藥物代謝動力學藥物吸收

藥物代謝動力學藥物吸收

一、生物膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)藥物口服后，首先要通過胃腸道屏障，即吸收部位的細胞膜而進入血液或淋巴液。(一)生物膜結(jié)構(gòu)細胞膜(或稱生物膜)主要磷脂、蛋白質(zhì)及少量多糖組成。第2頁,共127頁，2024年2月25日，星期天流動鑲嵌模式:生物膜流動鑲嵌模式:第3頁,共127頁，2024年2月25日，星期天第4頁,共127頁，2024年2月25日，星期天第5頁,共127頁，2024年2月25日，星期天1）生物膜由磷脂雙分子層（流動的液態(tài)）與蛋白質(zhì)所構(gòu)成---膜的基本骨架2）類脂雙分子層上鑲嵌著具有各種生理功能(如酶、泵或受體等)的可以側(cè)向移動而漂浮著的蛋白質(zhì)，其分布不對稱3）類脂膜中間有充滿體液的通道或“孔”小分子水溶性物質(zhì)(直徑小于4?)如尿素，可以簡單擴散通過。藥物大分子不能通過。第6頁,共127頁，2024年2月25日，星期天

（二）、生物膜性質(zhì)：流動性：脂質(zhì)雙分子層具流動性，因脂質(zhì)鏈運動。不飽和鍵↑，流動↑。不對稱性：蛋白質(zhì)、脂類、糖等分布不對稱。半透性：可透入的物質(zhì)：①脂性物質(zhì)②小分子水溶性物質(zhì)③載體結(jié)合。

某些藥物能順利通過，另一些藥物則不能通過。第7頁,共127頁，2024年2月25日，星期天（三）膜轉(zhuǎn)運途徑1、細胞通路轉(zhuǎn)運多數(shù)藥物：借助脂溶性或膜內(nèi)蛋白的載體作用2、細胞旁路轉(zhuǎn)運小分子藥：細胞間微孔第8頁,共127頁，2024年2月25日，星期天二、藥物轉(zhuǎn)運機制藥物通過細胞膜被吸收的機理有以下幾種（一）、被動轉(zhuǎn)運藥物轉(zhuǎn)運服從濃度梯度擴散原理。為大部分藥物的轉(zhuǎn)運方式特點：P15順濃度差（由高至低），不需載體，不耗能，對藥物無選擇性，無飽和與競爭抑制作用。第9頁,共127頁，2024年2月25日，星期天被動轉(zhuǎn)運途徑：1、單純擴散—類脂途徑脂溶性藥物溶于類脂膜中，由高濃度側(cè)擴散至低濃度側(cè)影響藥物的透膜擴散速率的因素藥物的理化性質(zhì)膜本身的性質(zhì)濃度梯度第10頁,共127頁，2024年2月25日，星期天從數(shù)學角度描述膜擴散的機制，據(jù)Fick’s定律：

dC/dt=-P×CGI

（2-2）

其中P=D×A×km/f/hCGI

≈ΔC=(CGI-CB

)dC/dt：藥物出現(xiàn)在血中的速度，P：滲透系數(shù)。

CGI：藥物在胃腸液中濃度；

CB：血中游離藥物濃度；

CGI-CB：膜兩側(cè)濃度梯度；

D：藥物擴散系數(shù)；

A：膜表面積（藥物擴散面積）；h：膜厚度；

km/f

：藥物在膜中（油）和腸道液間（水）的分配系數(shù)；

第11頁,共127頁，2024年2月25日，星期天公式說明：

D決定一個藥物通過擴散透過膜的能力大小，對于特定的藥物與特定環(huán)境是一個常數(shù)。動物(如人)的胃腸道面積大小A及厚度h可以相對地看作為常數(shù)，因而以上幾個參數(shù)合并為一個混合常數(shù)即滲透系數(shù)P。

P=D×A×km/f/h在藥物吸收過程中．因為藥物在血液中的濃度比胃腸道低，因此CB可忽略。因藥物在血液中被迅速稀釋，并且藥物若與血漿蛋白結(jié)合，則游離藥物濃度降低。

第12頁,共127頁，2024年2月25日，星期天由Fick’s定律說明影響藥物被動轉(zhuǎn)運的因素：（1）細胞膜兩側(cè)藥物濃度梯度ΔC，是藥物的擴散動力，使藥物分子從高濃度的一側(cè)向膜的另一側(cè)轉(zhuǎn)運。被動吸收符合一級動力學，轉(zhuǎn)運速率與藥物在吸收部位的濃度成正比。（2）吸收速率與膜表面積(A)、藥物的分配系數(shù)(Km\f)和擴散系數(shù)(D)成正比關(guān)系。與膜厚度h成反比，即A的部位(如小腸)是吸收最佳部位；脂溶性(Km\f)大的藥物分配系數(shù)大，吸收迅速。第13頁,共127頁，2024年2月25日，星期天2、微孔轉(zhuǎn)運途徑：

小分子（分子量小于100）水溶性物質(zhì)(如水、乙醇、尿素等)能通過微孔，但透過率低。人體各部位細胞膜的微孔大小不一:

空腸粘膜微孔>8.5?，回腸3~3.8?，毛細血管內(nèi)皮細胞及腎小球細胞膜的微孔約為90?．分子量高達1萬一2萬的物質(zhì)也能透過。因微孔帶有正電荷的蛋白質(zhì)或吸附陽離子，能排斥陽離子，利于陰離子通過。第14頁,共127頁，2024年2月25日，星期天補充：離子對轉(zhuǎn)運

某些高度解離的藥物如季銨鹽、磺酸和咖啡衍生物等陽離子化合物，在生理條件下，其吸收機制不能用其它機制來解釋。陽離子化合物+（胃腸道中內(nèi)源性陰離子）粘蛋白→電中性離子對復合物其電荷埋藏在離子對復合物內(nèi)。脂溶性較強。故以被動轉(zhuǎn)運方式進入細胞膜吸收。

第15頁,共127頁，2024年2月25日，星期天（二）載體媒介轉(zhuǎn)運

指膜上的化學載體與藥物結(jié)合并將藥物轉(zhuǎn)運至膜的另一側(cè)，然后與藥物分離。

載體轉(zhuǎn)運分主動轉(zhuǎn)運和促進擴散。1、主動轉(zhuǎn)運：借助載體或酶促系統(tǒng)的作用，藥物從膜低濃度側(cè)向高濃度側(cè)的轉(zhuǎn)運。是人體必需物質(zhì)重要的轉(zhuǎn)運方式，可用米氏方程描述。特點：（1）逆濃度梯度轉(zhuǎn)運（2）需要能量；由細胞代謝產(chǎn)生的ATP提供，故受代謝抑制劑（如氟化物）影響【書上第（7）點】。

