藥理學(xué)課件氨基糖苷類抗生素

藥理學(xué)課件氨基糖苷類抗生素第三代第二代第一代紅霉素(erythromycin)

麥迪霉素乙酰螺旋霉素阿奇霉素羅紅霉克拉霉素(書上沒有:幽門螺桿菌有效)地紅霉素泰利霉素(telithromycin)，2003年首次上市1.按時間分類2.根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分類14元、15元、16元大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類抗生素分類第2頁,共42頁，2024年2月25日，星期天1.抗菌譜（窄），但較青霉素略廣抗菌作用G+球菌：敏感金葡菌、鏈球菌G+桿菌：白喉桿菌、破傷風(fēng)桿菌等G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌其它：螺旋體、放線菌⑴與青霉素G抗菌譜相似針對第一代第3頁,共42頁，2024年2月25日，星期天部分厭氧菌(除脆弱擬桿菌和梭桿菌屬外）有效軍團(tuán)菌、彎曲菌、支原體、衣原體、弓形蟲、非典型分枝桿菌對產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的葡萄球菌和MRSA有效⑵略廣（不相似）★★抗菌作用2.抗菌活性：常用量速效抑菌，高濃度殺菌第4頁,共42頁，2024年2月25日，星期天抑制肽酰基tRNA轉(zhuǎn)移反應(yīng)(16元)抑制肽?；鵷RNA移位反應(yīng)(14元)與50S核糖體亞基結(jié)合影響肽鏈延伸抗菌作用機(jī)制作用機(jī)制—抑制細(xì)菌蛋白合成第5頁,共42頁，2024年2月25日，星期天⑴產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制產(chǎn)生滅活酶;靶位結(jié)構(gòu)改變;攝入減少;外排增加⑵特點①本類藥物存在不完全交叉耐藥性：※對紅霉素耐藥的菌株對其他第一代大環(huán)類仍敏感?！鶎Φ谝淮蟓h(huán)類耐藥的菌株對第二代仍敏感。※對第二代大環(huán)類耐藥的菌株對第一代也耐藥。②與

-內(nèi)酰胺類無交叉耐藥耐藥性第6頁,共42頁，2024年2月25日，星期天→敗血癥或腸炎首選1.耐青霉素的輕中度金葡菌感染及青霉素過敏者2.軍團(tuán)菌、彎曲桿菌支原體衣原體白喉帶菌者

臨床應(yīng)用→肺炎→嬰兒肺炎及結(jié)腸炎3.其他G+菌感染以及放線菌病、梅毒等治療注射:此類藥不透過血腦屏障第7頁,共42頁，2024年2月25日，星期天代表藥----紅霉素⒉不良反應(yīng)⑴直接刺激反應(yīng)口服——胃腸道反應(yīng)(主要）靜滴——血栓性靜脈炎。⑵肝損害表現(xiàn)：轉(zhuǎn)氨酶升高、肝腫大及膽汁郁積性黃疸等。處理：停藥可恢復(fù)正常。⑶偽膜性腸炎：口服紅霉素偶可致腸道菌株失調(diào)引起偽膜性腸炎。

⒈抗菌作用、臨床應(yīng)用同前第8頁,共42頁，2024年2月25日，星期天與紅霉素比較有以下特點：體內(nèi)過程與紅霉素相似；抗菌譜與紅霉素相似；抗菌活性與紅霉素相似或略低；用于耐紅霉素菌株和不能耐受紅霉素者不良反應(yīng)較紅霉素輕其他第一代大環(huán)內(nèi)酯類第9頁,共42頁，2024年2月25日，星期天第二代大環(huán)內(nèi)酯類特點：（與第一代大環(huán)內(nèi)酯類比）對胃酸穩(wěn)定，生物利用度提高；血藥濃度及組織濃度高；半衰期延長；抗菌譜更廣，抗菌活性增強(qiáng)(尤其是對G－菌)；有良好的抗生素后效應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)功能；主要用于呼吸道、泌尿道和軟組織感染；不良反應(yīng)較少第10頁,共42頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)林可霉素類抗生素林可霉素(lincomycin)和克林霉素(clindamycin)【抗菌作用】與紅霉素相似？抗菌譜：G+菌、各類厭氧菌、部分需氧G－球菌人型支原體和沙眼衣原體克林霉素＞林可霉素?zé)o效菌：G－桿菌、腸球菌、MRSA、肺炎支原體與核蛋白體50S亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成。注意：與大環(huán)內(nèi)酯類竟?fàn)幫蛔饔貌课唬?/p>

