陳泳宏-藥品注冊工作中存在的一些問題

藥品注冊工作中存在的一些問題藥品注冊處陳泳宏1精品醫(yī)學ppt一、幾個重要的圖表一、中藥、化學藥品收費表二、新藥仿制補充申請申報資料郵寄部門、寄地址、郵寄資料要求、其他事項三、藥品現(xiàn)場核查情況表2精品醫(yī)學ppt（一）中藥、化學藥品收費表

藥品審批收費按一個原料藥品或一個制劑為一個品種計收；如再增加一種規(guī)格，則按相應類別增收20％審批費。補充申請除增加規(guī)格外僅技術轉讓收費1500元。3精品醫(yī)學ppt（二）新藥仿制補充申請郵寄地址、郵寄資料要求、其他事項

1.申報資料郵寄部門（1）注冊：國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心。（仿制：生產(chǎn)現(xiàn)場檢查3批抽樣后把企業(yè)自檢該3批報告書補到郵寄國家局的對應資料項目中）

仿制（口服制劑）：做完生物等效性試驗后需到省局申請生物等效性試驗核查，省局出具核查報告后，企業(yè)將核查報告連通生物等效性資料（提供100%圖譜）一起郵寄到國家局藥品審評中心。

4精品醫(yī)學ppt（2）國家局審批補充申請：見郵寄資料分類表（有藥審中心，國家局行政受理服務中心，藥典委員會）

備注：■

替代或減去國家藥品標準處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)的藥材、

■

修訂或增加中藥、天然藥物說明書中藥理毒理、臨床試驗、藥代動力學等項目、

■

新藥技術轉讓（含技術轉讓）這三項應郵寄國家局藥審中心。印刷版錯誤寫為郵寄受理服務中心（P,請更正）。 5精品醫(yī)學ppt

國家局審批的“其他項”郵寄地址應更正為：國家局受理服務中心或藥審中心。印刷版只寫了藥審中心。（P,請更正）。 6精品醫(yī)學ppt（3）省局審批報國家局備案補充申請：國家食品藥品監(jiān)督管理局行政受理服務中心（4）省局備案補充申請：不郵寄，備案結論從國家藥監(jiān)局網(wǎng)站打印備案信息。

7精品醫(yī)學ppt3.郵寄資料要求（1）申報資料套數(shù)

（1.1）注冊： 新藥報臨床5套：省局存檔1套原件、企業(yè)存檔1套、郵寄國家局原件2套+1套復印件（僅含綜述部分）。

新藥報生產(chǎn)6套：省局存檔1套原件、企業(yè)存檔1套、郵寄國家局原件2套+1套復印件（僅含綜述部分），省藥檢所復印件1套。

仿制6套：省局存檔1套原件、企業(yè)存檔1套、郵寄國家局原件2套+1套復印件（僅含綜述部分），省藥檢所復印件1套。8精品醫(yī)學ppt

（1.2）補充申請

國家局審批：省局存檔1套原件、企業(yè)存檔1套、郵寄國家局1套原件+1套復印件（若需抽樣，省藥檢所復印件1套）

省局審批：省局存檔1套原件、企業(yè)存檔1套、郵寄國家局備案1套原件（若需抽樣，省藥檢所復印件1套）

省局備案：省局存檔1套原件、企業(yè)存檔1套（若需抽樣，省藥檢所復印件1套）9精品醫(yī)學ppt（1.3）再注冊

省局審批：省局存檔1套原件、企業(yè)存檔1套、（再注冊受理后不予批準的品種，郵寄國家局1套原件）

備注：以上申報資料由企業(yè)以省局的名義寄到相應的部門。（常見問題：以省局名義郵寄{注冊處即可，不要具體的經(jīng)辦人}，快遞單電話號碼留處里電話，快遞部門常到處里找某個經(jīng)辦人要錢）10精品醫(yī)學ppt（2）省局注冊處辦結后給企業(yè)的省局意見單等（指原件）簽收單2份受理通知書2份省局收費通知書１份（若有）國家局收費通知書１份（若有）核查通知書１份（若有）檢驗通知書１份（若有）抽樣單１份（若有）備注：若未送樣到省所，多1份檢驗通知書和抽樣單）省局意見３份（若有）省局批件２份（若有）藥品研制情況申報表３份（若有）藥品研制現(xiàn)場核查報告表３份（若有）藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表３份（若有）藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告表３份（若有）省所檢驗報告書2份（若有）備注：補充申請收費事項僅限技術轉讓和增加規(guī)格，見收費表。11精品醫(yī)學ppt

（2.1）新藥（含按新藥管理）報臨床

-省局給企業(yè)單簽收單2份受理通知書2份省局收費通知書１份（根據(jù)注冊分類）國家局收費通知書１份（根據(jù)注冊分類）核查通知書１份省局意見３份藥品研制情況申報表３份藥品研制現(xiàn)場核查報告表３份12精品醫(yī)學ppt（2.2）新藥（含按新藥管理）直接報生產(chǎn)

-省局給企業(yè)單

簽收單2份受理通知書2份（注意：原料和制劑同時申報，需關聯(lián)受理號）省局收費通知書１份國家局收費通知書１份核查通知書１份檢驗通知書１份抽樣單１份備注：若企業(yè)未送樣到省所，多1份檢驗通知書和抽樣單。省局意見３份藥品研制情況申報表３份藥品研制現(xiàn)場核查報告表３份13精品醫(yī)學ppt（2.3）新藥（含按新藥管理）臨床后報生產(chǎn)

-省局給的單

簽收單2份受理通知書2份（注意：原料和制劑同時申報，需關聯(lián)受理號）省局收費通知書１份國家局收費通知書１份核查通知書１份檢驗通知書１份抽樣單１份備注：若未送樣到省所，多1份檢驗通知書和抽樣單。省局意見３份藥品研制情況申報表３份藥品研制現(xiàn)場核查報告表３份（含臨床試驗核查）14精品醫(yī)學ppt（2.4）仿制-省局給企業(yè)的單

簽收單2份

受理通知書2份（注意：原料和制劑同時申報，需關聯(lián)受理號）省局收費通知書１份（若有）國家局收費通知書１份（若有）核查通知書１份（若有）檢驗通知書１份（若有）抽樣單１份（若有）備注：若未送樣到省所，多1份檢驗通知書和抽樣單）省局意見３份藥品研制情況申報表３份藥品研制現(xiàn)場核查報告表３份藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表３份藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告表３份15精品醫(yī)學ppt

4其他事項（1）仿制一報二批情況

口服制劑直接報生產(chǎn)，但國家局會先發(fā)進行生物等效性的臨床試驗批件，臨床試驗結束后，企業(yè)需打報告到注冊處申請生物等效性的現(xiàn)場核查，核查結束后隨省局藥品研制現(xiàn)場核查報告表+生物等效性資料一起報到國家局藥審中心。國家局審評符合要求，發(fā)生產(chǎn)批件。（2）補充申請視具體情況而定

若有抽樣的事項,等省所檢驗報告書出來后，省局才出審核或審批意見。省所檢驗報告書原件由省所主送到省局3份（1份省局存檔，2份連同省局意見等返還給申請人），同時給申請人1份。

這點與注冊品種不同,注冊品種是現(xiàn)場核查合格后省局出具審核意見，郵寄資料到國家局。省所檢驗報告書由省所寄到國家局審評中心，同時給申請人和省局各1份。

16精品醫(yī)學ppt

（3）關于抽樣抽樣前準備：需抽樣品的批號、批量。該批號與申報資料自檢報告書批號一致或生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批次抽樣

抽樣：4倍全檢量由省局封樣（企業(yè)留存1倍量，藥檢所3倍量）。省局抽樣封單所封樣品量：一個封單對應一個批次的一倍量樣品。同時準備申報資料復印件一套省局抽樣后，省局提供“檢驗通知書+抽樣單（大單）”原件各1份+貼（蓋省局注冊處公章）封簽的申報資料復印件1套省所打收費單送省局封存的樣品到省所。

抽樣部門：無論注冊或補充申請，需現(xiàn)場核查由省認證中心專家在現(xiàn)場抽樣。不需現(xiàn)場核查注冊處抽樣。17精品醫(yī)學ppt

(4）省局需抽樣的注冊申請或補充申請注冊：見附表

新藥（含新藥管理）報臨床：不抽樣。

新藥（含新藥管理）報生產(chǎn)：抽研制3批

仿制：抽生產(chǎn)現(xiàn)場檢查3批（原則上省局僅生產(chǎn)現(xiàn)場檢查1個批次，企業(yè)應放大生產(chǎn)前2個批次）補充申請：抽樣情況見郵寄資料分類表。再注冊：原則上不抽樣。18精品醫(yī)學ppt