第16頁,共127頁，2024年2月25日，星期天（3）

需載體（蛋白），對藥物高度選擇性。（4）可飽和（載體有限），轉(zhuǎn)運的速率及量與載體量及活性有關(guān)。

主動轉(zhuǎn)運低濃度時,隨濃度↑，轉(zhuǎn)運速率↑；但當給藥劑量大大提高時,轉(zhuǎn)運速率漸達最大并不再隨濃度增加而增加；而被動擴散藥物的吸收速率隨濃度的增加而增加，-----主動轉(zhuǎn)運與被動擴散最主要的區(qū)別。見下圖第17頁,共127頁，2024年2月25日，星期天第18頁,共127頁，2024年2月25日，星期天（5）有競爭抑制作用。結(jié)構(gòu)相似的藥物競爭載體蛋白。（6）有結(jié)構(gòu)與部位特異性。小腸中存在特定的吸收部位：如VB2

在小腸上端，VB12

在小腸下端。

Na+

、K+、I-、單糖類、氨基酸、某些水溶性維生素(如維生素B1、維生素B2、維生素B6、煙酸等)，一些抗癌藥均需通過主動轉(zhuǎn)運吸收。研究最多的是離子泵。第19頁,共127頁，2024年2月25日，星期天研究最多的主動轉(zhuǎn)運載體：

離子泵：ATP酶

鈉-鉀ATP泵

是Na-,K-及單糖、

AA等的轉(zhuǎn)運機制

Ca2+泵：肌細胞

I2泵：甲狀腺細胞

近年發(fā)現(xiàn)“藥物溢出泵”（drugfluxpump），如P-糖蛋白（P-glycoprotein）:

可能量依賴性的將細胞內(nèi)藥物(底物)泵出到細胞外。即逆向主動轉(zhuǎn)運。存在于小腸則逆吸收。

P-gp抑制劑作用？第20頁,共127頁，2024年2月25日，星期天2）促進擴散（易化轉(zhuǎn)運）在細胞膜載體的幫助下，由高濃度側(cè)向低濃度側(cè)轉(zhuǎn)運，比單純擴散速度快。（對水溶性不好、脂性差的藥物）特點：（1）與主動轉(zhuǎn)運相似，有載體，會飽和，有競爭抑制，但不需要消耗能量。（2）與被動擴散相似，順度梯度擴散。多為高極性藥物的轉(zhuǎn)運。如氨基酸、D-葡萄糖胃腸道內(nèi)的吸收第21頁,共127頁，2024年2月25日，星期天第22頁,共127頁，2024年2月25日，星期天第23頁,共127頁，2024年2月25日，星期天3．膜動轉(zhuǎn)運（胞飲和吞噬作用）

指通過細胞膜的主動變形將藥物攝入細胞內(nèi)（入胞作用）或釋放到細胞外（出胞作用，如胰島素）。與膜的流動性有關(guān)。入胞作用方式：固體和液體物質(zhì)附于膜上→膜內(nèi)陷→形成小泡→與膜表面斷裂→入胞小泡→溶酶體作用→部分分解。部分從細胞側(cè)緣排出→基膜→淋巴管吸收

大分子物質(zhì)均可通過胞飲作用(攝取液體物質(zhì))和吞噬作用(攝取顆粒狀物)而吸收。入胞作用對脂肪(甘油三酯)、蛋白質(zhì)的維生素A、D、E等脂溶性物質(zhì)的吸收重要。但對一般藥物吸收意義不大第24頁,共127頁，2024年2月25日，星期天第25頁,共127頁，2024年2月25日，星期天第26頁,共127頁，2024年2月25日，星期天小結(jié)第27頁,共127頁，2024年2月25日，星期天三．胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能

胃腸道組成：包括胃、小腸、大腸三大部分，消化管：口腔、咽喉、胃、小腸（十二指腸、空腸、回腸）、大腸（盲腸、升、橫、降、乙狀結(jié)腸）、直腸、肛門。消化腺：唾液腺、胃腺、肝膽、胰腺等小腸長度占整個腸道的60％以上。胃腸道每天攝入食物和液體(1~2L)，胃腸道和相連的器官每天還分泌8L液體。每天由大便丟失的水分僅在100~200mL之間第28頁,共127頁，2024年2月25日，星期天食道口腔胃十二指腸空腸回腸直腸升結(jié)腸降結(jié)腸橫結(jié)腸肝胰第29頁,共127頁，2024年2月25日，星期天第30頁,共127頁，2024年2月25日，星期天(一)胃

1.胃的解剖組成:小彎賁門幽門大彎第31頁,共127頁，2024年2月25日，星期天2.主要功能：是貯存、混合，機械消化，容量：2L3.胃壁組成：粘膜層、粘膜下層、肌層及漿膜

1）粘膜層：（1）空時有皺壁，細小皺紋，但無絨毛。吸收面積有限，微酸性藥物也只有10~30%在胃內(nèi)吸收。（2）有管狀嵌疊（胃窩），底部有分泌細胞（胃腺）：包括胃酶細胞、鹽酸細胞、粘液細胞.

（3）胃液：無色透明，純胃液PH<1，空腹1~3，飽腹3~52）肌層：平滑肌組成，促進收縮，推進和混合胃內(nèi)容物。第32頁,共127頁，2024年2月25日，星期天(二)小腸---藥物吸收的主要部位。

1.特征：具有巨大的面積。pH5~7.5,有利于弱堿性藥物小腸粘膜表面形成許多環(huán)狀皺襞，其表皮細胞的表面布滿了絨毛突起，絨毛外層是一層柱狀上皮細胞即吸收細胞，每個上皮細胞頂端伸出大約1700個微絨毛（細胞膜突起），微絨毛是吸收部位。小腸吸收表面積巨大，約為200m2。第33頁,共127頁，2024年2月25日，星期天第34頁,共127頁，2024年2月25日，星期天第35頁,共127頁，2024年2月25日，星期天第36頁,共127頁，2024年2月25日，星期天

2.小腸解剖組成：由內(nèi)至外

1）肌層：3~10個細胞組成的薄層平滑肌。

2）固有層：肌層與腸上皮之間的一部分，與上皮表面一起形成絨毛結(jié)構(gòu)。

固有層包含：血管、淋巴管以及神經(jīng)纖維。藥物分子必須滲入這一區(qū)域后才能進入循環(huán)系統(tǒng)。

3）基層漿膜：被一層薄的底層膜與固有層分隔開來。

4）吸收細胞（微絨毛）

第37頁,共127頁，2024年2月25日，星期天第38頁,共127頁，2024年2月25日，星期天3）吸收途徑：藥物分子

微絨毛

基層膜

底層膜

毛細血管固有層

中央乳糜淋巴管淋巴管(淋巴系統(tǒng))血流比淋巴液流動速度快500~1000倍，故淋巴系統(tǒng)吸收占一小部分。對大分子、分子結(jié)合物或大乳糜滴(直徑0.5mm)