合用產(chǎn)生拮抗作用【作用機(jī)制】抗菌活性：抑菌第11頁,共42頁，2024年2月25日，星期天【耐藥性】

兩藥間存在交叉耐藥與大環(huán)內(nèi)酯類也存在交叉耐藥耐藥機(jī)制與大環(huán)內(nèi)酯類相同【體內(nèi)過程】

兩藥均不易透過血腦屏障，但炎癥時腦組織

可達(dá)有效治療濃度主要特點：骨組織分布濃度高第二節(jié)林可霉素類抗生素第12頁,共42頁，2024年2月25日，星期天【主要不良反應(yīng)】

胃腸道反應(yīng)；

偽膜性腸炎（難辨梭狀芽胞桿菌）

———用萬古霉素、甲硝唑治療中性粒細(xì)胞減少

肝功能異?！局饕獞?yīng)用】⑴金葡菌性急慢性骨髓炎，關(guān)節(jié)感染（首選）。⑵厭氧菌感染⑶敏感的需氧菌感染第二節(jié)林可霉素類抗生素第13頁,共42頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)多肽類抗生素萬古霉素類代表藥萬古霉素(cancomycin)去甲萬古霉素(demethylcancomycin)替考拉寧(teicoplanin)主要對G＋菌具有強(qiáng)大殺菌作用，尤其是對MRSA和MRSE抗菌作用作用機(jī)制：阻礙細(xì)胞壁合成第14頁,共42頁，2024年2月25日，星期天不良反應(yīng)臨床應(yīng)用⑵對β-內(nèi)酰胺類抗生素過敏者的嚴(yán)重感染及其他抗生素引起的偽膜性腸炎。⑴僅用于嚴(yán)重的G＋菌感染，特別是MRSA、

MRSE和腸球菌屬所致感染（多重耐藥菌株感染）耳毒性、腎毒性、過敏反應(yīng)、胃腸反應(yīng)第15頁,共42頁，2024年2月25日，星期天第四十一章氨基糖苷類抗生素p404aminoglycosides定義(自學(xué))分類(了解)共性(掌握)常用藥物(掌握)第16頁,共42頁，2024年2月25日，星期天分類根據(jù)來源鏈霉菌素屬天然類小單孢菌屬鏈霉素(streptomycin)

新霉素(neomycin)卡那霉素(kanamycin)

妥布霉素(tobramycin

)大觀霉素慶大霉素(gentamicin

)西索米星、小諾米星福替米星人工半合成類奈替米星(netilmicin)阿米卡星(amikacin

)

依替米星、異帕米星、阿帕卡星第17頁,共42頁，2024年2月25日，星期天阿米卡星 (1972年

)

鏈霉素(1944年

)

新霉素(1949年

)卡那霉素(1957年

)

妥布霉素(1963年

)慶大霉素(1963年

)奈替米星(1970年

)依替米星異帕米星

第一代第二代第三代第四代1998年后產(chǎn)生根據(jù)時間分類第18頁,共42頁，2024年2月25日，星期天（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)相似（二）體內(nèi)過程相似（三）抗菌譜相似（四）抗菌機(jī)理相似（五）耐藥性相似（六）不良反應(yīng)相似氨基糖苷類抗生素共性第19頁,共42頁，2024年2月25日，星期天【基本結(jié)構(gòu)】苷元和氨基糖分子通過氧橋連接而成氨基糖+氨基環(huán)醇（苷元）氨基糖苷第20頁,共42頁，2024年2月25日，星期天【抗菌作用】（掌握）⒉抗菌活性殺菌⒈抗菌譜各種需氧G－桿菌強(qiáng)大殺菌效應(yīng)⑵少數(shù)G＋球菌⑶TB桿菌：②中敏：二沙、產(chǎn)堿、嗜血、不動①高敏：大、腸、克、變、志、枸及銅綠假單孢菌等耐藥金葡菌（MRSA/MRSE