（5）關于檢驗報告書注冊品種：出省局意見辦結后，郵寄資料到國家局。省所檢驗報告書由省所寄到國家局審評中心，同時給申請人和省局各1份。

補充申請：等省所檢驗報告書出來后，省局才出意見。省所檢驗報告書原件由省所主送到省局3份（1份省局存檔，2份連同省局意見等返還給申請人），省所同時給申請人1份。19精品醫(yī)學ppt

(

6）關于申請表每份申請表需加蓋申報單位公章和騎縫章，同時提交電子版給省局（目的：核紙質資料數(shù)據(jù)核對碼和電子版的一致性，電子版格式*****.rvt）。注冊和再注冊申請必須１個規(guī)格１個申請表。

注冊申請表（新藥、仿制）：5份原件：省局存檔1份、企業(yè)存檔1份、郵寄國家局三份

補充申請表：國家局審批3份原件：省局存檔1份、企業(yè)存檔1份、郵寄國家局1份。省局審批3份原件：省局存檔1份、企業(yè)存檔1份、郵寄國家局備案1份。省局備案2份原件：省局存檔1份、企業(yè)存檔1份。再注冊申請表：原件2份或3份均可。（省局存檔1份、企業(yè)存檔1份、再注冊受理后不予批準的品種報國家局1份）20精品醫(yī)學ppt

（7）申請表填寫易犯錯的地方需保證填報軟件是最新發(fā)布的，可到以下網(wǎng)址了解最新情況，下載報盤程序http://www.sf/WS01/CL0126/，安裝后打開DataDeclare程序即可填報。（7.1）注冊申請表：生產(chǎn)許可證和GMP證書的編號、若新藥，新藥證書申請人處易出錯（舉例：－－－－－）。

（7.2）補充申請表：原文號，原標準（指目前有效的文號和標準）、包裝規(guī)格項、申請內容、申請理由、（舉例：－－－－）。

（7.3）再注冊申請表：原文號，原標準（指目前有效的文號和標準）、包裝規(guī)格項、原料藥來源等（舉例：－－－－）。21精品醫(yī)學ppt

（7.4）研制情況申報表：如實填寫，處方工藝、質量研究的地點。研究主要儀器設備型號、標準品/對照品、樣品試制的地點、批號、批量及試制量、使用量和剩余量、試制的主要設備名稱、型號、設備的主要參數(shù)等

（7.5）生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表：填寫注意事項

該表最后一頁其他項填寫的要求：生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批次的生產(chǎn)批號（可待定）、批量、該批次涉及的檢驗設備名稱、型號；生產(chǎn)過程中所用的生產(chǎn)設備的，名稱、型號、該設備的生產(chǎn)能力等。同生產(chǎn)線的其他品種情況因如實填寫等22精品醫(yī)學ppt二、藥品注冊涉及主要部門

藥品注冊涉及的部門有省政務中心省藥監(jiān)局行政審批辦公室、藥品注冊處、省藥品審核認證中心、省藥品檢驗所。

（一）行政審批辦新藥、仿制、補充申請的形式審查和受理工作，不需現(xiàn)場核查和抽樣的補充申請出具初審意見（改變藥品有效期除外）；將省局審核審批結果送達企業(yè)。（二）藥品注冊處

1.辦理行政審批辦已受理品種，將省局審核審批結果轉交行政審評辦。（1.1）負責藥品再注冊形式審查、受理審核、出具省局審批的初審意見。（1.2）需現(xiàn)場核查的品種轉省審核認證中心辦理（簡稱中心），結合中心返回的現(xiàn)場核查報告（補充申請等樣品檢驗合格報告）出具初審意見

23精品醫(yī)學ppt。（1.3）僅需抽樣品種由注冊處抽樣后企業(yè)送省藥檢所檢驗，根據(jù)省所樣品檢驗報告書出具初審意見。2.中藥品種保護（初次申請、延長保護）受理審核。3.直接接觸藥品的包裝材料和容器、藥用輔料的受理審核。4.審批和管理醫(yī)療機構配制制劑和省內調劑。5.監(jiān)督實施藥物非臨床研究、藥物臨床試驗質量管理規(guī)范6.藥品說明書和標簽的實樣備案審核。7.其他：負責已批品種（根據(jù)596號文）的生產(chǎn)現(xiàn)場核查、國家局藥審中心審評符合規(guī)定要求省局進行的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查、負責外省委托的現(xiàn)場核查等、處理企業(yè)來文來函，檔案查詢（企業(yè)和中心）。24精品醫(yī)學ppt

（三）藥品審核認證中心根據(jù)省局注冊處下達的現(xiàn)場核查通知進行現(xiàn)場核查并將核查結果報告注冊處。

（四）省藥檢所 根據(jù)省局出具的樣品檢驗通知書和（或）抽樣單進行樣品檢驗和（或）標準復核。25精品醫(yī)學ppt

三、一些規(guī)范性文件的理解（一）印發(fā)藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定的通知（國食藥監(jiān)注[2008]255號）現(xiàn)場核查（分為研制現(xiàn)場核查和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查）：1.注冊（1）新藥（含新藥管理）報臨床：研制現(xiàn)場核查，不抽樣。提交省局研制情況申報表原件5份（省局存檔1份，認證中心存檔1份，企業(yè)存檔1份，報國家局2份）（2）新藥（含新藥管理）報生產(chǎn)：直接報生產(chǎn)：研制現(xiàn)場核查，抽研制三批。臨床后報生產(chǎn)：研制現(xiàn)場核查（含臨床試驗核查），抽研制3批。提交省局研制情況申報表原件5份（省局存檔1份，認證中心存檔1份，企業(yè)存檔1份，報國家局2份）

26精品醫(yī)學ppt(3)仿制：研制現(xiàn)場核查+生產(chǎn)現(xiàn)場檢查提交省局研制情況申報表和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表原件各5份（省局存檔各1份，認證中心存檔各1份，企業(yè)存檔各1份，報國家局各2份）

(4)仿制（口服制劑）：做完生物等效性試驗后需到省局注冊處申請生物等效性試驗核查，同時提交4份研制情況申報表原件給省局（省局存檔1份，認證中心存檔1份，企業(yè)存檔1份，報國家局2份）生物等效性資料一套（核查后返還企業(yè)），省局出具核查報告后，將核查報告連通生物等效性資料（提供100%圖譜）一起郵寄到國家局藥品審評中心。27精品醫(yī)學ppt2.補充申請：見附表，均為生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表原件4份（省局存檔1份，認證中心存檔1份，企業(yè)存檔1份，報國家局1份）。

(1)省局直接進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查（變更生產(chǎn)場地，技術轉讓等）(2)國家局審評完畢通知省局進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查（改生產(chǎn)工藝等）

3.再注冊：必要時進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。

28精品醫(yī)學ppt

4.生產(chǎn)現(xiàn)場檢查類型

(1)報仿制：生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表5份，省局存檔1份，認證中心存檔1份，企業(yè)存檔1份，報國家局2份。

(2)已批品種：均需向注冊處申請進行現(xiàn)場核查的請示原件1份生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表3份，省局存檔1份，認證中心存檔1份，企業(yè)存檔1份+2份批件及其附件的復印件）省局和認證中心各1份）。依據(jù)“國食藥監(jiān)注【2007】596號”文，與省所上市前三批抽樣相結合，省局抽生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批次樣品，另外2批樣品由省所抽樣；藥品批準文號的范圍為2007年10月1日前受理2007年10月1日后獲得文號注冊申請過程中未進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的品種。29精品醫(yī)學ppt

（3）補充申請：見附表，均為生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表原件4份（省局存檔1份，認證中心存檔1份，企業(yè)存檔1份，報國家局1份）。分兩種：第一是省局直接進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查（變更生產(chǎn)場地，技術轉讓等）；第二是國家局審評完畢通知省局進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查（改生產(chǎn)工藝等）

（4）待批品種或其他 待批品種指2007年10月1日之后受理但未進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查品種，由國家局藥品審評中心通知企業(yè)（轉報省局）或直接通知省局（轉報企業(yè)）進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。

5.生產(chǎn)現(xiàn)場檢查中處方工藝來源 復印注冊申報資料中的處方、工藝、工藝流程圖、凍干曲線（限凍干）、原輔料來源。生產(chǎn)現(xiàn)場檢查時，核查注冊申報的處方工藝與現(xiàn)場核查處方工藝的一致性。30精品醫(yī)學ppt

