餐后代謝管理在CVD綜合干預中的重要地位

餐后代謝異常對于CVD預后的影響主要內容全面管理糖尿病患者危險因素可預防心血管事件餐后代謝異常促進動脈粥樣硬化并增加心血管事件餐后血壓波動餐后血脂異常餐后高血糖餐后代謝異常導致氧化應激及內皮損傷阿卡波糖全面改善餐后代謝異常，延緩動脈粥樣硬化進展阿卡波糖降低糖尿病患者心血管事件風險主要內容全面管理糖尿病患者危險因素可預防心血管事件餐后代謝異常促進動脈粥樣硬化并增加心血管事件餐后血壓波動餐后血脂異常餐后高血糖餐后代謝異常導致氧化應激及內皮損傷阿卡波糖全面改善餐后代謝異常，延緩動脈粥樣硬化進展阿卡波糖降低糖尿病患者心血管事件風險STENO-2研究：多重危險因素綜合干預

可顯著降低心血管事件和全因死亡風險多重危險因素干預：降壓、降糖、降低膽固醇和甘油三酯水平主要終點：全因死亡；次要終點：心血管死亡；任何心血管事件（CV死亡、非致死性心梗、CABG、PCI、非致死性卒中、因PAD截肢或手術）NEnglJMed.2008;

358:

580-91.隨訪時間（年）常規(guī)治療強化治療P<0.001任何心血管事件全因死亡常規(guī)治療強化治療P=0.02隨訪時間（年）Steno-2研究入選了160例存在微量白蛋白尿的T2DM患者，平均55歲，隨機分為強化治療組和常規(guī)治療組。2008年，Steno-2研究13年結果發(fā)布，探討T2DM多重危險因素綜合干預對患者心血管事件和死亡的影響累積發(fā)生率（%）早期2型糖尿病并發(fā)癥一級預防7年隨訪研究：多重危險因素干預顯著減少大血管病變主要終點累積發(fā)生率（%）隨訪年數(shù)出現(xiàn)心血管疾病臨床證據(jù)（%）隨訪年數(shù)研究共納入150例無動脈硬化性疾病或超聲掃描三大動脈無亞臨床動脈硬化跡象、發(fā)病不到1年的2型糖尿病患者，隨機分為強化干預組和常規(guī)干預組，隨訪7年。主要終點為頸內動脈IMTs≥1.0mm或發(fā)展為頸內動脈硬化斑塊。次要終點為出現(xiàn)心血管疾病臨床證據(jù)(無癥狀心肌缺血（心電圖ST段降低或T波倒置）、心絞痛/心肌梗死、TIA、卒中、間歇性跛行、嚴重肢體缺血）DiabetesCare.2013;36:978–984.CG：常規(guī)治療；IG：強化治療*403530252015105001456732**CGIGP<0.0501456732302520151050CGP=NSIG32.35%10.00%13.24%7.14%主要內容全面管理糖尿病患者危險因素可預防心血管事件餐后代謝異常促進動脈粥樣硬化并增加心血管事件餐后血壓波動餐后血脂異常餐后高血糖餐后代謝異常導致氧化應激及內皮損傷阿卡波糖全面改善餐后代謝異常，延緩動脈粥樣硬化進展阿卡波糖降低糖尿病患者心血管事件風險餐后代謝異常與心血管事件：200余年的歷史PostgradMedJ.2005;81:1–6.WilliamHeberden首先觀察到餐后對循環(huán)血液的影響Zilversmit提出：動脈粥樣硬化是一個餐后現(xiàn)象200多年前上世紀70年代末至今大量證據(jù)提示餐后代謝異常與心血管疾病危險相關餐后代謝異常與心血管事件餐后高血壓餐后血脂紊亂餐后高血糖餐后高血壓促進動脈粥樣硬化Atherosclerosis.2012;

224:500-505.對照組：-10mmHg<餐后收縮壓改變≤10mmHg；餐后組：餐后收縮壓升高>10mmHg脈搏波速度（cm/s）1800170016001500140013001200P<0.001對照餐后組0.880.840.800.760.720.680.640.60頸動脈內膜中層厚度（mm）P=0.015對照餐后組1339例健康中-老年（平均年齡66歲），根據(jù)餐后收縮壓水平分組，觀察餐后血壓升高與頸動脈粥樣硬化的關系。糖尿病患者餐后血壓波動的可能機制高胰島素血癥誘導的自主神經(jīng)功能變化和高血糖誘導的氧化應激可能參與餐后血壓升高DiabetesMetab,2006;32:2S36-2S40.單糖飽和脂肪超重高血糖高胰島素血癥迷走神經(jīng)活動減少交感神經(jīng)系統(tǒng)激活心律失常動脈僵硬度高血壓心血管并發(fā)癥氧化應激內皮功能障礙餐后代謝異常與心血管事件餐后高血壓餐后血脂紊亂餐后高血糖糖尿病患者餐后高甘油三酯是動脈粥樣硬化的獨立危險因素DiabetesCare.