，淋巴管通路的吸收十分重要。淋巴系統(tǒng)新發(fā)現(xiàn)：派伊爾氏結(jié)PPs，是與微粒吸收有關(guān)的淋巴小結(jié)集合體,內(nèi)有巨噬細胞第39頁,共127頁，2024年2月25日，星期天(三)大腸pH7.5~8.0,

新發(fā)現(xiàn)：未端pH回升至6.4大腸包括盲腸、結(jié)腸、直腸三部分。主要功能：吸收水分和電解質(zhì)，以及貯存和排出糞便。特征：粗而短，粘膜上有皺紋而沒有環(huán)狀皺襞和絨毛。故吸收面積有限。吸收極慢藥物，在胃和小腸未被完全吸收而在大腸中可繼續(xù)被吸收。結(jié)腸部位給藥：對緩控釋藥物、蛋白多肽類藥（胰島素）與治療結(jié)腸疾病重要。第40頁,共127頁，2024年2月25日，星期天總結(jié)：藥物通過細胞膜屏障進入血液的過程：藥物分子→胃腸道粘液層→刷狀緣→上皮細胞膜→

細胞內(nèi)液→基層膜

→底層膜

→

固有層組織→

毛細血管外膜→毛細血管細胞胞漿→毛細血→管內(nèi)膜→血液第41頁,共127頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)

影響藥物口服吸收的生理因素一、消化系統(tǒng)因素(一)胃腸液的成分與性質(zhì)胃腸液的主要特性：各區(qū)段PH有顯著的差異。而PH對大部分藥物（弱電解質(zhì)）的溶出（吸收的前提，限速過程）、吸收有很大影響。第42頁,共127頁，2024年2月25日，星期天1.胃液：

呈高度酸性。pH1至3~5，攝入食物后胃液pH上升。胃中藥物溶出：對弱堿性藥物易溶解分散：但在胃中基本不吸收對弱酸性藥物則為游離分子型：

可部分被吸收。

第43頁,共127頁，2024年2月25日，星期天2、小腸液：pH為5~7。胃液受胰腺（pH7.6~8.2）分泌的碳酸氫根離子中和，且小腸分泌液自身偏堿性，十二指腸上部的小腸液pH變?yōu)槿跛嵝裕∧c遠端腸液的PH逐漸升高，近端空腸為7.7。小腸中藥物吸收：是弱堿性藥物吸收的最佳部位（分子型比離子型易于吸收）；如四環(huán)素:也有利于弱酸性藥物吸收（有較大溶出速率），是吸收的主要部位。第44頁,共127頁，2024年2月25日，星期天3.大腸液:PH約7~8。大腸腺分泌大腸液（PH8.3~8.4）。吸收少量藥物，是長效制劑的吸收部位。4.

膽酸鹽，有高度的表面活性可增加難溶藥物、脂肪的吸收。但也可能與藥物形成難溶性鹽而減低其吸收率（新霉素）。第45頁,共127頁，2024年2月25日，星期天5、腸中分泌的其它物質(zhì)：各種酶類

蛋白酶分解多肽與蛋白質(zhì)藥物；粘膜的酪酶作用于各種青霉素。

胰酶和胰阮酶可使N—乙?；幬锩撊ヵ；?。粘蛋白（多糖-蛋白）保護粘膜，有利于藥物的吸附吸收。但與某些藥物(如抗膽堿藥、季鐵鹽)結(jié)合，會阻止或減低其吸收。表面有不流動水層：為藥物擴散的屏障。溶媒牽引效應：水分的吸收對藥物跨膜轉(zhuǎn)運有促進作用第46頁,共127頁，2024年2月25日，星期天(二)胃空速率

1．胃排空機制1）胃排空：胃內(nèi)容物從幽門排入十二脂腸的過程。2）胃空速率：單位時間內(nèi)胃內(nèi)容物的排出量稱胃(排)空速率。重要意義：應加速胃排空者：多數(shù)藥物主要吸收部位在小腸，或易被胃酸分觧藥物，應加速胃排空。

應延遲胃排空者：需在胃內(nèi)吸收（弱酸性藥）或治療的藥物、特定部位主動轉(zhuǎn)運的藥物延遲胃排空有利物吸收。如VB2，飯后服用比空腹吸收率高。因排空慢，藥物緩慢通過特定吸收部位，主動轉(zhuǎn)運不易飽，利于吸收。第47頁,共127頁，2024年2月25日，星期天胃空速率按一級過程進行：V為t時胃內(nèi)容物體積，V0為初始胃內(nèi)容物體積，Kem為胃空速率常數(shù)2.胃空速率的因素：

1)胃內(nèi)容物體積胃空速率與胃內(nèi)液體量成正比。因胃擴張↑，胃所產(chǎn)生的張力↑，胃的排空↑。2）胃內(nèi)容物的性質(zhì)液體或稀軟食物排空快于粘稠或固體食物。如腸溶衣片因不崩解滯留時間長第48頁,共127頁，2024年2月25日，星期天（2）胃內(nèi)容物的粘度與滲透壓：低，排空速率快

如在服藥時飲大量水，有較大體積與較低的粘度與滲透壓，胃空速率加快。進入腸液后，稀溶液又能充分與腸壁接觸．因而有利于藥物的吸收。（3）食物組成：液體排空速率5min，糖類：1~2hr，蛋白質(zhì)2~3hr，脂肪4~5hr

酸性液使胃排空↓．高濃度酸更明顯；第49頁,共127頁，2024年2月25日，星期天3）藥物影響

能延遲胃排空的藥物：外源性或內(nèi)源性鴉片類、抗膽減能制劑等。見表P23。能加快胃排空的藥物：β-受體阻滯劑4）其它：溫度↑，排空速率↓（天熱比天冷不易餓）行走、右側(cè)臥、情緒緊張，排空速率↑靜臥、左側(cè)臥、情緒低落，排空速率↓；第50頁,共127頁，2024年2月25日，星期天(三)腸內(nèi)運動1.小腸固有三種運動類型：節(jié)律性分節(jié)運動：舒張與收縮--混合作用蠕動：分段推進粘膜與絨毛運動：粘膜肌層收縮，有利吸收。2.分節(jié)運動即混合作用的影響：

能增加藥物吸收，原因：

1）可增加水溶性差的藥物的崩解、分散與溶出速率與吸收程度

2）增加藥物與腸粘膜的接觸面，因而促進藥物吸收．第51頁,共127頁，2024年2月25日，星期天3.蠕動的影響：如蠕動慢，小腸內(nèi)延緩推進，則制劑在腸內(nèi)滯留時間越長，吸收越完全。特別對于以下情況有利：

1）緩慢釋放的劑型如緩釋制劑；

2）需足夠時間才能釋放的劑型如腸溶衣片；

3）需在小腸特定部位吸收的藥物。4.有的藥物影響腸的固有運動，與其它藥物產(chǎn)生相互作用如阿托品，減慢小腸蠕動，增加吸收5.大腸也有推進與混合運動，在結(jié)腸重要6、生理、病理影響第52頁,共127頁，2024年2月25日，星期天（四）食物的影響（兩種可能）

1.