（二）關于印發(fā)藥品技術轉讓注冊管理規(guī)定的通知（國食藥監(jiān)注[2009]518號） 詳見吳華兵副處長講義。強調一點，若為技術轉讓的轉出方，至少須向轉出方省局提出技術轉讓的申請原件１份，全體股東同意轉出的知情同意書簽名原件１份，技術轉讓合同１份，批件及其附件的復印件１份。

（三）關于印發(fā)中藥注冊管理補充規(guī)定的通知(國食藥監(jiān)注[2008]3號),關于印發(fā)中藥品種保護指導原則的通知（國食藥監(jiān)注【2009】57號）詳見鄭才成副處長講義。31精品醫(yī)學ppt（四）關于實施《藥品注冊管理辦法》有關事宜的通知(國食藥監(jiān)注【2007】596號) 節(jié)選：四、2007年10月1日前受理的申請生產(chǎn)的對除治療類大容量化藥注射劑、中藥注射劑、多組分生化注射劑和生物制品之外的其他注冊申請，在通過技術審評后，發(fā)給藥品批準文號，由各?。▍^(qū)、市）局組織開展生產(chǎn)現(xiàn)場檢查和首批產(chǎn)品的抽驗工作，檢驗合格后方可上市銷售。首批產(chǎn)品的抽驗可結合各?。▍^(qū)、市）年度藥品抽驗計劃一并進行，具體工作程序和要求由各?。▍^(qū)、市）局自行制定。五、2007年10月1日起，根據(jù)新《辦法》獲得生產(chǎn)批準的品種，其藥品標準即為正式標準。此前已批準的藥品試行標準，仍按照原《藥品注冊管理辦法》關于藥品試行標準轉正的程序和要求，申報和辦理藥品試行標準轉正。

32精品醫(yī)學ppt

關于已批品種的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查

第一步：生產(chǎn)現(xiàn)場檢查（以文號計）：生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表3份，省局存檔1份，認證中心存檔1份，企業(yè)存檔1份+2份批件及其附件的復印件（省局和認證中心各1份）（依據(jù)國食藥監(jiān)注【2007】596號文，與省所上市前三批抽樣相結合，省局抽生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批次樣品，另外2批樣品由省所抽樣；藥品批準文號的范圍為2007年10月1日前受理2007年10月1日后獲得文號注冊申請過程中未進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的品種。

第二步：省局生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告+企業(yè)主動送到注冊處的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批次的1份省所檢驗報告書原件省局出具同意藥品注冊生產(chǎn)通知書企業(yè)才能生產(chǎn)銷售該品種。33精品醫(yī)學ppt

（五）關于進一步加強使用丁基膠塞的頭孢類注射劑監(jiān)督管理的通知(國食藥監(jiān)辦【2008】765號)

目的：為解決頭孢類注射劑澄清度問題，加強對藥品生產(chǎn)企業(yè)使用丁基膠塞的監(jiān)管。藥品生產(chǎn)企業(yè)應根據(jù)產(chǎn)品注冊時的相容性實驗確定的丁基膠塞生產(chǎn)藥品，若變更丁基膠塞的生產(chǎn)廠家，應對藥品與變更的丁基膠塞相容性進行實驗驗證，符合要求并報所在地?。▍^(qū)、市）食品藥品監(jiān)督管理部門備案后方可使用。

34精品醫(yī)學ppt

中檢所制定的注射用頭孢曲松鈉與丁基膠塞相容性加速實驗方法如下：取注射用頭孢曲松鈉，于60℃恒溫箱內，倒置放置5天，取出后測定樣品溶液的澄清度，應小于1#濁度標準液。注射用頭孢曲松鈉生產(chǎn)企業(yè)應依據(jù)此方法，在選擇丁基膠塞生產(chǎn)藥品時進行相容性實驗，并對購入的每批丁基膠塞和生產(chǎn)的每批藥品出廠前，依此方法進行檢驗，合格后方可出廠。對于其他頭孢類注射劑，藥品生產(chǎn)企業(yè)可參考該方法，自行建立適宜的快速驗證方法。

節(jié)選：本《通知》下發(fā)后，各地食品藥品監(jiān)督管理部門要加大對2009年1月1日以后生產(chǎn)的頭孢類注射劑，特別是注射用頭孢曲松鈉的抽驗力度，重點對生產(chǎn)環(huán)節(jié)產(chǎn)品的澄清度開展監(jiān)督抽驗，監(jiān)督藥品生產(chǎn)企業(yè)嚴格執(zhí)行有關規(guī)定，確保產(chǎn)品的質量。對違法違規(guī)生產(chǎn)的，一經(jīng)查實，依法處理。35精品醫(yī)學ppt（六）藥品注冊形式審查一般要求（試行）(國食藥監(jiān)注【2005】385號)

對申報資料的形式審查（包括企業(yè)自查）仍有指導意義，從事注冊人員必須熟悉該文件。值得注意的是，有些規(guī)定與現(xiàn)在的要求不一致，應辨證對待。有疑問，可咨詢省局注冊處。如申請表規(guī)格的填寫：原文是“申請注冊的藥品有多個規(guī)格的，應當根據(jù)提交資料是否獨立成套確定規(guī)格項填寫一個或多個規(guī)格：各規(guī)格獨立成套的，一表一規(guī)格，各自發(fā)給受理號；各規(guī)格資料共用一套的，一表填入多個規(guī)格，只發(fā)給一個受理號?！爆F(xiàn)在的要求是一個規(guī)格填一個申請表，可共用一套申報資料。

36精品醫(yī)學ppt

該文中對原始編號的規(guī)定是這樣描述的：原始編號的編寫應符合下列要求：①新編原始編號：申請臨床試驗或免臨床直報生產(chǎn)的新的注冊申請，編寫新的原始編號；②使用原受理號：對完成臨床試驗報生產(chǎn)，應采用原臨床受理號；對生產(chǎn)批件上有原始編號的，補充申請時應采用該原始編號。

證明性文件的要求詳見該文件。

該文對免臨床直接申請生產(chǎn)的要求如下：（1）中藥注冊分類8改劑型，如屬工藝沒有質的改變，申請人提出免做臨床試驗，且申報資料和樣品符合《辦法》報生產(chǎn)要求的，申報階段即可確定為“生產(chǎn)”。（2）化學藥品5類大小針互換，符合免臨床試驗要求的，申報階段可確定為“生產(chǎn)”。37精品醫(yī)學ppt（3）化學原料藥3類＋制劑6類的申請，其原料藥可以申請免臨床。按照《辦法》附件二的要求，同時申請化學藥品3類原料藥和化學藥品6類制劑的注冊，其原料藥的注冊申請應當符合申報生產(chǎn)的要求，申請人應包括藥品生產(chǎn)企業(yè)（機構1），并具有原料藥的生產(chǎn)范圍，同時應試制不少于3批中試以上規(guī)模的樣品。（4）對免臨床直接申請生產(chǎn)的品種，受理時必須注意查詢有無“關門”情況。對可能即將“關門”的品種，應當在受理前將最后的數(shù)據(jù)查詢結果頁面打印下來，作為未關門的憑據(jù)，附在受理通知書之后，以備日后核查。38精品醫(yī)學ppt

關于補充申請：①一份《藥品補充申請表》中可以同時填報多項由同一技術審評部門（指國家藥典委員、藥品審評中心、中國藥品生物制品檢定所）審評的注冊事項；報不同技術審評部門的申請事項應分別填寫不同的《藥品補充申請表》，作為不同申請，分別報送。多個品種申請同一事項、且無需技術審評的，可一并申請，填寫一張申請表。填寫方式為“××××××等25個品種30個規(guī)格”，并應提供品種目錄表（列明：藥品名稱、規(guī)格、批準文號、劑型等）。例如改變企業(yè)名稱、生產(chǎn)場地等。②《辦法》附件四注冊事項中未列事項，可選“其他”項，并填入事項說明。如變更在審品種企業(yè)名稱，變更生產(chǎn)地址名稱等。關于補充申請表：必須填寫完整以下幾項:(1)擬補充申請的內容，

應當盡可能具體地填寫變更后的各項內容。（2）原批準注冊的內容，應當具體填寫與變更內容相對的原批準各項內容。（3）申請理由，應當盡量詳細闡述擬補充申請的原因。

39精品醫(yī)學ppt（七）關于印發(fā)已上市化學藥品變更研究的技術指導原則的通知（國食藥監(jiān)注[2008]242號）藥品生產(chǎn)企業(yè)應根據(jù)國家局《關于印發(fā)已上市化學藥品變更研究的技術指導原則的通知》（國食藥監(jiān)注〔2008〕242號）要求，對變更進行研究驗證和評估。部分補充申請的變更理由不充分、驗證研究不完善或申報資料不完整，影響了審評、審批的進度，或者不能獲得批準。

