結(jié)直腸癌：60％；

腺癌中敏感性高于上皮癌胃癌、肺癌等。吸煙引起升高（～20％）甲胎蛋白Alpha-FetoProtein，AFP原發(fā)性肝癌：敏感性70%-80%，特異性>80%。另見于睪丸癌、畸胎瘤、肝硬化及肝炎等。

第29頁,共65頁，2024年2月25日，星期天AFP臨床應(yīng)用注意點(diǎn)肝癌

膽管細(xì)胞癌時(shí)AFP正常。腫瘤大小、生長速度、分期或惡性程度與AFP濃度并不密切相關(guān)。AFP持續(xù)上升與腫瘤內(nèi)未分化細(xì)胞比例的上升有相關(guān)性。AFP陽性的肝臟疾病患者發(fā)展為原發(fā)性肝細(xì)胞癌的比例較高，而且5年的預(yù)后較差。第30頁,共65頁，2024年2月25日，星期天AFP臨床應(yīng)用注意點(diǎn)非惡性疾病

人群普遍篩查AFP升高最常見的可能是懷孕！肝硬化患者AFP水平可升高，AFP水平的升高或恒定維持一段時(shí)間，或只是短暫升高。肝硬化伴有AFP濃度異常者，發(fā)展為原發(fā)性肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)高。急慢性活動性肝炎的患者中也可觀察到AFP濃度暫時(shí)性升高。暴發(fā)性肝炎AFP的升高(再生)似乎與預(yù)后良好有關(guān)。第31頁,共65頁，2024年2月25日，星期天癌胚抗原

CEA注意事項(xiàng)已有大量用于不同特異性的單克隆抗體第32頁,共65頁，2024年2月25日，星期天對許多腺癌有輔助診斷價(jià)值結(jié)腸直腸癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、甲狀腺髓樣癌等。療效判斷的關(guān)鍵性指標(biāo)。對監(jiān)測復(fù)發(fā)非常有效。癌胚抗原

CEA臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)以羅氏CEA為參考標(biāo)準(zhǔn)，不同產(chǎn)品CEA高值的檢測差異非常大第33頁,共65頁，2024年2月25日，星期天血清腫瘤標(biāo)志物

糖類抗原

胚胎性抗原

細(xì)胞角蛋白

腫瘤相關(guān)酶激素類標(biāo)志物

其他蛋白質(zhì)類

第34頁,共65頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞角蛋白Cytokeratin

細(xì)胞角蛋白屬于中微絲（interme-diatefilament）蛋白家族（1）角蛋白樣蛋白分布于上皮；（2）Vimentin見于間質(zhì)細(xì)胞，星形細(xì)胞；（3）Desmin見于肌原細(xì)胞；（4）神經(jīng)絲見于神經(jīng)細(xì)胞；（5）膠質(zhì)絲見于星形細(xì)胞。細(xì)胞角蛋白根據(jù)其氨基酸序列不同已發(fā)現(xiàn)有20種，腫瘤引起細(xì)胞骨架重建，也可導(dǎo)致部分角蛋白入血。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的主要是8，18，19。

第35頁,共65頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞角蛋白Cytokeratin

細(xì)胞角蛋白19片段Cyfra21-1較為廣譜的腫瘤標(biāo)志物與腫瘤病程進(jìn)展、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。第36頁,共65頁，2024年2月25日，星期天血清腫瘤標(biāo)志物糖類抗原

胚胎性抗原

細(xì)胞角蛋白

腫瘤相關(guān)酶激素類標(biāo)志物

其他蛋白質(zhì)類第37頁,共65頁，2024年2月25日，星期天腫瘤相關(guān)酶前列腺特異性抗原ProstateSpecificAntigenPSA

鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCC)

第38頁,共65頁，2024年2月25日，星期天PSA復(fù)合物第39頁,共65頁，2024年2月25日，星期天第40頁,共65頁，2024年2月25日，星期天不同年齡需要不同的Cut-off第41頁,共65頁，2024年2月25日，星期天PSA血清檢查的現(xiàn)實(shí)情況PSA的正常值為4ng/ml

在2~10ng/ml有交叉情況假陽性會在4-10ng/ml出現(xiàn).65%良性錯(cuò)判假陰性會在2-4ng/ml出現(xiàn).20%癌癥漏檢第42頁,共65頁，2024年2月25日，星期天血清腫瘤標(biāo)志物糖類抗原

胚胎性抗原

細(xì)胞角蛋白

腫瘤相關(guān)酶激素類標(biāo)志物

其他蛋白質(zhì)類第43頁,共65頁，2024年2月25日，星期天激素類標(biāo)志物

降鈣素

CalciTonin,CT：甲狀腺髓樣癌、SCLC(聯(lián)合NSE、CEA)；另見于乳腺癌、胃腸道癌、嗜鉻細(xì)胞瘤等。人絨毛膜促性腺激素HumanChorionicGonadotropin,hCG：惡性葡萄胎、絨癌睪丸癌,另見于乳腺癌、卵巢癌等。

第44頁,共65頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)容免疫檢測的實(shí)質(zhì)腫瘤標(biāo)志物的定義問題腫瘤標(biāo)志物臨床應(yīng)用中的幾點(diǎn)關(guān)鍵點(diǎn)和大家交流討論第45頁,共65頁，2024年2月25日，星期天篩查診斷和鑒別診斷

監(jiān)測和預(yù)后評估腫瘤標(biāo)記物的臨床應(yīng)用第46頁,共65頁，2024年2月25日，星期天臨床意義——高危人群中惡性腫瘤的早期檢測