）各型鏈球菌作用微弱⑷厭氧菌、腸球菌⑴需氧G－桿菌鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星：無效注意：對G－球菌效果差第21頁,共42頁，2024年2月25日，星期天【抗菌作用機(jī)制】（掌握）⑴抑制蛋白合成（蛋白合成的全過程）①起始階段②肽鏈延伸階段③終止階段----抑制70S始動復(fù)合物形成氨基糖苷類＋P10(30S亞基上)A位歪曲→mRNA上的密碼錯譯異常、無能的蛋白阻止釋放因子進(jìn)入A位肽鏈不能釋放70s核糖體不能解離第22頁,共42頁，2024年2月25日，星期天氨基糖苷類抗菌機(jī)理示意圖阻止R進(jìn)入A位阻止70S起始復(fù)合物的形成藥物引起密碼錯譯第23頁,共42頁，2024年2月25日，星期天⑵通過離子吸附作用，增加膜通透性（干擾細(xì)菌細(xì)胞壁正常通透性）氨基糖苷類的最初作用點在細(xì)菌菌體表面,其作為一種陽離子抗生素分子,能夠競爭性置換細(xì)胞生物膜中鏈接脂多糖分子的Ca2+和Mg2+，在外層細(xì)胞膜形成裂縫，使膜通透性增加，導(dǎo)致K+、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物質(zhì)外漏及藥物攝取增加【抗菌作用機(jī)制】（掌握）⑶刺激菌體產(chǎn)生致死量的羥自由基第24頁,共42頁，2024年2月25日，星期天

最近有學(xué)者提出，羥自由基的產(chǎn)生包括β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類、氨基糖苷類在內(nèi)的多種殺滅病原微生物的共同機(jī)制。此類殺菌藥與其在菌體相應(yīng)作用靶點結(jié)合后，在內(nèi)源性鐵（來源于鐵硫中心）催化下，可通過Fenton反應(yīng)產(chǎn)生致死量的羥自由基，這些自由基能損傷蛋白質(zhì)、膜脂質(zhì)和DNA，最終導(dǎo)致細(xì)菌死亡【抗菌作用機(jī)制】（掌握）第25頁,共42頁，2024年2月25日，星期天【抗菌作用特點(熟悉)】⑥殺菌速度和殺菌持續(xù)時間與劑量呈正相關(guān)①對靜止期細(xì)菌有效②只對需氧菌有效（厭氧菌沒有足夠的能量用于對藥物的攝?。蹓A性環(huán)境中抗菌活性增強(qiáng)④PAE長，且持續(xù)時間與濃度呈正相關(guān)。⑤具有FEE第26頁,共42頁，2024年2月25日，星期天【耐藥性】（了解）

1.產(chǎn)生鈍化酶

磷酸化酶，核苷化酶，乙?；?；2.細(xì)胞膜通透性下降

如綠膿桿菌對鏈霉素的耐藥；3.修飾靶蛋白（P10蛋白）

如結(jié)核桿菌對鏈霉素耐藥；4.缺乏主動轉(zhuǎn)運(yùn)功能

如厭氧菌對氨基糖苷類的耐藥。第27頁,共42頁，2024年2月25日，星期天1、吸收極性和解離度均較大,胃腸吸收極少或不吸收

2、蛋白結(jié)合率低，主要分布細(xì)胞外液①腎皮質(zhì)、內(nèi)耳外淋巴液中濃度高，t1/2長。②不能透過血腦屏障，腦膜炎時也難達(dá)有效治療

濃度

3、主要經(jīng)腎小球原形排泄(90%)