樣品要求：一般需采用至少3批生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品按照產(chǎn)品上市注冊時批準的穩(wěn)定性試驗方案進行考察，如果有充分的理由，也可采用中試規(guī)模產(chǎn)品進行穩(wěn)定性試驗。

40精品醫(yī)學ppt1.延長有效期 申報資料除《藥品注冊管理辦法》要求申報的資料外，還應提供以下資料： 1、穩(wěn)定性試驗樣品情況：包括批號、批量、生產(chǎn)日期、生產(chǎn)量、使用量、剩余量等。 2、穩(wěn)定性研究綜述：包括穩(wěn)定性研究用樣品批號、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)規(guī)模、生產(chǎn)設備、檢驗儀器；試驗樣品數(shù)據(jù)變化與藥品質量相關性分析等。 3、穩(wěn)定性研究總結報告：包括試驗方案、試驗負責人和參加人，試驗起訖時間、試驗條件、考察項目、檢測方法、試驗數(shù)據(jù)、結果判定。

41精品醫(yī)學ppt如果藥品對溫度、濕度敏感，應根據(jù)藥品銷售使用區(qū)域的氣候條件，在按照我國指導原則進行長期試驗（25℃±2℃，60%RH±10%RH）的基礎上，考察高溫、高濕情況下的穩(wěn)定性，增做30℃±2℃，RH65%以上的長期穩(wěn)定性試驗。難溶性主藥制成的注射液、軟膏劑、乳劑、栓劑、脂質體等，在寒冷地區(qū)銷售使用，應進行低溫凍融試驗。 4、連續(xù)3個批號的樣品檢驗報告（3批樣品的檢驗報告指研究起始和研究結束的全檢報告）。 5、長期試驗的全部原始記錄及圖譜（完成審核后歸還企業(yè)）。 6、藥品質量標準。42精品醫(yī)學ppt

延長有效期補充申請存在的問題：如某補充申請延長有效期（由24個月至36個月），但所使用的樣品批次仍為申請注冊上市的中試規(guī)模產(chǎn)品，此情形下延長有效期至36個月則欠妥。通常，生產(chǎn)企業(yè)應在批準上市后使用大生產(chǎn)規(guī)模的批次繼續(xù)進行長期試驗，此時需提供大生產(chǎn)規(guī)模穩(wěn)定性數(shù)據(jù)才有可能支持36個月有效期。

還有一種較常見的情況是，在建立或延長有效期時，長期試驗缺少對有關物質或降解產(chǎn)物等關鍵指標的考察，此時無法全面評價藥物質量隨時間的變化，因此無法支持所申請的有效期。43精品醫(yī)學ppt

2.改變原料藥產(chǎn)地變更前后原料藥的關鍵理化性質（如晶型等）應保持一致。變更原料藥產(chǎn)地后，制劑質量不得發(fā)生變化，藥物溶出/釋放行為或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標應保持一致，不應出現(xiàn)原料藥中的雜質和原制劑降解產(chǎn)物以外的新的雜質，穩(wěn)定性不得較原制劑降低。申報資料除《藥品注冊管理辦法》要求申報的資料外，還應提供以下資料：1、新舊產(chǎn)地原料藥的質量標準。

44精品醫(yī)學ppt

2、新舊產(chǎn)地原料藥的質量對比研究資料，重點比較原料藥關鍵理化性質（如晶型等）和雜質是否發(fā)生變化、質量指標和檢驗方法是否相同。3、對變更原料藥產(chǎn)地后藥品制劑有關物質檢查、含量測定等方法的適用性進行驗證；對變更前后藥品制劑質量比對研究，證明原料藥產(chǎn)地產(chǎn)地并未引起制劑質量發(fā)生變化。4、對使用新產(chǎn)地原料藥生產(chǎn)的1～3批制劑進行3～6個月加速試驗及長期留樣穩(wěn)定性考察，并與原產(chǎn)地原料藥生產(chǎn)的制劑的穩(wěn)定性情況進行比較的資料。

45精品醫(yī)學ppt

3.變更包材

變更包材的主要驗證工作是穩(wěn)定性研究，應參照《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則(一)》的要求提交相應的穩(wěn)定性研究資料證明包材變更對藥品質量、穩(wěn)定性不會產(chǎn)生負面影響，一般情況下，口服制劑、外用制劑的變更包材申請不需要提供處方、工藝研究資料。但是，注射液的包材選擇和滅菌條件選擇密切相關，由于一些材質的包材不能耐受過度殺滅條件，注射液變更包材如申報資料中未提供滅菌工藝資料，則無法評價包材變更的合理性。基于產(chǎn)品的耐熱性及臨床應用情況，目前對氯化鈉注射液及滅菌注射用水兩個品種的滅菌條件要求達到F0≥12，其他產(chǎn)品的滅菌條件也至少要達到F0≥8，由于注射液的滅菌工藝不符合上述要求的品種不予批準，在選擇包材時需要予以關注。

46精品醫(yī)學ppt

備注1：對于已獲得批準上市但規(guī)格不合理的產(chǎn)品，由于規(guī)格不能適應臨床需要，應逐步淘汰，故不再批準變更包材、變更處方工藝等的補充申請。備注2：根據(jù)國藥管安[2000]516號文，藥品生產(chǎn)企業(yè)和醫(yī)療機構制劑室新上或改造輸液生產(chǎn)項目時應考慮不宜采用PVC袋子灌裝輸液，聚氯乙烯輸液袋目前已不推薦使用。所以一般申請變更包材為PVC材料的輸液產(chǎn)品，不予批準。47精品醫(yī)學ppt

4.變更規(guī)格 變更規(guī)格的驗證研究要求在《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則(一)》中已有詳細說明，此外，新增規(guī)格還應符合SFDA《關于加強藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知》（食藥監(jiān)注函【2004】91號）的對規(guī)格的相關要求，申請人需要注意根據(jù)臨床用藥需要以及藥品的具體情況等，分析擬增規(guī)格的合理性。一般情況下，超出用法用量范圍的，特別是高于成人單次最大用量的規(guī)格屬于不合理規(guī)格，注射液還包括非常規(guī)體積規(guī)格（例如150ml、4ml等），即使該規(guī)格已有上市或已收入了國家藥品標準。

48精品醫(yī)學ppt

根據(jù)目前的認知水平，對于一些質量控制存在嚴重缺陷的藥品或者安全性風險較大的品種，例如部分生化藥注射劑等，如未進行充分研究完善藥品的質量控制、提供充分依據(jù)論證藥品的利益/風險比，不再批準增加規(guī)格、變更包材等補充申請。對于已上市的不合理規(guī)格需要逐步整頓規(guī)范，以減少政府和患者的藥費支出、避免規(guī)格混亂影響臨床用藥安全。因此，申請人如不能科學論證規(guī)格的合理性，不要盲目提出增加規(guī)格的申請，否則將不會被批準。49精品醫(yī)學ppt

5.變更儲存條件：

修改貯藏條件，尤其是放寬儲存條件，應提供充分的穩(wěn)定性研究資料證明藥品在擬定的包裝、貯藏條件和有效期內，藥品質量仍能符合經(jīng)嚴格論證（如有關物質檢查方法的專屬性、靈敏度等）的注冊標準的相關要求，需要注意對至少3批產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察，一般應采用生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品；如果提供的是中試規(guī)模產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)，還需要詳細說明理由。放寬儲存條件應以不降低藥品的穩(wěn)定性為前提，建議提供變更前后兩種貯藏條件下樣品的穩(wěn)定性對比研究資料，以分析藥品穩(wěn)定性的差異。

50精品醫(yī)學ppt備注：在變更包材、變更規(guī)格、變更處方工藝等補充申請中，一般需要對變更后的三批樣品進行3－6個月的加速試驗及長期留樣穩(wěn)定性考察，對于不穩(wěn)定的藥物還需要與變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況進行比較。部分補充申請的穩(wěn)定性研究資料不符合要求，例如穩(wěn)定性研究考察項目不全面，未提供穩(wěn)定性研究具體數(shù)據(jù)（對于有定量數(shù)據(jù)的指標僅描述為符合規(guī)定）和圖譜資料，無法評價變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

51精品醫(yī)學ppt

6.藥品生產(chǎn)企業(yè)內部變更生產(chǎn)場地：申報資料除《藥品注冊管理辦法》要求申報的資料外，還應提供以下資料：

1、變更生產(chǎn)場地前、后的生產(chǎn)工藝。

2、生產(chǎn)場地變更后生產(chǎn)工藝驗證資料。

3、變更前后至少三批樣品的質量比對和3～6個月加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗比對資料（如無變更前生產(chǎn)場地生產(chǎn)的樣品，可與上市同品種比對）。