延緩或減少藥物的吸收。大多數(shù)藥物空腹服用吸收好。因為食物會：（1）減慢胃空速率。（2）消耗水分，延遲制劑崩解與藥物溶出。（3）使內(nèi)容物粘度↑，影響藥物向粘膜壁的擴散。結(jié)果：延緩或減小吸收，使吸收速度（tm、Cm）與程度（AUC）即生物利用度下降。第53頁,共127頁，2024年2月25日，星期天

例如對乙酰氨基酚(撲熱息痛)空腹服用，20min內(nèi)即可達到Cmax；而早飯后服用需2h后才能達到同樣水平。雙氯青霉素膠囊空腹與進標準餐服用的C-t圖禁食餐前1h服藥與早餐同服第54頁,共127頁，2024年2月25日，星期天

有些藥物的吸收不受空腹或飽腹的影響。如強的松片，用放射免疫法測定受試者24小時內(nèi)的血藥濃度．發(fā)現(xiàn)禁食與非禁食者的血藥峰值，達峰時間以及24小時內(nèi)的AUC均無顯著差別。另外空腹時間若太久反而影響吸收。

第55頁,共127頁，2024年2月25日，星期天2.

促進藥物的吸收（食物對藥物吸收的有利影響）：1）促膽汁分泌。如油脂性食物與灰黃霉素同服能明顯地增加其血藥濃度。脂肪能但刺激膽汁分泌，增加難溶性藥物吸收，并促進血液和淋巴液流速。2）使胃張力加大及血流量增加，部分藥物BA↑3）宜與食物同服（延遲胃排空）的還有：

(1）刺激性大的藥物(如阿司匹林、鐵鹽等)（2）

在胃內(nèi)不穩(wěn)定的(如青霉素、紅霉素)（3）主動吸收的藥物。如VitB2

一些食物與飲料對藥物吸收產(chǎn)生特殊影響：柚汁

第56頁,共127頁，2024年2月25日，星期天(五)藥物在腸道內(nèi)的代謝在胃腸道內(nèi)的各個部位均有藥物代謝發(fā)生。是藥物首過效應之一。1.腸壁細胞粘膜（分泌酶）

是腸內(nèi)藥物代謝的主要部位。整個胃腸道均存在代謝活性酶。

小腸部位(十二指腸、空腸)酶代謝活性最大。如阿司匹林、對乙酰氨基酚等易被代謝。多數(shù)代謝有飽和現(xiàn)象。第57頁,共127頁，2024年2月25日，星期天2.腸腔微生物（菌群）分泌物細菌酶細菌酶可使藥物活性增強、或滅活、或產(chǎn)生有毒物。如肝腸循環(huán)：藥物→吸收至體內(nèi)→代謝（葡糖醛酸結(jié)合）→膽汁分泌→腸內(nèi)（部分藥物結(jié)合物）→細菌性葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶分解→原形藥物→重吸收（延效）第58頁,共127頁，2024年2月25日，星期天

二．循環(huán)系統(tǒng)因素（一）血流速度：（1）當藥物透膜速率<血流速率時，透膜是限速過程；多數(shù)藥物吸收屬此。因：通常腸道內(nèi)血流量充足，血流速度一般不影響腸內(nèi)藥物吸收，能維持漏槽狀態(tài)，不是吸收限速因素。漏槽狀態(tài)：在胃腸道中，溶出的藥物透膜后不斷地被血液循環(huán)運走，使胃腸道膜兩側(cè)始終維持較高的藥物濃度差，這種狀態(tài)就稱為漏槽狀態(tài)（2）當藥物透膜速率>血流速率時，血流是吸收的限速過程。如高脂溶性藥與膜孔轉(zhuǎn)運的藥（3）血流量可能影響胃中藥物吸收。如酒的作用第59頁,共127頁，2024年2月25日，星期天（二）肝首過效應：

胃腸道吸收后的藥物經(jīng)肝門靜脈到達肝臟，在肝藥酶的作用下可產(chǎn)生生物轉(zhuǎn)化。藥物進入體循環(huán)前的降解或失活，稱肝首過效應。

首過效應越大，藥物代謝越多，血藥濃度越小，藥效受明顯影響第60頁,共127頁，2024年2月25日，星期天（三）淋巴循環(huán)：

1、淋巴液流速極慢（血流的1/500~1000）。通常對藥物轉(zhuǎn)運不重要2、是轉(zhuǎn)運脂肪、脂溶性維生素、膽固醇和一些酶的主要途徑。因它們形成乳糜微粒體積大，不能穿過毛細血管壁（有基膜），而被乳糜淋巴管攝取。

3、不受肝臟首過效應的影響：藥物經(jīng)腸道淋巴吸收，繞過肝臟，經(jīng)胸鎖骨下靜脈入大循環(huán)。第61頁,共127頁，2024年2月25日，星期天5、影響藥物淋巴吸收的因素①藥物的脂溶性：親脂性↑，趨于淋巴吸收；且能加速淋巴液流動②吸收部位：小腸前部③賦形劑作用：油溶性賦形劑易于淋巴轉(zhuǎn)運指導新藥設(shè)計：如抗癌藥物如環(huán)孢菌素、干擾素藥物的淋巴系統(tǒng)靶向設(shè)計。可提高治療效果，減少毒副作用。

第62頁,共127頁，2024年2月25日，星期天三．疾病因素1.疾病引起的胃腸道pH改變：胃酸缺乏pH與胃癌pH↑（3-7），使一些藥物吸收緩慢。2.腹瀉：使腸內(nèi)容物快速通過小腸并干擾絨毛功能，使藥物吸收↓。3.甲狀腺功能↓，腸轉(zhuǎn)運速率↓，藥物吸收↑。反之，藥物吸收↓。4.胃切除，排空↑，部分藥物吸收↑；幽門狹窄反之。5.肝臟疾病第63頁,共127頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)影響藥物吸收的理化因素一．藥物的解離度與脂溶性（一）解離度與pH弱酸性藥物(如水楊酸、阿司匹林)能從胃部吸收。弱堿性藥物(如阿托品)在胃內(nèi)脂溶性小，沒有明顯的吸收。第64頁,共127頁，2024年2月25日，星期天

