藥理學(xué)鎮(zhèn)靜催眠藥

藥理學(xué)鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜藥和催眠藥均有鎮(zhèn)靜作用和催眠作用,兩者之間沒有本質(zhì)的區(qū)別，隨劑量的增加，依次出現(xiàn)：安定或思睡(鎮(zhèn)靜)

→

睡眠(藥物性催眠)→

意識喪失→昏迷→外科麻醉→致命性呼吸循環(huán)抑制(死亡)。

因此統(tǒng)稱鎮(zhèn)靜催眠藥。第2頁,共26頁，2024年2月25日，星期天實驗觀察發(fā)現(xiàn)睡眠有兩種不同的時相狀態(tài):非快動眼睡眠(non-rapideyemovementsleep,NREMS)：感覺減退、肌緊張減弱、交感功能減弱、某些副交感功能增強(qiáng)

與生長發(fā)育、體力的恢復(fù)有關(guān)可分為1、2、3、4期，3、4期又合稱慢波睡眠快動眼睡眠(rapideyemovementsleep，REMS)：快動眼、去同步化腦電波、深睡眠、肌肉松弛，但血壓、心率升高，呼吸加快。多夢。

與腦的發(fā)育成熟和精力的恢復(fù)有關(guān)第3頁,共26頁，2024年2月25日，星期天覺醒、睡眠時相電活動記錄第4頁,共26頁，2024年2月25日，星期天發(fā)展簡史古代酒、阿片酊等被用來引導(dǎo)睡眠；19世紀(jì)中葉，溴化物作為第一個特異性的催眠藥用于治療；其后，水合氯醛、副醛、烏拉坦等用于臨床；1903，巴比妥被發(fā)現(xiàn)，1912苯巴比妥被應(yīng)用；2500種巴比妥類被合成和試驗，50種上市，1960年以前，巴比妥風(fēng)靡世界。1961，氯氮卓的發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了鎮(zhèn)靜催眠藥的苯二氮卓類新時代?，F(xiàn)在常用的鎮(zhèn)靜催眠藥可分為三類:

苯二氮卓類、巴比妥類和其他類第5頁,共26頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)：苯二氮卓類屬1,4-苯并二氮卓的衍生物激動劑:5位-苯環(huán)

7位-吸電子基團(tuán)

(Cl或NO2)拮抗劑:5位-酮基

4位-甲基

(氟馬西尼)分類:

長效類:地西泮、氯氮卓、氟西泮。T1/2>24h

中效類：硝西泮、艾司唑侖。T1/2:6-24h

短效類：三唑侖、奧沙西泮，T1/2<6h第6頁,共26頁，2024年2月25日，星期天

地西泮（安定）diazepam

[體內(nèi)過程]脂溶性高,易透過血腦屏障和胎盤屏障;主要代謝產(chǎn)物去甲西泮、奧沙西泮和替馬西泮具有藥理活性；可通過胎盤或乳汁，胎兒或新生兒出現(xiàn)肌無力、低血壓、低體溫及呼吸抑制等，產(chǎn)前及哺乳期禁用。第7頁,共26頁，2024年2月25日，星期天【藥理作用】一、抗焦慮作用

特點一：選擇性高：在小劑量時即有良好的抗焦慮作用，顯著改善恐懼、緊張、憂慮、失眠、激動、心悸、出汗、震顫等癥狀，對各種原因引起的焦慮均有顯著療效。臨床主要用于焦慮癥。

特點二：

抑制邊緣系統(tǒng)中海馬和杏仁核神經(jīng)元電活動的發(fā)放和傳遞、通過對邊緣系統(tǒng)BDZ受體的作用而實現(xiàn)。（條件反射試驗：踩桿－懲罰焦慮模型）第8頁,共26頁，2024年2月25日，星期天二、鎮(zhèn)靜催眠作用隨著劑量加大，地西泮產(chǎn)生鎮(zhèn)靜和催眠作用。特點一：縮短睡眠誘導(dǎo)時間，延長睡眠持續(xù)時間，減少覺醒次數(shù)。特點二：主要延長NREMS第2期，明顯縮短慢波睡眠期（減少夜驚和夜游癥）。對REMS