4、如變更生產(chǎn)場地后生產(chǎn)工藝發(fā)生變化影響藥品質量，應按變更影響藥品質量的生產(chǎn)工藝申報補充申請。52精品醫(yī)學ppt

7.個案分析 （7.1）頭孢克肟膠囊－變更處方中的輔料：由原“預膠化淀粉”變更為“”淀粉、硬脂酸鎂、輕質液狀石蠟。 退審理由：申報資料未提供變更前后產(chǎn)品的有關物質、溶出度（包括溶出度曲線）等關鍵質控項目的比較研究數(shù)據(jù)，也未提供相應研究資料證實處方調整后是會對藥物體內行為產(chǎn)生影響，不能全面評價產(chǎn)品質量的變化情況，進而不能明確處方工藝變更的合理性。

（7.2）注射用奧扎格雷鈉－增加規(guī)格（增加的規(guī)格為市面上有售的） 退審理由：在遵循劑型選擇一般原則的基礎上，從無菌保證水平的角度考慮，注射劑要首選可采用終端滅菌工藝（無菌保證水平SAL<10E-6)的劑型。對于奧扎格雷鈉，目前已有終端滅菌工藝的大/小容量注射劑上市，現(xiàn)本品選擇為凍干粉針劑，采用無菌生產(chǎn)工藝，無菌保證水平低，本品屬于劑型不合理，故不批準相關的補充申請。

53精品醫(yī)學ppt

（八）《關于發(fā)布化學藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術要求的通知》（國食藥監(jiān)注[2008]7號）具體內容詳見張輝老師講義

。

個案分析：

1.注射用阿魏酸鈉鈉－仿制退審理由：在遵循劑型選擇一般原則的基礎上，從無菌保證水平的角度考慮，注射劑要首選可采用終端滅菌工藝（無菌保證水平SAL<10E-6)的劑型。對于阿魏酸鈉，目前已有終端滅菌工藝的大/小容量注射劑上市，現(xiàn)本品選擇為凍干粉針劑，采用無菌生產(chǎn)工藝，無菌保證水平低于已上市產(chǎn)品，劑型選擇不合理。

54精品醫(yī)學ppt

2.注射用硫酸奈替米星－仿制退審理由之一：有研究顯示，硫酸奈替米星注射液或硫酸奈替米星氯化鈉注射液可以耐受115度30分鐘等具有可靠無菌保障水平的終端滅菌過程。經(jīng)檢索，USP31等國外藥典也只收載本品注射液，申報資料未從無菌保障水平的角度論證本品劑型的合理性，本品不符合目前注射劑的相關技術要求。

55精品醫(yī)學ppt3.鹽酸格拉司瓊注射液－仿制退審理由：經(jīng)審查，根據(jù)《藥品注冊管理辦法》的有關規(guī)定，不批準本注冊申請。理由如下：經(jīng)審評，本品采用100℃30分鐘的滅菌條件，且未對該工藝的無菌保證水平進行驗證，不符合《化學藥品注射劑基本技術要求》（試行）的有關規(guī)定。終端滅菌條件（F0≥8）（相關文獻）

100℃1000分鐘

105℃320分鐘 112℃63.5分鐘 115℃30分鐘 116℃25.3分鐘 118℃16分鐘 120℃10分鐘 121℃8分鐘 122℃6.4分鐘 123℃5分鐘

56精品醫(yī)學ppt

4.注射用三氧化二砷－化藥5類退審理由：本品所用原料藥三氧化二砷為國內化工有限公司生產(chǎn)的分析純產(chǎn)品，未參照《化學藥品注射劑基本技術要求》等進行研究和控制，不符合規(guī)定。

該文節(jié)選－若尚無注射用原料藥上市，需對原料藥進行精制并制定內控標準，使其達到注射用的質量要求。在注冊申請時，除提供相關的證明性文件外，應提供精制工藝的選擇依據(jù)、詳細的精制工藝及其驗證資料、精制前后的質量對比研究資料等。精制的主要目標是降低雜質含量，使其符合注射用要求，故應對精制后樣品按照《化學藥品雜質研究的技術指導原則》的要求進行規(guī)范的雜質研究。57精品醫(yī)學ppt（九）熟悉各類指導原則和《中國藥典》內容

個案分析

1.聚甲酚磺醛溶液－（化藥6類）注冊申請 退審意見之一：經(jīng)審查，根據(jù)《藥品注冊管理辦法》的有關規(guī)定，不批準本注冊申請。理由如下：本品用于陰道沖洗，按照藥典規(guī)定應采用注射用水配制，并采用無菌制劑的生產(chǎn)工藝，本品處方和工藝設計均不符合規(guī)定。

2.甲硝唑氯已定洗劑－（化藥6類）注冊申請 退審意見：本品用于陰道沖洗，按照中國藥典2005年版二部附錄IS規(guī)定，用于腔體沖洗應符合沖洗劑相關規(guī)定，采用注射用水配制，并符合無菌要求。本品僅采用普通水配制，質量標準中只進行了微生物限度檢查，處方工藝和質量控制均不符合藥典規(guī)定。58精品醫(yī)學ppt

3.鹽酸安溴索糖漿－注冊申請 退審意見：本品為糖漿劑，《中國藥典》2005版二部附錄Ⅰ K規(guī)定“糖漿劑含蔗糖量應不低于45%（g/ml）”而本品處方中不含蔗糖，與上述規(guī)定不符。

4.雙唑泰陰道泡騰片－（化藥6類）注冊申請退審意見：1本品質量研究和穩(wěn)定性試驗中未考察有關物質，缺少主要質控項目。2本品處方中活性成分為水難溶性藥物，處方、工藝研究及質量研究均未考察溶出度。研究工作存在嚴重缺陷。5.頭孢克洛干混懸劑－化藥6類）注冊申請 退審意見：頭孢克肟屬難溶性藥品，申報資料未進行溶出度研究。溶出度為難溶性口服固體制劑的重要質控指標，現(xiàn)有資料不能充分支持對本品的技術評價，不符合進行臨床試驗的基本條件。59精品醫(yī)學ppt

四.問題解答

（一）關于臨床試驗

1.藥品注冊臨床試驗的例數(shù)要求是什么?藥物臨床試驗的受試例數(shù)應當符合臨床試驗的目的和相關統(tǒng)計學要求,并且不得少于注冊管理辦法附件規(guī)定的最低臨床試驗病例數(shù).罕見病、特殊病種等情況,要求減少臨床試驗病例數(shù)或者免做臨床試驗的,應當在申請臨床試驗時提出,并經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局審查批準. 例數(shù)需同時滿足兩個條件,一是醫(yī)學統(tǒng)計學要求的例數(shù),一是法規(guī)中規(guī)定的例數(shù).特殊情況需申報時提出并說明.60精品醫(yī)學ppt

2.對臨床試驗的承擔單位有什么要求？

應當從具有藥物臨床試驗資格并包含相應專業(yè)的機構中選擇承擔藥物臨床試驗的機構。國家認定的藥物臨床試驗機構的名稱和專業(yè)可以從網(wǎng)上國家局數(shù)據(jù)庫中查詢到。對于預防性的疫苗，目前還沒有SFDA認定的臨床基地，有關部門正在進行研究制訂相關規(guī)定。目前申請人應在申請臨床的時候還需同時遞交與CDC的臨床試驗協(xié)議。

3.藥物臨床試驗用的藥品生產(chǎn)的要求是什么？應當在符合《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》的車間制備。制備過程應當嚴格執(zhí)行《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》的要求。藥品的質量由申請人負責。61精品醫(yī)學ppt

4.對藥物臨床試驗用藥品質量檢驗的要求是什么？申請人可以按照其擬定的臨床試驗用樣品標準自行檢驗臨床試驗用的藥物，也可以委托本辦法確定的藥品檢驗所進行檢驗：疫苗類制品、血液類制品、國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他生物制品，應當由國家食品藥品監(jiān)督管理局制訂的藥品檢測所進行檢驗。臨床試驗用藥物檢驗合格后方可用于臨床試驗。藥品監(jiān)督管理部門可以對臨床試驗用藥物抽查檢驗。 化學藥品單獨申請臨床試驗的，不需進行藥品檢驗；生物制品單獨申請臨床試驗的，需要進行藥品檢驗。

62精品醫(yī)學ppt

5.臨床試驗對照藥如何選擇?