弱酸或弱堿性藥物的脂溶性大小取決于其pKa與所處的介質(zhì)pH。pH分配假說即

Henderson—HasseIbach方程設(shè)Cu為未解離型（分子型）藥物濃度；

Ci為解離型藥物濃度，則：對酸性藥物：pka-pH=log(Cu/Ci)

當pka>pH時,Cu>Ci(分子型多)即pH小或偏酸有利于酸性藥物吸收。當pka=pH時,Cu=Ci(分子型與離子型相等)

對堿性藥物：pka-pH=log(Ci/Cu)

當pka<pH,Cu>Ci(分子型多)，即pH大或偏堿有利于堿性藥物吸收。第65頁,共127頁，2024年2月25日，星期天例1.阿司匹林(pKa3.5)

（1）在PH2.5的胃液中的離子化比率：由pka-pH=log(Cu/Ci)得3.5-2.5=log(Cu/Ci)Cu/Ci=101即在pH2.5的胃液中非離子化或分子型的阿司匹林是離子化的10倍。（2）在pH6.5的小腸內(nèi)的離子化比率：

3.5-6.5=log(Cu/Ci)Cu/Ci

=10-3=1/1000

或Ci=1000Cu

即離子化阿司匹林是非離子化的1000倍第66頁,共127頁，2024年2月25日，星期天例2.可待因pKa=8,在pH2的胃液中：

pka-pH=log(Ci/Cu)8-2=log(Ci/Cu)，得Ci/Cu=106

絕大部分解離，吸收差。

對兩性藥物，則在胃腸道中PH為其等電點時，有利吸收。

注意：P281.腸內(nèi)吸收藥物不完全服從PH分配假說。因：

1)

小腸表面微循環(huán)PH<腸內(nèi)；

2)小腸吸收面積大，分子型雖少但因吸收快，使離子型不斷形成分子型而吸收。

2.離子型可通過微孔途徑吸收。

第67頁,共127頁，2024年2月25日，星期天藥物吸收與pKa的關(guān)系a：藥物的胃吸收b：藥物的小腸吸收藥物pKa值與大鼠胃腸道吸收的關(guān)系酸性藥物吸收胃與腸中均隨pKa的增大而增加

堿性藥胃中吸收差，小腸中吸收好第68頁,共127頁，2024年2月25日，星期天（二）脂溶性由油／水分配系數(shù)Ko/w

決定。是影響藥物穿透脂性生物膜的主要理化性質(zhì)之一。油／水分配系數(shù)：指藥物在有機溶媒（油相如氯仿、醋酸乙酯等）中的溶解度與在水中溶解度的比值（的對數(shù)）。未解離藥物若Ko/w大，脂溶性大，易透過生物膜。第69頁,共127頁，2024年2月25日，星期天注意：P291.Ko/w與藥物的吸收率并非簡單的線性關(guān)系。若過多地增加油溶性．吸收反而下降，因為溶于類脂膜中的藥物對體液的親和性很弱。

2.有的游離型藥物脂溶性差，也不易吸收。如葛根素，可形成磷脂復合物以提高脂溶性（5倍）

3.可制成前體藥物以提高脂溶性，使吸收增加。如紅霉素+丙酸酯，其油／水分配系數(shù)增加180倍，在體內(nèi)經(jīng)代謝又釋放母體藥物。4.藥物分子量也與吸收有關(guān)5、經(jīng)主動轉(zhuǎn)運的藥物，吸收與脂溶性不相關(guān)第70頁,共127頁，2024年2月25日，星期天第71頁,共127頁，2024年2月25日，星期天二．藥物溶出速率

溶出速率：在一定溶出條件下，單位時間藥物溶出的量。

第72頁,共127頁，2024年2月25日，星期天

藥物在體內(nèi)的吸收過程

固體藥物→崩解成小粒子（崩解劑）→分散→溶出（與溶出速率有關(guān)）→藥物分子擴散→類脂膜→吸收

上述過程中速度最慢者為限速過程。難溶性藥物或溶出速率很慢的藥物制劑，溶出往往成為吸收過程的限速階段。第73頁,共127頁，2024年2月25日，星期天

（一）藥物溶出理論

1.NoysWhitney擴散溶出理論

dC/dt=DS(Cs-C)/h

=kSCsdC/dt:

溶出速率;S:藥物固體表面積

D：擴散系數(shù)D=(RT/N)×(1/6πrη)h:擴散層厚度；K=D/h:溶出速率常數(shù)Cs：藥物在擴散層（固液界面的溶解層）飽和濃度，相當于藥物溶解度；C：藥物在胃腸液中濃度（因藥物不停被吸收入血C→0）。第74頁,共127頁，2024年2月25日，星期天據(jù)上述公式討論：（二）影響藥物溶出的因素：

1．藥物的擴散層溶解度Cs如弱酸性藥物，增加溶液解度的方法有：

(1)形成水溶性弱酸鹽。在胃液中．即使該藥物形成分子形式，也會成為很細的粒子，表面積大，能迅速溶解。

(2)在藥物劑型中合用堿性物質(zhì)（緩沖阿斯匹林）

如合用碳酸氫鈉、碳酸鈣使pH值升高，可增加酸性藥物溶出速率并減少對胃的刺激。（3）提高溶出介質(zhì)的pH。服用大量的抗酸劑可提高胃內(nèi)容物的pH值。（少用）第75頁,共127頁，2024年2月25日，星期天第76頁,共127頁，2024年2月25日，星期天弱酸的總?cè)芙舛葹椋篬HA]是未解離的酸性藥物的固有溶解度（用C0表示），[A-]是陰離子濃度，用解離常數(shù)Ka與C0的乘積表示，則有：同理，弱堿性化合物的溶解度為：將上述兩式分別代入NoyesWhitney方程，則得弱酸性藥物的溶出速率方程：同理，弱堿性藥物的溶出速率方程：

弱酸性藥物的溶出速率隨pH增加而增加弱堿性藥物的溶出速率隨pH增加而降低第77頁,共127頁，2024年2月25日，星期天2）表面積（粒徑）：顆粒越小，表面積越大，藥物溶解速度越快。S=(6/d)×(W/D)W為藥物質(zhì)量，D為藥物密度可求臨界粒徑例：第78頁,共127頁，2024年2月25日，星期天