影響不明顯。特點三：安全范圍大、反跳輕、不影響肝藥酶、依賴性和戒斷癥狀輕。目前此類藥物已取代了巴比妥類，成為臨床最常用的鎮(zhèn)靜催眠藥。第9頁,共26頁，2024年2月25日，星期天三、抗驚厥、抗癲癇作用

臨床上用于輔助治療破傷風(fēng)、子癇、小兒高熱驚厥和藥物中毒性驚厥。地西泮是治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥。特點一：小劑量即能對抗戊四氮、印防己毒素所致陣攣性驚厥；大劑量對抗士的寧和電刺激所致的強(qiáng)直性驚厥。特點二：不是通過減少驚厥原發(fā)灶放電，而是通過阻止癲癇病灶異常放電向周圍組織擴(kuò)散；與增強(qiáng)中樞抑制性遞質(zhì)GABA的突觸傳遞功能有關(guān)。第10頁,共26頁，2024年2月25日，星期天四、中樞性肌肉松弛作用

有較強(qiáng)的肌肉松弛作用。可緩解動物的去大腦僵直，或人類大腦損傷所致的肌肉僵直。既可用于腦血管意外、脊髓損傷所致的中樞性肌肉僵直，也可腰肌勞損等局部病變所致的肌肉痙攣。特點一：肌松而不影響正?；顒?。特點二：小劑量抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)下行系統(tǒng)對γ神經(jīng)元的易化作用；大劑量增強(qiáng)脊髓神經(jīng)元突觸前抑制，抑制多突觸反射。第11頁,共26頁，2024年2月25日，星期天五、其他較大劑量：（1）可引起暫時性記憶缺失，用于麻醉前給藥，減少麻醉藥用量而增加其安全性。（2）呼吸抑制作用。（3）降低血壓、減慢心率。第12頁,共26頁，2024年2月25日，星期天【作用機(jī)制】GABA受體學(xué)說：認(rèn)為主要是通過作用于GABAA受體、增強(qiáng)γ-氨基丁酸（GABA）的抑制性作用來實現(xiàn)的。抗焦慮:杏仁核和海馬的受體鎮(zhèn)靜催眠:腦干核內(nèi)的受體GABAA受體是一個大分子復(fù)合體，為配體－門控性Cl-通道，其周圍含有5個結(jié)合位點（GABA、BDZ、巴比妥、印防己毒素、神經(jīng)甾體）。第13頁,共26頁，2024年2月25日，星期天GABAA受體有α、β、γ、δ、ε、π、θ七種亞單位，每個亞單位有四個跨膜域。其中α、β、γ的集合是產(chǎn)生對BDZ高親和力的基本需要，α、β集合可產(chǎn)生GABAA功能受體，但只對巴比妥有反應(yīng)，而對BDZ沒有反應(yīng)。GABAA受體興奮→細(xì)胞膜對Cl-通透性↑→Cl-大量進(jìn)入細(xì)胞膜內(nèi)引起超級化→神經(jīng)興奮性↓.BDZ：①促進(jìn)GABA與GABAA受體結(jié)合②增加Cl-通道開放的頻率增強(qiáng)GABA對GABAA受體的作用而產(chǎn)生中樞抑制效應(yīng)第14頁,共26頁，2024年2月25日，星期天苯二氮卓類GABA識別部位巴比妥類Cl－GABA第15頁,共26頁，2024年2月25日，星期天【不良反應(yīng)】1、治療量連續(xù)用藥出現(xiàn)頭暈、嗜睡、乏力等反應(yīng)，影響技巧性操作和駕駛安全。2、過量急性中毒可致昏迷和呼吸抑制，但安全范圍大，嚴(yán)重后果少。3、靜脈注射過快可抑制心血管，口服無此作用,

酒后尤其嚴(yán)重。4、長期應(yīng)用產(chǎn)生耐受性和依賴性。避免長期服用和突然停藥。

依賴性：精神和身體依賴性：戒斷癥狀:焦慮、失眠、興奮、心悸、嘔吐、出汗、震顫、驚厥，或感冒樣癥狀第16頁,共26頁，2024年2月25日，星期天苯二氮卓藥物中毒特異解毒劑

急性中毒時用氟馬西尼（flumazenil）解毒，是選擇性、中樞性苯二氮卓拮抗藥。急性中毒：i.v.0.3mg,如60s內(nèi)未蘇醒，可重復(fù)注射，直至總量達(dá)2mg.