臨床試驗對照藥品應當是國家已在國內上市銷售的藥品。對必須要從國外購進的藥品，需經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準，并經(jīng)過口岸藥檢所檢驗合格方可用于臨床試驗。臨床試驗陽性對照藥品的選擇一般應按照以下順序進行：原開發(fā)企業(yè)的品種；具有明確臨床試驗數(shù)據(jù)的品種；活性成分和給藥途徑相同，但劑型不同的品種；作用機制相似，適應癥相同的其他品種。

建議關注藥品審評中心已經(jīng)開展和進行中的“十五”重點攻關課題《關于抗感染、抗腫瘤和心血管藥物臨床試驗對照藥品的示范研究》、《藥物臨床試驗對照藥品申報資料電子提交》。

63精品醫(yī)學ppt6.申請人在藥物臨床試驗前如何備案?

申請人在藥物臨床實施前，應當將已確定的臨床試驗方案和臨床試驗負責單位的主要研究者姓名、參加研究單位及其研究者名單、倫理委員會審核同意書、知情同意書樣本等報送國家食品藥品監(jiān)督管理局備案，并抄送臨床試驗單位所在地和受理該申請的省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門。

國家局備案到行政受理服務中心，資料包括備案說明、臨床批件、已簽署的試驗方案、CRF、主要研究單位名單、知情同意書、倫理批件、倫理名單、申請人的三證；省局備案到省級藥品申請中心或相關部門，備案資料可郵寄。64精品醫(yī)學ppt

7.申請人在藥物臨床試驗完成后應做些什么？

申請人完成臨床試驗后，應當向國家食品藥品監(jiān)督管理局提交臨床試驗總結報告、統(tǒng)計分析報告及其數(shù)據(jù)庫。8.藥物臨床試驗批件的有效期是多長時間？

臨床批件的有效期是3年。逾期未實施的，原批準證明文件自行廢止；仍需進行臨床試驗的，應當重新申請。65精品醫(yī)學ppt9.是否可以提出減免臨床試驗或生物等效性試驗的申請？可以。藥物臨床試驗的受試驗例數(shù)應當符合臨床試驗的目并不得少于本辦法附件規(guī)定的最低臨床試驗病例數(shù)。罕見病、特殊病種等情況，要求減少臨床試驗病例數(shù)或者免做臨床試驗的，應在申請臨床試驗時提出，并經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局審查批準。注冊管理辦法附件一（中藥、天然藥物制劑）：由于中藥、天然藥物的多樣性和復雜性，在申報時，應當結合具體品種的特點進行必要的相應研究。如果減免試驗，應當充分說明理由。注冊管理辦法附件二（化學藥品）：減免臨床試驗的申請，應當在申請藥品注冊時一并提出，并詳細列出減免臨床試驗的理由及其相關資料。對于已批準進行臨床試驗的，除《注冊管理辦法》規(guī)定可以減免臨床試驗的情況外，一般不再批準減免試驗。如完成臨床試驗確有困難的，申請人應當提出申請，詳細說明減免臨床試驗的依據(jù)和方案，從臨床統(tǒng)計學、已有的安全性、有效性數(shù)據(jù)、試驗入組病人可能的情況等各個方面論證其合理性。66精品醫(yī)學ppt

10.仿制藥還需要做臨床試驗嗎？《注冊管理辦法》附件一（中藥、天然藥物制劑）：仿制藥視情況需要，進行不少于100對的臨床試驗?！蹲怨芾磙k法》附件二（化學藥品）：對于注冊分類6中的口服固體制劑，應當進行生物等效性試驗，一般為18至24例。需要用工藝和標準控制藥品質量的，應當進行臨床試驗，臨床試驗的病例數(shù)至少為100對。《注冊管理辦法》附件三（生物制品）：一般需進行Ⅲ期臨床試驗。

11.什么樣的情況可以考慮免予進行人體藥代動力學研究？《注冊管理辦法》附件二：屬于下列二種情況的，可以免予進行人體藥代動力學研究：（1）局部用藥，且僅發(fā)揮局部治療作用的制劑；（2）不吸收的口服制劑。

67精品醫(yī)學ppt

12.完成臨床試驗或生物等效性試驗后的資料上報到哪里？ 國產(chǎn)新藥，應交省局；仿制藥報送國家藥監(jiān)局藥品審評中心；進口藥報送國家食品藥品監(jiān)督管理局。

13.對于完成臨床試驗或生物等效性試驗后提交的臨床試驗資料有何要求？ 《注冊管理辦法》附件二（化學藥品）：需進行臨床試驗的，在臨床試驗完成后報送資料項目28~、32以及其他變更和補充的資料，并按申請資料項目順序排列。還可參考國家藥監(jiān)局藥品審評中心的相關說明準備和提交資料，如《關于提交穩(wěn)定性試驗資料及生物等效性試驗資料的重要說明》，《注冊分類6化學藥品種完成生物等效性試驗后的資料整理》。68精品醫(yī)學ppt

16.臨床試驗時，報送虛假藥品注冊申報資料和樣品如何處理？申請人在申報臨床試驗時，報送虛假藥品注冊申報資料和樣品的，藥品監(jiān)督管理部門不予受理或者對該申報藥品的臨床試驗不予批準，對申請人給予警告，1年內不受理該申請人提出的該藥物臨床試驗申請；已批準進行臨床試驗的，撤銷批準該藥物臨床試驗的批件，并處1萬元以上3萬元以下罰款，3年內不受理該申請人提出的該藥物臨床試驗申請。藥品監(jiān)督管理部門對報送虛假資料和樣品的申請人建立不良行為記錄，并予以公布。

69精品醫(yī)學ppt17.在藥物臨床試驗中發(fā)生嚴重不良事件怎么辦？研究者應當在24小時內報告有關省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門和國家食品藥品監(jiān)督管理局，通知申請人，并及時向倫理委員會報告。

發(fā)生嚴重不良事件時，申請人應與研究者積極采取治療措施和相應的處置，填寫嚴重不良事件報告表，24小時內上報。

70精品醫(yī)學ppt

18.在什么情形下，國家食品藥品監(jiān)督管理局可以責令申請人修改試驗方案，暫停或者停止臨床試驗？臨床試驗有下列情況之一的：(1)倫理委員會未履行職責的；(2)不能有效保證受試者安全的；(3）未按照規(guī)定時限報告嚴重不良事件的；（4）有證據(jù)證明臨床試驗用藥無效的；（5）臨床試驗用藥物出現(xiàn)質量問題的；（6）臨床試驗中弄虛作假的；（7）其他違反《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》的情形。71精品醫(yī)學ppt

19.進口注冊臨床試驗使用的藥品在試驗開始前是否需要檢驗？申請人可以按照其擬定的臨床試驗用樣品標準自行檢驗臨床試驗用藥物，也可以委托SFDA確定的藥品檢驗所進行檢驗；對于疫苗類制品、血液制品和國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的其他生物制品，應當由國家食品藥品監(jiān)督管理局制定的藥品檢驗所進行檢驗。臨床試驗用藥物檢驗合格后方可用于臨床試驗。藥品監(jiān)督管理部門可以對臨床試驗用藥物抽查檢驗。申請人對臨床試驗用藥物的質量負責。進口化學藥品的臨床用藥品可以由申請人自行檢驗。但疫苗和生物制品需經(jīng)中檢所或制定的藥檢所進行檢驗。72精品醫(yī)學ppt

20.進口注冊的臨床試驗用藥品如何進關？ 憑藥品臨床批件在口岸藥監(jiān)局辦理進口藥品通關單后自海關進口。

21.哪類藥物可以申請國際多中心臨床試驗？ 臨床試驗用藥物應當是已在境外注冊的藥品或者已進入Ⅱ期或者Ⅲ期臨床試驗的藥物；國家食品藥品監(jiān)督管理局不受理境外申請人提出的尚未在境外注冊的預防用疫苗類藥物的國際多中心藥物臨床試驗申請； 與國外同時申請Ⅱ期臨床試驗的，按照法規(guī)可以受理，Ⅰ但應以充分的臨床前資料和其他臨床資料作為支持。在審評會期間應盡量提供正在進行的國外Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)。

73精品醫(yī)學ppt22.國際多中心臨床試驗是否需要做Ⅰ期臨床？ 國家食品藥品監(jiān)督管理局在批準進行國際多中心藥物臨床試驗的同時，可以要求申請人在中國首先進行Ⅰ期臨床。 如果申請藥物沒有中國人或者亞洲人PK數(shù)據(jù)，臨床數(shù)據(jù)或者同類藥物顯示有較大的種族差異，會被要求在中國進行Ⅰ期臨床試驗。