有利：尿中濃度高，治療尿路感染不利：腎皮質(zhì)蓄積多，半衰期長，易致腎損害?！倔w內(nèi)過程熟悉】第28頁,共42頁，2024年2月25日，星期天耳毒性腎毒性神經(jīng)肌肉麻痹過敏反應(yīng)【不良反應(yīng)（掌握）】第29頁,共42頁，2024年2月25日，星期天⒈耳毒性內(nèi)耳淋巴液中藥物濃度過高柯蒂器內(nèi)、外毛細(xì)胞能量產(chǎn)生及利用障礙Na＋-k＋-ATP酶功能障礙毛細(xì)胞功能損傷耳蝸N損傷第Ⅷ對腦N損害前庭N損傷頭昏、視力減退眼球震顫、眩暈惡心、嘔吐耳鳴聽力減退永久性聾【不良反應(yīng)】原因：表現(xiàn)：第30頁,共42頁，2024年2月25日，星期天第31頁,共42頁，2024年2月25日，星期天！注意①警惕先兆癥狀，并定期作聽力檢查。②避免與其他具有耳毒性的藥聯(lián)合如：萬古霉素、強(qiáng)效利尿藥、鎮(zhèn)吐藥、甘露醇③兒童、老年、孕婦慎用④中樞抑制藥與氨基糖苷類聯(lián)合要慎重H1受體阻斷劑可掩蓋其耳毒性，避免合用?！静涣挤磻?yīng)】第32頁,共42頁，2024年2月25日，星期天【不良反應(yīng)】2、腎毒性藥物在腎皮質(zhì)蓄積→腎小管(近曲小管)細(xì)胞溶酶體破裂→線粒體損害→鈣調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運(yùn)過程受阻→→腎小管腫脹→急性壞死⑴原因⑶注意①避免合用有腎毒性的藥物合用如：中效利尿藥、順鉑、第一代頭孢、萬古霉素等②定期查腎功；腎功能減退者不用③監(jiān)測尿量：8h尿量＞240ml(＜240ml，立即停藥)⑵表現(xiàn)：略第33頁,共42頁，2024年2月25日，星期天3、神經(jīng)肌肉麻痹發(fā)生率相對較低，但危害性大與給藥劑量和給藥途徑有關(guān)最常見：大劑量腹膜內(nèi)或胸膜內(nèi)應(yīng)用或靜脈滴注速度過快【不良反應(yīng)】第34頁,共42頁，2024年2月25日，星期天肌肉Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+原因氨基糖苷類第35頁,共42頁，2024年2月25日，星期天氨基糖苷類鈣結(jié)合部位（突觸前膜）＋N末梢釋放Ach抑制神經(jīng)肌肉接頭傳遞阻斷骨骼肌松馳（肢體癱瘓，呼吸衰竭

箭毒樣阻斷作用）Question1.為什么會出現(xiàn)心肌抑制、血壓下降？2.如何處理？原因第36頁,共42頁，2024年2月25日，星期天⑴促進(jìn)釋放⑵減少ACh分解鈣劑抗AChE藥—新斯的明！注意①避免與肌松藥、全麻藥合用②血鈣過低、重癥肌無力者

慎用或禁用第37頁,共42頁，2024年2月25日，星期天4、過敏反應(yīng)挽救：注射腎上腺素＋靜注葡萄糖酸鈣。最嚴(yán)重的反應(yīng)——過敏性休克其中鏈霉素發(fā)生率最高，僅次于青霉素G防治措施同青霉素【不良反應(yīng)】第38頁,共42頁，2024年2月25日，星期天常用氨基糖苷類抗生素鏈霉素⑴抗菌作用①G－b③TBb（抑菌）②

G＋球菌（較好）特效土拉菌鼠疫b--布氏b較好免熱病鼠疫結(jié)核病常用藥巖石熱或波狀熱/塞浦路斯熱+四環(huán)素類心內(nèi)膜炎+青霉素G首選鏈球菌腸球菌首選首選常用⑵臨床應(yīng)用⑶不良反應(yīng)過敏反應(yīng)、耳毒性常見，且出現(xiàn)早。第39頁,共42頁，2024年2月25日，星期天⑵應(yīng)用①嚴(yán)重的G－b感染的首選藥。