有腫瘤家族史和有癥狀的患者，建議篩查：肝硬化患者檢測AFP疑有胚胎細(xì)胞腫瘤檢測AFP、hcG。男性大于50歲的前列腺腺瘤患者檢測PSA。疑有甲狀腺髓質(zhì)癌或家族中出現(xiàn)過這類癌癥的患者檢測降鈣素。

第47頁,共65頁，2024年2月25日，星期天腫瘤標(biāo)記物的臨床應(yīng)用

常見惡性腫瘤篩查

積極和謹(jǐn)慎使用高危險(xiǎn)人群:老年人;比較長期住院病人;相關(guān)的慢性病人;有惡性腫瘤家族病史;高度懷疑自己患有惡性腫瘤需要檢測和其他檢查排除;項(xiàng)目選擇:AFP,CEA,PSA,CA125CA19-9,其他第48頁,共65頁，2024年2月25日，星期天腫瘤標(biāo)記物的臨床應(yīng)用_篩查

陰性:告訴受檢者樂觀,患相關(guān)惡性腫瘤的概率很低;指導(dǎo)有腫瘤家族史的患者定期復(fù)查,并結(jié)合其他檢查;陽性:首先告訴受檢者:檢測可能有假陽性或患良性疾病;優(yōu)先考慮馬上或短期內(nèi)復(fù)檢,復(fù)檢仍然陽性者進(jìn)行基本檢查;1~2個(gè)月內(nèi)進(jìn)行復(fù)檢,如果升高要提醒病人患惡性腫瘤的概率比較高!注意病史記錄!第49頁,共65頁，2024年2月25日，星期天篩查診斷和鑒別診斷

監(jiān)測和預(yù)后評估腫瘤標(biāo)記物的臨床應(yīng)用第50頁,共65頁，2024年2月25日，星期天臨床意義——初步診斷中的應(yīng)用

惡性腫瘤的初步診斷：多數(shù)由臨床檢查、影像檢查、內(nèi)鏡檢查以及手術(shù)探查作出的；部分通過腫瘤標(biāo)志物檢測到。有幾種腫瘤的瘤體大小與術(shù)前腫瘤標(biāo)志物的水平顯著相關(guān)，如：CEA和結(jié)腸直腸癌。CA125和卵巢癌。CYFRA21-1和肺癌各種腫瘤的腫瘤標(biāo)志物表達(dá)和分泌特性明顯不同，而且受多種變量影響。

第51頁,共65頁，2024年2月25日，星期天腫瘤標(biāo)記物的臨床應(yīng)用

診斷和鑒別診斷

積極使用有惡性腫瘤史患者均應(yīng)該定期檢測相關(guān)指標(biāo);時(shí)間1~3個(gè)月一次項(xiàng)目選擇:首選針對性要強(qiáng)注意適當(dāng)聯(lián)合使用(尤其中晚期病人）第52頁,共65頁，2024年2月25日，星期天腫瘤

首選標(biāo)志物

補(bǔ)充標(biāo)志物

肺癌肝癌乳腺癌胃癌前列腺癌直結(jié)腸癌胰腺癌卵巢癌睪丸腫瘤CYFRA21-1、CEA、NSEAFPCA15-3、CEACA72-4PSA、f-PSACEACA19-9CA125AFP、hCGCA125、CA19-9、CT等CA125、CA19-9，鐵蛋白等hCG、CT、鐵蛋白等CEA、CA19-9、CA125等CA19-9、CA125、CA724等CEA、CA125、CA724等CA72-4、CEA、hCG等CA125、CEA等第53頁,共65頁，2024年2月25日，星期天篩查診斷和鑒別診斷

監(jiān)測和預(yù)后評估腫瘤標(biāo)記物的臨床應(yīng)用第54頁,共65頁，2024年2月25日，星期天繼續(xù)治療期間的腫瘤標(biāo)志物的行為months初始濃度高.治療響應(yīng)，減少緩解，低濃度復(fù)發(fā)，濃度逐漸增加.化學(xué)治療Serumconc.經(jīng)治療緩解的病人第55頁,共65頁，2024年2月25日，星期天治療監(jiān)測：

應(yīng)根據(jù)不同腫瘤標(biāo)志物的生物半衰期

間隔時(shí)間太短，可能誤解為腫瘤未完全切除！間隔太長，無法區(qū)分是腫瘤復(fù)發(fā)還是初次治療療效不佳。還要考慮手術(shù)是否破壞了腫瘤組織？第56頁,共65頁，2024年2月25日，星期天不同腫瘤標(biāo)志物的生物半衰期

腫瘤標(biāo)志物

半衰期(d)

參考范圍上限AFPCA125CA199CA153CA72-4CEACYFRA21-1hCGNSEPSASCC2～8---4～85～73～72～8---------2～3---9U／ml35U／ml37U／ml25U／m14U／ml3μg/L2μg/L2U／L10(20)U／L4μg/L1.5μg/L第57頁,共65頁，2024年2月25日，星期天臨床意義——預(yù)后應(yīng)用治療后的水平與治療前的基礎(chǔ)水平存在關(guān)系：基礎(chǔ)水平高可能處于癌癥晚期，通常預(yù)后較差

基礎(chǔ)水平正?；騼H輕微升高不表達(dá)或者表達(dá)受到抑制存活期延長。第58頁,共65頁，2024年2月25日，星期天存活曲線TumourMarkers

TM水平高生存期（月）

21020

存活率(%)10080604020TM水平低第59頁,共65頁，2024年2月25日，星期天