23.國際多中心臨床試驗結束后是否需要提交臨床總結報告？臨床試驗結束后，申請人應當將完整的臨床試驗報告報送國家食品藥品監(jiān)督管理局。

74精品醫(yī)學ppt

24.申報國際多中心臨床試驗時是否需要藥檢所注冊檢驗三批樣品？ 申請注冊除生物制品外的其他新藥，無需由藥檢所進行注冊檢驗。 申請國際多中心臨床試驗的，按照該條款執(zhí)行。即申請除生物制品外的其他新藥，無需由藥檢所進行注冊檢驗，但需要提供出廠檢驗報告；申請生物制品的，需提供一批樣品由藥檢所進行檢驗。

25.國際多中心臨床試驗獲得批準后，所用臨床試驗樣品是否需要國家局指定的藥檢所檢驗合格后方可用于臨床試驗？ 疫苗類制品、血液制品，應當由國家局指定的藥檢所進行檢驗。其他藥物臨床試驗用樣品可由申請人按照其擬定的臨床試驗用樣品標準自行檢驗，檢驗合格后方可用于臨床試驗。

75精品醫(yī)學ppt26.國際多中心臨床試驗申請與進口注冊申請對比，對證明文件有何特殊要求？

申請國際多中心臨床試驗的，應提供其臨床試驗用藥物在符合藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范的條件下制備的情況說明。 通常情況下，應提供經(jīng)過公證、認證的CPP或者GMP證書，如果申請人無法提供臨床試驗用藥物的CPP或GMP證書，可以出具一份情況說明，證實臨床試驗用藥物在符合藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范的條件下制備。該說明需經(jīng)所在國公證機構公證及駐所在國中國使領館認證。

76精品醫(yī)學ppt

27.實驗過程中的醫(yī)用特殊物品的出入境如何申報？(1)醫(yī)用特殊物品是指醫(yī)用微生物、人體物質、科研用生物制品、血液及其制品等 涉及人類遺傳資源的易用特殊物品處境，由中國人類遺傳資源管理辦公室審批。具體規(guī)定可參照《人類遺傳資源管理暫行辦法》及《關于實施<人類遺傳資源管理暫行辦法>的有關問題的通知》。（2）國際多中心藥物臨床試驗中的醫(yī)用特殊物品入境、不涉及人類遺傳資源的醫(yī)用特殊物品處境，由衛(wèi)生部科教司負責辦理出入境證明。（3）其他醫(yī)用特殊物品的出入境請參考《關于加強醫(yī)用特殊物品出入境管理衛(wèi)生檢疫的通知》（衛(wèi)科教發(fā)【2003】230號）。

77精品醫(yī)學ppt

28.國際多中心臨床研究方案如果有修訂，如何遞交？ 藥品注冊申報資料應當一次性提交，藥品注冊申請受理后不得自行補充新的技術資料；進入特殊審批程序的注冊申請或者涉及藥品安全性的新發(fā)現(xiàn)，以及按要求補充資料的除外。申請人認為必須補充新的技術資料的，應當撤回其藥品注冊申請。 在審評期間，無法遞交修訂的臨床方案。在實驗開始前已經(jīng)修訂的臨床方案，可以在獲得《藥物臨床研究批件》之后，開始臨床試驗之前以臨床備案的方式遞交修訂后的臨床研究方案或者以補充申請的方式遞交。在試驗過程中修訂的臨床方案，可以在試驗過程中，隨時遞交臨床方案的備案。78精品醫(yī)學ppt

29.境外申請人在中國進行國際多中心藥物臨床試驗，應如何辦理？應當按照本辦法向國家食品藥品監(jiān)督管理局提出申請，并按下列要求辦理：(1)臨床試驗用藥物應當是已在境外申請人提出的尚未在境外注冊的藥品或者已進入Ⅱ期或者Ⅲ期臨床試驗的藥物；國家食品藥品監(jiān)督管理局不受理境外申請人提出的尚未在境外注冊的預防用疫苗類藥物的國際多中心藥物臨床試驗申請。(2)國家愛食品藥品監(jiān)督管理局在批準進行國際多中心藥物臨床試驗的同時，可以要求申請人在中國首先進行Ⅰ期臨床試驗；

79精品醫(yī)學ppt(3)在中國進行國際多中心藥物臨床試驗時，在任何國家發(fā)現(xiàn)與該藥物有關的嚴重不良反應和非預期不良反應，申請人應當按照有關規(guī)定及時報告國家食品藥品監(jiān)督管理局；(4)臨床試驗結束后，申請人應當將完整的臨床試驗報告報送國家食品藥品監(jiān)督管局；(5)國際多中心藥物臨床試驗取得的數(shù)據(jù)用于在中國進行藥品注冊申請的，應當符合本辦法有關臨床試驗的規(guī)定并提交國際多中心臨床試驗的全部研究資料。 藥品多中心臨床試驗的申請按照相關藥品注冊程序進行。80精品醫(yī)學ppt

30.化學藥品臨床研究一般要求？

1.屬注冊分類1和2的，應當進行臨床試驗。 ①臨床試驗的病例數(shù)應當符合統(tǒng)計學要求和最低病例數(shù)要求； ②臨床試驗的最低病例數(shù)（試驗組）要求：Ⅰ期為20至30例，Ⅱ期為100例，Ⅲ期為300例，Ⅳ期為2000例。 ③避孕套的Ⅰ期臨床試驗應當按照本辦法的規(guī)定進行：Ⅱ期臨床試驗應當完成至少100對6個月經(jīng)周期的隨機對照試驗；Ⅲ期臨床試驗完成至少1000例12個月經(jīng)周期的開放試驗；Ⅳ期臨床試驗應當充分考慮該類藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作。

81精品醫(yī)學ppt多個適應癥的，

2.屬注冊分類3和4的，應當進行人體藥代動力學研究和至少100對隨機對照臨床試驗。每個主要適應癥的病例數(shù)不少于60對。避孕藥應當進行人體藥代動力學研究和至少500例12個月經(jīng)周期的開放試驗。 屬于下列二種情況的，可以免予人體藥代動力學研究：①局部用藥，且僅發(fā)揮局部治療作用的制劑；②不吸收的口服制劑。82精品醫(yī)學ppt

3.屬注冊分類5的，臨床試驗按照下列原則進行：口服固體制劑應當進行生物等效性試驗，一般為18至24例；難以進行生物等效性試驗的口服固體制劑及其他非口服固體制劑，應當進行臨床試驗沒臨床試驗的病例數(shù)至少為100對；緩釋、控釋制劑應當進行單詞和多次給藥的人體藥代動力學的對比研究和必要的治療學相關的臨床試驗，臨床試驗的病例數(shù)至少為100對。注射劑應當進行必要的臨床試驗。需要進行臨床試驗的，單一活性成份注射劑，臨床試驗的病例數(shù)至少為100對；都組分注射劑，臨床試驗的病例數(shù)至少為300例（試驗藥）；脂質體、微球、微乳等注射劑，應根據(jù)注冊分類1和2的要求進行臨床試驗。83精品醫(yī)學ppt

4.對于注冊分類6中的口服固體制劑，應當進行生物等效性試驗，一般為18至24例。需要用工藝和標準控制藥品質量的，應當進行臨床試驗，臨床試驗的病例數(shù)至少為100對。

5.減免臨床試驗的申請，應當在申請藥品注冊時一并提出，并詳細列出減免臨床試驗的理由及相關資料，對于已批準進行臨床試驗的。除《注冊管理辦法》規(guī)定可以減免臨床試驗的情況外，一般不再批準減免試驗。如完成臨床試驗確有困難的，申請人應當提出申請，詳細說明減免臨床試驗的依據(jù)和方案，從臨床統(tǒng)計學、試驗入組病人情況等各個方面論證其合理性。

84精品醫(yī)學ppt

31.對于中藥、天然藥物的臨床研究有哪些要求？

(1)

臨床試驗的病例數(shù)應當符合統(tǒng)計學要求和最低病例數(shù)要求；

(2)

臨床試驗的最低病例數(shù)（試驗組）要求：Ⅰ期為20-30例，Ⅱ期為100例，Ⅲ期為300例，Ⅳ期為2000例;(3)屬于注冊分類1、2、4、5、6的新藥，以及7類和工藝路線、溶媒等有明顯改變的改劑型品種，應當進行Ⅳ期臨床試驗；(4)生物利用度試驗一般為18~24例；

(5)避孕藥Ⅰ期臨床試驗應當按照本辦法的規(guī)定進行，Ⅱ期臨床試驗應當完成至少100對6個月經(jīng)周期的隨機對照試驗，Ⅲ期臨床試驗應當完成至少1000例12個月經(jīng)周期的開放試驗，Ⅳ期臨床試驗應當充分考慮該類藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作；85精品醫(yī)學ppt