2000;23:

1401–1406.61例35–69歲2型糖尿病患者，以空腹TG及餐后TG水平分組，比較頸動脈內膜中層厚度。NN組由空腹TG<1.70mmol/L及餐后TG<2.27mm/L患者組成；NH組由空腹TG<1.70mmol/L及餐后TG>2.27mmol/L組成；HH組由空腹TG>1.70mmol/L及餐后TG>2.27mmol/L組成*P=0.05**P=0.01頸動脈IMT（mm）1.00.90.80.70.60.5NNNHHH***NS非空腹高甘油三酯增加心血管事件風險EuropeanHeartJournal.2011;32:1345–1361.隨非空腹甘油三酯水平的升高，心血管事件風險增加來自根本哈根人群（7587例女性和6394例男性）的前瞻性隊列研究，平均隨訪26年，評估基線非空腹甘油三酯水平與心肌梗死、缺血性卒中、全因死亡的關系空腹甘油三酯心梗缺血性卒中總死亡男性女性6400例男性1100次事件6400例男性780次事件6400例男性4100次事件7600例男性690次事件7600例男性750次事件7600例男性3700次事件風險比（95%置信區(qū)間）餐后代謝異常與心血管事件餐后高血壓餐后血脂紊亂餐后高血糖餐后血糖峰值

是動脈粥樣硬化的強預測指標JClinEndocrinolMetab.2008;

93:1345–1350.CAPRI研究：644例2型糖尿病患者（57歲,HbA1c7,6%,BMI30），接受接受單一飲食治療或加用口服藥物，觀察餐后血糖峰值與頸動脈中膜厚度的關系餐后血糖峰值(mg/dl)頸動脈中膜厚度(mm)SanLuigiGonzaga糖尿病研究14年隨訪數(shù)據(jù)證實：

餐后血糖是心血管事件及全因死亡的預測指標P=NSP=0.019P<0.0001P=NSP<0.0001P=NSP=0.056P=0.008P<0.0001P<0.0001DiabetesCare34:2237–2243,2011風險比（HR）2011年EASD年會上，意大利學者FrancoCavalot公布了隨訪期長達14年的SanLuigiGonzaga糖尿病研究結果。該研究納入505例2型糖尿病患者，14年隨訪期間共147例受試者死亡，共發(fā)生172例心血管事件。餐后代謝異常通過氧化應激、內皮功能損傷致動脈粥樣硬化CurrentOpinioninPharmacology.2005;5:

184–189.餐后高血糖氧化應激抗氧化物消耗內皮內皮功能失調動脈粥樣硬化早餐中餐晚餐高甘油三酯LDL氧化Ⅶa因子活化氧化應激在心血管疾病的早中晚期均起著決定性的作用現(xiàn)有證據(jù)支持：在不同種類的心血管疾病中，氧化應激均在心臟和血管損傷中起著決定性的作用DhallaNS,etal.JHypertens.2000Jun;18(6):655-73.氧化應激預防機制內源性抗氧化物維生素飲食內源性抗氧化物維生素飲食內源性抗氧化物藥物：降壓藥BB，CCB,抗栓藥，及ACEI維生素飲食早期階段急性代償期慢性失代償期細胞功能障礙餐后代謝異常致氧化應激2型糖尿病患者餐后代謝異常，高血糖和高甘油三酯促進氧化應激，并具協(xié)同作用Circulation.2002;

106:

1211-1218.30例2型糖尿病患者接受3種飲食：高脂飲食;75g葡萄糖；高脂+葡萄糖飲食，測定血糖、甘油三酯和蛋白質氧化硝基化物水平**P<0.001vs基線氧化應激可能是血糖異常人群內皮功能受損的重要原因研究入選32名糖耐量正常的個體，17名具有2型糖尿病家族史，15人無糖尿病和冠心病家族史，研究結果表明：家族史陽性的個體在空腹時內皮功能顯著異常，糖負荷后內皮依賴性動脈舒張快速受到抑制，這可能是因為氧自由基產生增加所致。G.D.Xiang,etal.ExpClinEndocrinolDiabetes2008;116:112–117家族史陽性的人群：內皮依賴舒張功能與氧化應激顯著負相關（P<0.05）家族史陰性的人群：內皮依賴舒張功能與氧化應激不相關（P>0.05）主要內容全面管理糖尿病患者危險因素可預防心血管事件餐后代謝異常促進動脈粥樣硬化并增加心血管事件餐后血壓波動餐后血脂異常餐后高血糖餐后代謝異常導致氧化應激及內皮損傷阿卡波糖全面改善餐后代謝異常，延緩動脈粥樣硬化進展阿卡波糖降低糖尿病患者心血管事件風險阿卡波糖降低糖代謝異?；颊哐獕篠TOP-NIDDM顯示阿卡波糖能夠降低IGT患者血壓水平，減少34%的高血壓風險風險比=0.66(CI95%0.49-0.89);P=0.006JAMA.2003;290:486-494.安慰劑阿卡波糖平均血壓變化值(mmHg)收縮壓舒張壓P<0.001