家兔口服氯霉素后，顆粒大小對藥物吸收的血濃度影響如圖。但有些情況下不需要藥物顆粒細加快的溶出速率，以免引起副作用。第79頁,共127頁，2024年2月25日，星期天3）擴散層厚度h

胃腸蠕動，能減小h，有利于擴散。4）晶型多晶型：化學結(jié)構(gòu)相同的藥物，可因結(jié)晶化條件的不同而得到不同的晶型，這種現(xiàn)象稱為多晶型。

不同晶型有不同的溶解度和吸收速度，最終產(chǎn)生不同的生物利用度。研究藥物多晶型現(xiàn)象，在當前已成為控制藥物生產(chǎn)和新藥劑型設(shè)計工作中不可缺少的重要組成部分。如磺胺類、巴比妥類。第80頁,共127頁，2024年2月25日，星期天亞穩(wěn)定型可以逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定型。亞穩(wěn)定型有較高的溶解度和較快的溶出速率，無定型通常比晶型易溶解，因而可能使兩者產(chǎn)生明顯的生物利用度差異。如新生霉素(無定型)的溶出速率和溶解度比晶型大10倍。

第81頁,共127頁，2024年2月25日，星期天氯霉素棕櫚酸酯(無味氯霉素)有A、B、C型3種晶型及無定型，其中只有B型及無定型為有效型。無定型的氯霉素棕櫚酸酯能很好地被吸收，而A、C晶型卻不被吸收，無治療作用第82頁,共127頁，2024年2月25日，星期天多晶型物質(zhì)的晶型是可以轉(zhuǎn)化的，如果提供轉(zhuǎn)型條件，就能制成吸收性能好的制劑。晶型轉(zhuǎn)化方法：（1）熔融和加熱穩(wěn)定型亞穩(wěn)定型或結(jié)晶型無定型（2）粉碎與研磨（3）改變結(jié)晶條件（溶劑、飽和程度）第83頁,共127頁，2024年2月25日，星期天5）溶劑化物藥物含有溶媒而構(gòu)成的結(jié)晶稱溶劑化物藥物水溶性：有機物化物>無水物>水合物例：無水氨芐青霉素比含3個結(jié)晶水的有較大的溶出速率和較大的溶解度。第84頁,共127頁，2024年2月25日，星期天

三．藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性受PH影響：如青霉素、硝酸甘油口服水解失效受消化道酶（內(nèi)皮細胞或菌叢產(chǎn)生）影響：如阿司匹林的脫乙酰化水楊酰胺與葡萄糖醛酸的結(jié)合左旋多巴的脫羧反應蛋白多肽類藥物等酶解破壞防止藥物在胃腸道不穩(wěn)定的方法：制成藥物的衍生物和前體藥物

青霉素------氨芐青霉素紅霉素--------紅霉素丙酸酯竹桃霉素---------三乙酰竹桃霉素包衣

第85頁,共127頁，2024年2月25日，星期天

第四節(jié)影響藥物吸收的劑型因素一．固體藥物的崩解與溶出（一）崩解（二）溶出

1.溶出度測定：溶出度：指在規(guī)定出介質(zhì)中，藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑中溶出的速度與程度。應作溶出度測定的藥物：

1）難溶性藥物（提高溶出度）；

2）久貯成易變?yōu)殡y溶的藥物；

3）藥理作用強烈、劑量小，安全指數(shù)小的藥物或副作用大，（減小溶出度）；

4）易與其它成分相互作用的藥物；第86頁,共127頁，2024年2月25日，星期天（1）測定方法轉(zhuǎn)籃法、漿法、循環(huán)法、崩解儀法。見書P36

（2）溶出介質(zhì)：人工胃液、人工腸液、蒸餾水等（3）操作條件：1000ml、250ml燒杯、轉(zhuǎn)速、平衡第87頁,共127頁，2024年2月25日，星期天藥典二部“溶出度測定法”與“釋放度測定法”：在規(guī)定的時間溶出規(guī)定的藥量。（溶出度1個時間點，釋放度至少3個時間點）2.溶出度參數(shù)

作累積溶出百分率y-t曲線可求得若干參數(shù)

計算溶出度參數(shù)的主要目的:描述藥物或藥物制劑在體外溶出或釋放的規(guī)律；比較不同原料（粒度、晶型等的不同）、處方、工藝過程、劑型等對制劑質(zhì)量的影響關(guān)系；尋找能與體內(nèi)參數(shù)密切相關(guān)的體外參數(shù)，作為制劑質(zhì)量的控制標準--體內(nèi)外相關(guān)性第88頁,共127頁，2024年2月25日，星期天三種不同片劑（A、B、C）和糖衣片D的累積溶出百分率示意圖第89頁,共127頁，2024年2月25日，星期天曲線擬合方法：（1）單指數(shù)模型

y-t關(guān)系符合：y=y∞(1-e-kt)

對數(shù)式以lg(y∞-y)對t作圖為一直線，由斜率可求k，k反映溶出快慢。k↑,溶出↑斜率b=-k/2.303k=-2.303by：t時藥物累積溶出百分率。y∞：藥物溶出最大值（溶出100%）第90頁,共127頁，2024年2月25日，星期天如表2-7lg(y∞-y)tb=-k/2.303BA第91頁,共127頁，2024年2月25日，星期天

(2)威布爾（Weibull）分布模型若以上方法不能得到直線則用本法。(3)Higuchi方程-藥物從固體骨架劑型中的釋放規(guī)律

Higuchi方程常應用于藥物的緩釋制劑或微球、囊等制劑的釋藥計算。

均一性骨架型固體制劑中，單位面積藥物的釋放量Q與時間t的關(guān)系為：

Q=[D?(2A-Cs)?Cs?t]1/2

在非均一多孔道骨架型固體制劑中，單位面積藥物釋放量Q與時間t的關(guān)系：

Q=[Dε/τ·(2A-εCs)·Cs·t]1/2

兩個方程可簡化為：Q＝KHt1/2

即藥物的累積釋放量與時間的1/2方成正比第92頁,共127頁，2024年2月25日，星期天

（4）Ritger-Peppas模型是80年代總結(jié)而來。即：Mt/M∞=ktn

式中Mt/M∞為藥物在某一時間的累積釋放分數(shù),以百分率表示，t為釋放時間，k為常數(shù)，n為釋放參數(shù)，即表示釋放機制的特征參數(shù)，與制劑的骨架的形狀有關(guān)。對于圓柱形制劑：