(6)新的中藥材代用品的功能替代，應當從國家藥品標準中選取能夠充分反映被代用藥材功效特征的中藥制劑作為對照藥進行比較研究，每個功能或主治病證需經(jīng)過2種以上中藥制劑進行驗證，每種制劑臨床驗證的病例數(shù)不少于100對；(7)改劑型品種應根據(jù)工藝變化的情況和藥品的特點，免除或進行不少于100對的臨床試驗；(8)仿制藥視情況需要，進行不少于100對的臨床試驗；(9)進口中藥、天然藥物制劑按注冊分類中的相應要求提供申報資料，并應提供在國內進行的人體藥代動力學研究資料和臨床試驗資料，病例數(shù)不少于100對；多個主治病癥或適應癥的，每個主要適應癥的病例數(shù)不少于60對。86精品醫(yī)學ppt32.中藥、天然藥物注冊申請的臨床試驗可分階段進行嗎？ 可以，并可分階段提供支持相應臨床試驗療程的非臨床安全性試驗資料。階段性臨床試驗完成后，可以按補充申請的方式申請下一階段的臨床試驗。通過分階段的臨床試驗，可降低申報單位的風險，但臨床療效的評價也將更為嚴格。33.選擇臨床試驗對照藥物需注意哪些問題？ 新的中藥、天然藥物臨床試驗一般應進行安慰劑對照。如有充分理由不宜采用安慰劑對照，可僅采用陽性藥對照。陽性對照藥的選擇：以中藥申請注冊的，一般應采用功能主治基本一致的中成藥進行對照，比較兩者在中醫(yī)征候等方面的療效，如不采用中成藥進行對照，應充分說明理由；以天然藥物申請注冊的，應采用適應癥相同、藥理作用相似的天然藥物或化學藥進行對照。87精品醫(yī)學ppt

34.臨床試驗研究單位的選擇要注意哪些問題？

（1）登錄藥品認證管理中心/ccd/view?id=91,可查詢到已取得GCP認真的研究單位及該研究單位取得GCP認證的專業(yè)。所選研究單位必須具有相應的專業(yè)GCP認證，特殊情況需說明理由并征得SFDA的認可。（2）試驗組長單位的選擇非常重要。主要研究者應為學術帶頭人，除具有臨床試驗經(jīng)驗外，還應具備充足的時間和人員以保證試驗能夠按期完成?？赏ㄟ^文獻檢索了解主要研究者學術領域及水平。（3）參加試驗的研究單位的選擇可以參考組長單位的推薦和公司試驗布點原則及營銷策略，同時也要考慮方便臨床試驗的操作和管理。(4)統(tǒng)計學專家的選擇可參考組長單位的推薦，統(tǒng)計學專家需全程參與臨床試驗。88精品醫(yī)學ppt二、其他1.處方藥轉換為非處方藥的申請如何操作？（一）經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局確定的非處方藥改變劑型，但不改變適應癥或者功能主治、給藥劑量以及給藥途徑的藥品；（二）經(jīng)國家食品藥品見丟管理局確定的非處方藥活性成分組成的心的復方制劑。 以上兩種情況，申請人可以在《藥品注冊申請表》的”附加申請事項“中標注非處方藥項。 對于不再以上規(guī)定范圍內，可參考《關于開展處方藥與非處方藥轉換評價工作的通知》（國食藥監(jiān)安[2004]101號），國內藥品生產(chǎn)企業(yè)（或進口藥品代理商）可向所在地省級藥品監(jiān)督管理部門提出處方藥轉換評價為非處方藥的申請。填報《處方藥轉換非處方藥申請表》。目前該類申請未有明確的實現(xiàn)規(guī)定以供參考。89精品醫(yī)學ppt2.國內研發(fā)使用的原料或藥品，需要進口，如何辦理？

首先需向省藥監(jiān)局提交一次性進口申請，闡明一次性進口理由、擬進口藥品信息、藥品生產(chǎn)企業(yè)信息、國內進口企業(yè)信息等內容。待省藥監(jiān)局批復同意后，將批復與《進口藥品批件》申請表、擬進口藥品相關資料、進口企業(yè)證明性文件等資料一同遞送至國家食品藥品監(jiān)督管理局行政受理服務中心。送達時需同時提交申請表文件電子檔案、申請人身份證復印件、進口企業(yè)授權委托書。資料受理后，根據(jù)繳費通知單要求交納審批費。待審批通過后領取進口藥品批件。90精品醫(yī)學ppt3.從互聯(lián)網(wǎng)上可以了解到哪些注冊工作內容？(1)藥品監(jiān)管動態(tài)；(2)法律法規(guī)、實施條例、管理辦法等政策規(guī)定；(3)藥品商標、受理信息、注冊批準信息OTC藥品說明書范本等多方面信息，了解已上市產(chǎn)品情況，避免重復開發(fā)；(4)藥品注冊進度查詢；以上內容在國家愛食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站可檢索到相關內容。(5)關于藥典、藥品標準的勘誤、增補；以上內容在國家藥典委員會/可檢索到相關內容。

91精品醫(yī)學ppt4.藥品注冊信息怎樣查詢？ 藥品注冊事務內容可以在SFDA網(wǎng)站（）數(shù)據(jù)庫、藥審中心（）等網(wǎng)站查詢，包括人員信息、聯(lián)系方式、通知通告、藥品批準的一些數(shù)據(jù)、審評進度、藥品檢驗復核進度等：（1）藥品注冊申請事項、程序、收費標準和依據(jù)、時限，需要提交的全部材料目錄和申請書示范為本；（2）藥品注冊受理、檢查、檢驗、審評、審批各環(huán)節(jié)人員名單和相關信息；（3）已批準的藥品目錄等綜合信息。申請人和公眾的瀏覽權限是不同的，申請人還可以了解其申報品種的具體信息。

92精品醫(yī)學ppt5.注冊工作中問題的咨詢渠道有哪些？（1）所有的政府部門均至少有3種咨詢方式：電話、郵件或書面、面談國家食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站有關的咨詢電話可查詢，并開設“業(yè)務咨詢”欄目，網(wǎng)址為：/message/messageManager/consultlist.jsp（2）關于藥品注冊申請表和證明性文件等行政受理問題，在工作日均可到國家局受理服務中心大廳咨詢。（3）藥品注冊司每周二上午9：00-11：00有專人在國家局行政受理服務中心大廳受理咨詢，具體安排請見行政受理服務中心公告/WS01/cl0140/

93精品醫(yī)學ppt（4）省藥監(jiān)局接受所在省各企業(yè)與注冊有關的各種咨詢，詳細安排請咨詢各省藥監(jiān)局或登錄省藥監(jiān)局網(wǎng)站。（5）注冊審評階段的技術咨詢，可聯(lián)系CDE,每天下午三點半以后可電話咨詢，總每周三為接待日，可到CDE辦公現(xiàn)場咨詢，亦可網(wǎng)上、郵件咨詢，可訪問了解具體情況。（6）關于質量標準制定、驗證有關的具體內容，可向當?shù)厥∷帣z所（國產(chǎn)藥品）或中檢所（進口藥品）有關科室咨詢。（7）關于藥品輔料包材檢驗的有關事項，可向國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品輔料包裝材料科研檢驗中心咨詢，網(wǎng)址為：http：///aspdecn/index.asp.94精品醫(yī)學ppt

6.做好注冊工作需要定期訪問的網(wǎng)站有哪些？注冊工作需定期訪問以下網(wǎng)站：

（1）政府網(wǎng)站：國家食品藥品監(jiān)督管理局/，可以了解國家食品藥品監(jiān)督管理局組織機構、人員配置、聯(lián)系方式、了解政策法規(guī)、藥品信息數(shù)據(jù)、工作動態(tài)、進度查詢、業(yè)務咨詢。網(wǎng)站同時鏈接到直屬機構和省級藥監(jiān)局藥檢所，如行政受理服務中心/WS01/CL0399/藥品審評中心/國家藥典委員會/中國藥品生物制品檢定所/國家中藥品種保護審評委員會辦公室/認證管理中心41/ccd/viws?id=2,評價中心/國際交流中心/等 可以了解各機構的職能，了解從臨床前研究、申報、臨床研究到申報生產(chǎn)過程中所有的指導內容，包括申報程序、審評審批時限、指導原則、技術審評文獻等內容。95精品醫(yī)學ppt

（2）技術網(wǎng)站：可以通過以下網(wǎng)站了解與工作有關的內容。美國食