vs安慰劑P<0.01

vs安慰劑STOP-NIDDM研究是一項多中心、隨機雙盲試驗，來自加拿大、澳大利亞、德國、以色列及北歐等國的1429例IGT者被隨機分為阿卡波糖干預組（n=714例，最大服用劑量100mg，1日3次）和安慰劑組（n=715）。–3.0–2.5–2.0–1.5–1.0–0.500.5阿卡波糖更有效降低2型糖尿病伴高血壓患者

血壓水平Rosenthaletal.

ClinDrugInvest.2002;22:695-701.76例合并高血壓的2型糖尿病患者隨機接受阿卡波糖300

mg/d或格列本脲

5mg/d治療6個月，動態(tài)血壓監(jiān)測評估24小時平均血壓變化24h收縮壓（mmHg）阿卡波糖(n=32)格列本脲(n=31)時間（周）P=0.001150140130120041224阿卡波糖改善血壓波動的可能機制阿卡波糖通過降低餐后胰島素水平，降低交感神經(jīng)系統(tǒng)活性及促進血管舒張，從而降低血壓阿卡波糖胰島素水平下降交感神經(jīng)活性降低胰島素下降介導的血管舒張血壓降低ClinDrugInvest.

2002;22:141-156.阿卡波糖改善糖尿病患者血脂水平20例空腹TG>1.7mmol/l的2型糖尿病患者使用阿卡波糖治療，觀察單次劑量與治療8周對血脂水平的影響Diabetes,ObesityandMetabolism.2004;

6:

384–390.

單次100mg

300mg/d，8周*P<0.01,**P<0.05阿卡波糖降低2型糖尿病患者空腹和餐后甘油三酯甘油三酯（mmol/L）CurrMedResOpin.2001;

16:

296-306.

阿卡波糖改善2型糖尿病患者膽固醇水平膽固醇（mmol/L）P=0.013P=0.03372例2型糖尿病患者（年齡35-72歲，BMI≤35kg/m2），接受阿卡波糖（100mg2-3次/天）治療4周，評估餐后90分鐘血脂水平阿卡波糖改善糖尿病患者餐后血脂的可能機制餐后血糖水平下降碳水化合物誘導的肝臟甘油三酯合成下降餐后胰島素水平下降減少內源性甘油三酯合成升高糞膽酸和雙歧桿菌水平減少腸道LDL-C吸收餐后LDL-C下降ClinDrugInvest.

2002;22(3):141-156.餐后甘油三酯下降PanCY,

etal.ClinDrugInvestig.2007;27(6):397-405.歷時13.9周，2550例2型糖尿病患者和IGT患者，多數(shù)（77.0%）患者服用阿卡波糖（50mg，3次/天），亞組分析顯示，在糖尿病患者中，HbA1c降低1.4%，F(xiàn)BG降低2.34mmol/L，2hPG降低5.49

mmol/L。阿卡波糖：全面有效降低中國2型糖尿病患者血糖，尤其是餐后血糖血糖水平（mmol/L）*根據(jù)原文數(shù)據(jù)換算為mmol/L。HbA1c變化值（%）HbA1c空腹血糖餐后血糖0-0.5-1.0-1.5-6.0-5.0-4.0-3.0-2.0-1.001.42.345.49(n=2550)阿卡波糖延緩碳水化合物吸收、促進GLP釋放并抑制炎癥反應，有效控制餐后血糖ExpertRevCardiovascTher.2008；6(2):

153–163.未使用阿卡波糖使用阿卡波糖碳水化合物碳水化合物吸收碳水化合物吸收十二指腸空腸空腸回腸未使用阿卡波糖使用阿卡波糖空腸回腸回腸免疫應答阿卡波糖通過改善餐后代謝異常降低氧化應激DiabetesResearchandClinicalPractice40Suppl.(1998)S43–S49代謝效應血管效應穩(wěn)態(tài)進食IGT2型糖尿病高血糖高血脂針對血管壁的應激內皮細胞功能異常動脈粥樣硬化和遲發(fā)的并發(fā)癥氧化應激阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖干預降低氧化應激水平F.SANTILLI.JournalofThrombosisandHaemostasis2010;