-當n<0.45時，服從Fick擴散；

-當n>

0.89時，為骨架溶蝕機制；

-當0.45<n<0.89時，為非Fick擴散機制，藥物釋放機制為混合型。此外，n值也可以反映出藥物釋放動力學方面的情況,當n>0.66時，藥物即以零級動力學釋放為主，而當n=1時，藥物釋放完全呈現(xiàn)零級動力學。第93頁,共127頁，2024年2月25日，星期天(5)由溶出曲線直接攝取參數(shù)。用于以上模型均不能獲得參數(shù)時。可獲得以下參數(shù);Y∞;tn;t0.5;AUC;tmax.(6)溶出曲線比較：新藥研究中，對比試驗制劑與參比制劑的溶出性質(zhì)。通過變異因子f1與相似因子f2定量評價二溶出曲線的差別。第94頁,共127頁，2024年2月25日，星期天3.溶出標準的制定：

理想的體外溶出數(shù)據(jù)應與體內(nèi)藥物吸收有相關(guān)性。實驗設(shè)計要盡可能根據(jù)體外－體內(nèi)相關(guān)性來制定中國藥典2005版二部附錄：普通片劑45分鐘內(nèi)溶出的藥物量必須達到70%以上。緩控釋制劑通?？砂匆韵乱?guī)律設(shè)計釋放度標準：釋放度測定至少需三個時間點：第一個取樣時間為1/4個給藥間隔，釋放量為20%～50%；第二個取樣時間為1/2個給藥間隔，釋放量為45%～75%；第三個取樣時間在1/2~1個給藥間隔之間，釋放量應不少于75%。第95頁,共127頁，2024年2月25日，星期天

二、劑型因素對吸收的影響劑型因素主要是指構(gòu)成劑型(或制劑)的有關(guān)成分、賦形劑、工藝以及用法等一個劑型即是一個藥物釋放系統(tǒng)。吸收以生理因素為主，而釋放以劑型為主。通常不同口服劑型吸收速度的次序：水溶液劑＞混懸液＞散劑＞膠囊劑＞片劑＞包衣片劑＞腸溶衣片。第96頁,共127頁，2024年2月25日，星期天（一）液體制劑1．溶液劑分子或離子分散，在胃腸道中吸收最快。影響因素：

（1）增稠劑-影響粘度:

增加粘度延緩擴散，吸收減慢。但主動轉(zhuǎn)運吸收的藥物．增加粘度利于吸收

高分子物質(zhì)若與藥物形成絡(luò)合物，則影響吸收。

（2）助溶劑與增溶劑

:

可能使藥物體液中析出，但若粒子細影響不大；

第97頁,共127頁，2024年2月25日，星期天（3）溶劑種類：乙醇＞水＞甘油＞植物油。

乙醇能促進吸收

甘油粘度大，胃空速率↓，吸收↓。

植物油中藥物吸收速度受油水分配系數(shù)的影響（限速因素），吸收↓。如VitA的水溶液（含增溶劑）＞乳化液＞油溶液

混合溶劑：在體液中可能析出沉淀，若粒子大則影響吸收。

第98頁,共127頁，2024年2月25日，星期天2.乳濁液

當粘度不是限速因素時，有較好的生物利用度，因為：（1）含油脂：吸收時間延長；促進膽汁分泌，有利于吸收與淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運。（2）內(nèi)相分散度大，有效面積大。對O/W型，油相中藥物分配到水相的量是限速因素（3)含乳化劑：促進吸收3.混懸液吸收影響因素較多。如藥物的粒子大小、晶型

、油水分配系數(shù)，還有附加劑、分散媒、粘度等。其限速因素是難溶藥物粒子的溶出速率。一般仍比固體制劑吸收好，因有較好分散性。P42第99頁,共127頁，2024年2月25日，星期天（二）固體制劑1．散劑分散度大，無須崩解，比其它固體制劑吸收快。吸收主要受藥物溶解度與粒徑大小影響。稀釋劑、貯存條件（吸潮，風化）影響2.膠囊劑硬膠囊劑末受粘合和沖壓，吸收較好。囊殼影響不大影響因素：藥物粒子：粒徑、分散狀態(tài)、晶型、潤濕性附加劑：若疏水，阻礙潤濕、吸收下降。貯存：時間長，崩解慢，或膠囊風化。補：充填的密度：對溶出緩慢的處方．增加充填密度，溶出速率減低。第100頁,共127頁，2024年2月25日，星期天

3．片劑

片劑有粘合劑并經(jīng)過加壓，較難釋放，影響因素較多。片劑溶出過程：口服→濕潤→膨脹→崩解→分散→藥物溶出→吸收。影響崩解時限和溶出速率的因素：

顆粒大小、疏水性賦形劑、處方組成、壓片壓力、工藝過程以及貯藏時間等。第101頁,共127頁，2024年2月25日，星期天溶出速度常數(shù)K1>>K2>>K3第102頁,共127頁，2024年2月25日，星期天4．包衣片劑生物藥劑學問題比一般固體制劑更復雜。崩解前，首先是衣層的溶解。糖衣片、薄膜衣片衣料的性質(zhì)及厚度均可影響藥物的溶出速率。腸溶衣片涉及到的因素更多，波動也較大。第103頁,共127頁，2024年2月25日，星期天三、制劑處方對藥物吸收的影響（一）輔料的影響同一藥物和同一劑型，但由于所用的賦形劑或生產(chǎn)工藝不同而吸收相同，尤其是對難溶性藥物的影響更突出。

輔料影響主藥在體內(nèi)的吸收速度和程度。例如乳糖可以加速苯妥英鈉膠囊劑的吸收第104頁,共127頁，2024年2月25日，星期天1.粘合劑

過量或過粘品種，則崩解慢。

淀粉漿對崩解影響較小。2.稀釋劑

對主藥有分散與吸附作用。

不溶性且吸附強的分散劑，則影響主藥吸收。如MgCO3吸附并影響阿托品吸收。

親水分散劑有利于疏水藥物的分散與吸收。3.崩解劑：克服粘合劑作用，通常促進溶出吸收

品種與用量影響吸收。如可壓性淀粉溶出速度快。淀粉量較大（20%）有利于溶出。第105頁,共127頁，2024年2月25日，星期天4.潤滑劑

疏水性潤滑劑影響溶出。

滑石粉不溶于水但親水，對溶出影響小。硬脂酸鎂具有疏水性，用于度米芬喉片最低抑菌濃度提高25倍。5.增粘劑用于改善液體制劑物理性質(zhì)，但粘度常與藥物溶出度與擴散速度成反比。

增粘劑一般影響吸收第106頁,共127頁，2024年2月25日，星期天6.