第17頁,共26頁，2024年2月25日，星期天苯二氮卓類常用藥物長效類：

地西泮(安定)

抗焦慮、催眠、抗驚,抗癲、麻醉前給藥、肌松

氯氮卓(利眠寧)

抗焦慮、催眠、酒精戒斷癥狀

氟西泮催眠作用強(qiáng)而持久(t1/2>50h)中效類：

硝西泮催眠、抗癲癇作用較佳，尤其適用于嬰兒痙攣及陣發(fā)性肌痙攣

艾司唑侖鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮、抗驚厥作用強(qiáng)短效類：三唑侖起效快、催眠作用強(qiáng)而短艾司唑侖較強(qiáng)的抗焦慮、抗驚厥作用，催眠作用較弱第18頁,共26頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)巴比妥類

長效類：苯巴比妥、巴比妥.維持6-8h中效類：戊巴比妥、異戊巴比妥,3-6h短效類：司可巴比妥、海索比妥,2-3h超短效類：硫噴妥鈉,<2h第19頁,共26頁，2024年2月25日，星期天【體內(nèi)過程】特點:

1.易吸收、易分布，與藥物脂溶性成正比。硫噴妥鈉i.v.可立即奏效，但很快出現(xiàn)“再分布”。2.脂溶性高的在肝臟代謝，持續(xù)時間短；脂溶性低的以原形從腎臟排泄。3.苯巴比妥等中毒時可堿化尿液促進(jìn)其排泄。第20頁,共26頁，2024年2月25日，星期天【藥理作用】對中樞表現(xiàn)為普遍性抑制作用。隨著劑量的增加，中樞抑制作用逐漸增強(qiáng)?，F(xiàn)一般不作鎮(zhèn)靜催眠藥用,主要用于抗驚厥、抗癲癇和麻醉。小劑量→鎮(zhèn)靜：緩解焦慮、煩躁不安狀態(tài)中劑量→催眠:縮短入睡時間，減少覺醒次數(shù)、延長睡眠時間。但：可縮短REMS，改變正常睡眠模式，停藥易反跳，導(dǎo)致精神和身體依賴性。缺點：易產(chǎn)生耐受性和依賴性；誘導(dǎo)肝藥酶；過量可產(chǎn)生嚴(yán)重中毒（抑制呼吸中樞而死亡）。

第21頁,共26頁，2024年2月25日，星期天較大劑量-抗驚厥、抗癲癇：

臨床用于小兒高熱、破傷風(fēng)、子癇、腦膜炎及中樞興奮藥引起的驚厥。

苯巴比妥主要用于癲癇大發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)，麻醉和麻醉前給藥：短效和超短效巴比妥類，如環(huán)己巴比妥、美索巴比妥和硫噴妥用于靜脈麻醉。增強(qiáng)中樞抑制藥作用：與解熱鎮(zhèn)痛藥合用，加強(qiáng)后者的鎮(zhèn)痛作用等。第22頁,共26頁，2024年2月25日，星期天【作用機(jī)制】

1、中樞作用與其模擬GABA功能、激活GABAA受體有關(guān)。與苯二氮卓類藥物不同，巴比妥類主要延長CI-通道的開放時間（而不是增加Cl-通道開放的頻率）。

2、

還能減弱谷氨酸引起的受體后去極化第23頁,共26頁，2024年2月25日，星期天【不良反應(yīng)】

最常見后遺效應(yīng)服用催眠劑量的巴比妥類,次晨可出現(xiàn)頭暈、困倦、思睡、精神不振，亦稱“宿醉”（hangover）。駕駛員和從事高空作業(yè)人員應(yīng)警惕。2.短期反復(fù)服用產(chǎn)生耐受性

表現(xiàn)為藥效逐漸降低，需加大劑量，才能維持原來的作用。

第24頁,共26頁，2024年2月25日，星期天

3.長期連續(xù)服用產(chǎn)生依賴性

對REMS影響大，停藥后快動眼睡眠代償性反跳引起夢厴增多，造成停藥困難。導(dǎo)致習(xí)慣和成癮。一旦停藥，出現(xiàn)嚴(yán)重戒斷癥狀。4.影響呼吸系統(tǒng)

對呼吸功能不全者（嚴(yán)重的肺氣腫和哮喘）顯著