8:828–83748例早期2型糖尿病患者（HbA1c≤7％）。隨機給予阿卡波糖100mgTid或安慰劑，治療20周8-iso-PGF2α：8-異-前列腺素F2α

，自由基損傷細胞膜脂質花生四烯酸使其發(fā)生脂質過氧化而形成的穩(wěn)定的終末產物。周90807060500481216208-iso-PGF2α

的平均變化周481216200.100-0.10-0.20-0.30MAGE

(mg/dL)阿卡波糖治療有效降低

加速動脈粥樣硬化的相關炎癥因子CD40L：炎癥介質，廣泛存在于與動脈粥樣硬化(AS)相關的各種細胞,在AS各個階段中均起重要作用,幾乎貫穿了AS斑塊發(fā)生、發(fā)展和破裂的全過程,被認為是這一炎癥進程的關鍵環(huán)節(jié)F.SANTILLI.JournalofThrombosisandHaemostasis2010;

8:828–837入選48例評價阿卡波糖對新診斷T2DM患者（基線HbA1c≤7%，無降糖治療史）隨機分配至阿卡波糖組（100mg，3次/日）或安慰劑組，每4周評價一次，共20周。P-選擇素，作為炎癥標志物及細胞粘附分子介導了細胞之間的粘附、活化，啟動了動脈粥樣硬化，是炎癥和栓塞的中心環(huán)節(jié)CD40L的平均變化CD40LP-選擇素P-選擇素的平均變化阿卡波糖有效改善糖尿病患者餐后內皮功能JClinEndocrinolMetab.2006;

91(3):

837–842.**P<0.01vs.0min.研究入選14例2型糖尿病患者和12例年齡、性別匹配的健康人，入選人群在清晨空腹狀態(tài)下予試驗餐(共450kcal;蛋白

15.3%;脂肪

33.3%;碳水化合物

51.4%），后隨機接受阿卡波糖100

mg或安慰劑治療，分別評估0、120和240分鐘時前臂血流2型糖尿病患者安慰劑+試驗餐2型糖尿病患者阿卡波糖+試驗餐健康對照者安慰劑+試驗餐阿卡波糖在IGT和T2DM患者中

均能顯著延緩IMT增厚132例IGT患者隨機接受阿卡波糖（100mg/tid，n=66）或安慰劑（n=66）治療，研究平均隨訪3.9年，在入組和研究結束時測量頸動脈IMT。前瞻性，隨機，開放，平行研究，納入90例伴冠狀動脈疾病或穩(wěn)定型心絞痛的新診斷IGT或輕度2型糖尿病患者，治療12個月。HanefeldM,etal.Stroke.2004;

35(5):

1073-8.KoyasuM,etal.ClinTher.2010;

32(9):

1610-7.顯著延緩IGT人群IMT增厚顯著延緩T2DM人群IMT增厚與基線比較，IMT變化（mm）P=0.01主要內容全面管理糖尿病患者危險因素可預防心血管事件餐后代謝異常促進動脈粥樣硬化并增加心血管事件餐后血壓波動餐后血脂異常餐后高血糖餐后代謝異常導致氧化應激及內皮損傷阿卡波糖全面改善餐后代謝異常，延緩動脈粥樣硬化進展阿卡波糖降低糖尿病患者心血管事件風險STOP-NIDDM：阿卡波糖顯著降低IGT人群心血管事件風險心血管事件患者數(shù)量風險降低（%）P值阿卡波糖組n=682安慰劑組n=686冠心病心肌梗死112910.02心絞痛512550.13血管重建1120390.18心源性死亡12450.63充血性心力衰竭02--腦血管意外/卒中24440.51外周血管疾病11-0.93任何事先設定的心血管事件1532490.0300.511.52阿卡波糖更優(yōu)安慰劑更優(yōu)Jean-LouisChiasson,etal.JAMA.2003;290(4):486-494.STOP-NIDDM研究是一項多中心、隨機雙盲試驗，來自加拿大、澳大利亞、德國、以色列及北歐等國的1429例IGT者被隨機分為阿卡波糖干預組（n=714例，最大服用劑量100mg，1日3次）和安慰劑組（n=715）。MeRIA7薈萃分析：阿卡波糖顯著降低

2型糖尿病患者心血管事件風險心血管事件患者數(shù)量（%）風險比（95%CI）P值阿卡波糖組n=1248安慰劑組n=932心血管死亡5（0.40）6（0.64）0.62（0.19-2.05）0.4368心肌梗死9（0.72）19（2.0