表面活性劑A．增加潤濕性：低濃度，增加體液對疏水性藥物粒子的濕潤，增加溶出速度與吸收。B．促進吸收：改變上皮細胞的滲透性：如鼠小腸的四環(huán)素吸收速度，可因添加月桂醇硫酸鈉，而顯著增加。C．阻礙吸收：超過臨界膠團濃度(CMC)時，使藥物溶入或包入膠團內(nèi)，減少了游離藥物的濃度而使吸收速度減慢。

D．與藥物形成復合物，增強或降低藥物吸收

第107頁,共127頁，2024年2月25日，星期天（二）藥物間及藥物與輔料間的相互作用1.胃酸調(diào)節(jié)與胃排空–多數(shù)妨礙吸收，少數(shù)促進

合并用藥時，藥物引起的胃PH改變：如西米替丁、奧美拉唑抑制胃酸分泌，提高PH，降低酮康唑的吸收。合并用藥時，藥物引起的胃腸蠕動速率改變2.絡(luò)合作用一般絡(luò)合作用是可逆的，若游離藥物量較多且吸收好，或絡(luò)合物可吸收，則對藥物吸收影響小但有些藥物與大分子或金屬離子附加劑有相互作用，形成復合物．影響藥物的吸收速度。如巴比妥與PEG形成復合物后，其溶出速率與吸收速度均比巴比妥為小。

第108頁,共127頁，2024年2月25日，星期天3.吸附作用物理吸附：可逆平衡，吸附弱，影響小化學吸附：不可逆，吸附強，影響大。如活性炭、白陶土影響部分藥物吸收，使血藥C降低。4.固體分散作用

可達速釋（水溶性載體）與緩釋作用（阻滯劑、骨架材料）5.包合作用

可增大水溶性與生物利用度。第109頁,共127頁，2024年2月25日，星期天四、制備工藝的影響（一）混合與制粒1.

混合：對小劑量藥影響明顯。影響因素有：藥粉性質(zhì)，混合的方式、時間、條件與設(shè)備。小劑量藥溶解后噴撒或等量遞增混合好。2.制粒：軟材的粘合劑、混合時間、擠壓過篩的力度均影響顆粒的形狀、大小、密度、硬度，進而影響崩解與藥物溶出。第110頁,共127頁，2024年2月25日，星期天（二）壓片與包衣1.壓片：壓力影響。一般壓力增大崩解延長。但：

有的藥物（阿斯匹林）不明顯，或隨壓力增大反而加快溶出—擠壓使顆粒破碎也與輔料的性質(zhì)有關(guān)：塑性強的受壓易塑性變形，可壓性好，硬度大，溶出減小。

反之，彈性強的受壓易彈性變形，可壓性差，解壓后彈性復原，硬度小。

2.包衣：以腸溶衣的影響明顯。受包衣材料溶解性、衣層厚度、增塑劑與著色劑、貯存時間（糖衣明顯）、片芯藥物水溶性均影響藥物吸收第111頁,共127頁，2024年2月25日，星期天一、生物藥劑學分類系統(tǒng)（Biopharmarmaceuticsclassificationsystem,BCS）（一）分類

1.分類依據(jù)

BCS是依據(jù)藥物的滲透性(permeability)和溶解度(solubility)，將藥物分成四大類，并可根據(jù)這兩個特征參數(shù)預測藥物在體內(nèi)（吸收）－體外（溶出）的相關(guān)性。藥物的BCS分類與體內(nèi)外相關(guān)性預測第五節(jié)口服藥物吸收與制劑設(shè)計第112頁,共127頁，2024年2月25日，星期天類型溶解度滲透性體內(nèi)外相關(guān)性預測Ⅰ高高如果藥物胃排空速度比溶出速度快，存在體內(nèi)外相關(guān)性，反之則無Ⅱ低高如果藥物在體內(nèi)、體外的溶出速度相似，具有相關(guān)性；但給藥劑量很高時就難以預測Ⅲ高低透膜是吸收的限過程，溶出速率沒有體內(nèi)外相關(guān)性Ⅳ低低溶出和透膜都限制藥物吸收，不能預測其體內(nèi)外相關(guān)性第113頁,共127頁，2024年2月25日，星期天2．分類標準的定義

-劑量值在BCS中，劑量D/溶解度S比得到的劑量值中的劑量D是WHO推薦的最大劑量（以mg計）。該劑量選擇與BSC分類的D:S有關(guān)

-溶解性

高溶解性的藥物是指在37℃下，pH在1～7.5的范圍內(nèi)，劑量/溶解度比值（D:Sratio）小于250ml的藥物。即在pH1～7.5范圍，如果單次最大給藥劑量的藥物可溶于不多于250ml的介質(zhì)中，則該藥物認為是高溶解性的。

-滲透性高滲透性藥物是指在沒有證據(jù)說明藥物在胃腸道不穩(wěn)定的情況下，有90％以上的藥物被吸收藥物可認為絕對生物利用度大于90%第114頁,共127頁，2024年2月25日，星期天3．分類系統(tǒng)與劑型設(shè)計

-Ⅰ型藥物的溶解度和滲透率均較大，藥物的吸收通常很好，進一步改善其溶解度對藥物的吸收影響不大。延長治療時間或減小藥物胃腸代謝可進一步提高BA

依據(jù)FDA《依據(jù)生物藥劑學分類系統(tǒng)對口服速釋型固體給藥制劑采用免做人體生物利用度和生物等效性實驗》的指導原則，生物學實驗免做（biowaiver）目前只限于I型藥物，制劑還必須滿足以下條件：①為速釋型口服固體制劑（30min內(nèi)釋放85％以上）；②輔料不能影響主藥吸收的速度和程度。但具有窄治療窗的或應用于口腔的藥物不適用第115頁,共127頁，2024年2月25日，星期天-Ⅱ型藥物溶解度較低，藥物的溶出是吸收的限速過程，如果藥物的體內(nèi)與體外溶出基本相似，且給藥劑量較小時，可通過增加溶解度來改善藥物的吸收；若給藥劑量很大，存在體液量不足而溶出較慢的問題，僅可通過減小藥物粒徑的手段來達到促進吸收的目的。

第116頁,共127頁，2024年2月25日，星期天-Ⅲ型藥物有較低的滲透性，生物膜是吸收的屏障，藥物的跨膜轉(zhuǎn)運是藥物吸收的限速過程，可能存在主動轉(zhuǎn)運和特殊轉(zhuǎn)運過程。

可通過改善藥物的脂溶性來增加藥物的吸收。促進跨膜吸收的方法：1、制成微粒給藥系統(tǒng)2、增加胃腸道滯留時間3、制成脂性前體藥4、抑制胃腸代謝與外排轉(zhuǎn)運5、加入促滲劑

-Ⅳ型藥物的溶解度和滲透性均較低，藥物溶解度或油/水分配系數(shù)的變化可改變藥物的吸收特性，主動轉(zhuǎn)運和P-gp藥泵機制可能也是影響因素之一。對于Ⅳ型藥物通?？紤]采用靜脈