陳紜老師第七章苯乙胺類擬腎上腺素藥物的分析

第七章苯乙胺類擬腎上腺素藥物的分析

安徽醫(yī)科大學(xué)陳紜QQ:29583133手機(jī)：138560207431精品醫(yī)學(xué)ppt具有收縮血管、升高血壓、舒張支氣管等藥理作用，臨床用于升壓、平喘、充血治療等，應(yīng)用廣泛。具有堿性的脂肪乙胺側(cè)鏈，易被氧化結(jié)構(gòu)特點(diǎn)苯環(huán)上有活潑的酚羥基取代代表藥物：擬腎上腺素類藥物2精品醫(yī)學(xué)ppt第一節(jié)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)R1CHCHNHR2OHR3*擬腎上腺素類藥物3精品醫(yī)學(xué)ppt常見的苯乙胺類藥物

4精品醫(yī)學(xué)ppt常見的苯乙胺類藥物硫酸沙丁胺醇5精品醫(yī)學(xué)ppt常見的苯乙胺類藥物鹽酸克侖特羅(瘦肉精)6精品醫(yī)學(xué)ppt主要性質(zhì)1、酚羥基特性多數(shù)藥物苯環(huán)上有酚羥基；腎上腺素、重酒石酸去甲腎上腺素、鹽酸異丙腎上腺素等分子結(jié)構(gòu)中苯環(huán)的3，4位上都有2個(gè)鄰位酚羥基

◆與重金屬離子絡(luò)合呈色

◆置空氣中或遇光易氧化變色

◆在堿性溶液中更易變色

◆發(fā)生三氯化鐵反應(yīng)7精品醫(yī)學(xué)ppt2、弱堿性烴氨基側(cè)鏈，氮為仲胺氮，顯弱堿性，游離堿溶于有機(jī)溶劑，難溶于水；而鹽能溶于水3、具手性碳原子，旋光性4、苯環(huán)上的取代基可供分析用5、有紫外吸收與紅外吸收特征8精品醫(yī)學(xué)ppt第二節(jié)鑒別試驗(yàn)一、與鐵鹽的反應(yīng)藥物與三氯化鐵反應(yīng)顯色腎上腺素翠綠色，加氨試液，顯紫色

紫紅色重酒石酸去甲腎上腺素翠綠色，加碳酸氫鈉試液，顯藍(lán)色紅色鹽酸去氧腎上腺素紫色鹽酸異丙腎上腺素深綠色，滴加新制的5％碳酸氫鈉試液，顯藍(lán)色紅色硫酸沙丁胺醇紫色，加碳酸氫鈉試液，橙黃色混濁9精品醫(yī)學(xué)ppt二、與甲醛-硫酸反應(yīng)與甲醛-硫酸試液反應(yīng)，形成具有醌式結(jié)構(gòu)的有色化合物。可用于區(qū)別同類藥物。藥物與甲醛－硫酸試液反應(yīng)腎上腺素紅色重酒石酸去甲腎上腺素淡紅色鹽酸去氧腎上腺素玫瑰紅橙紅深棕紅鹽酸異丙腎上腺素棕色至暗紫色10精品醫(yī)學(xué)ppt三、氧化反應(yīng)

碘、過氧化氫、鐵氰化鉀具有酚羥基11精品醫(yī)學(xué)ppt例：鹽酸異丙腎上腺素加硫代硫酸鈉使過量碘的棕色消失

溶液顯淡紅色

H+12精品醫(yī)學(xué)ppt例:腎上腺素

例:重酒石酸去甲腎上腺素(與異丙腎上腺素和腎上腺素區(qū)別)腎上腺素和鹽酸異丙腎上腺素可被氧化產(chǎn)生明顯的紅棕色或紫色在pH為6.5的條件下，是無法區(qū)分H2O2腎上腺素紅顯血紅色H+棕色多聚體13精品醫(yī)學(xué)ppt是鑒別芳環(huán)氨基醇的特殊反應(yīng)；可用于鹽酸麻黃堿（鹽酸偽麻黃堿）、鹽酸去氧腎上腺素鑒別：四、氨基醇的雙縮脲反應(yīng)鹽酸麻黃堿

顯藍(lán)紫色

乙醚醚層紫紅色水層藍(lán)色CuSO4+NaOH14精品醫(yī)學(xué)ppt

鹽酸去氧腎上腺素溶液CuSO4試液NaOH試液顯紫色加乙醚振搖醚層不顯色與鹽酸麻黃堿區(qū)別15精品醫(yī)學(xué)ppt五、脂肪伯胺的Rimini實(shí)驗(yàn)分子結(jié)構(gòu)中含有脂肪伯氨基的化合物，顯脂肪族伯胺專屬的Rimini顯色反應(yīng)例：丙酮中不能含有甲醛16精品醫(yī)學(xué)ppt六、紫外特征吸收與紅外吸收光譜中國(guó)藥典規(guī)定利用紫外特征吸收與紅外吸收光譜可以用來鑒別苯乙胺類藥物。例：鹽酸異丙腎上腺素可采用其水溶液(濃度為0.O5mg/ml)在280nm處的吸收度為0.50，進(jìn)行鑒別;鹽酸異丙腎上腺素亦采用紅外吸收光譜進(jìn)行鑒別。17精品醫(yī)學(xué)ppt第三節(jié)特殊雜質(zhì)的檢查一、酮體檢查雜質(zhì)來源：原料殘存（氫化不完全）檢查范圍：腎上腺素、重酒石酸去甲腎上腺素、鹽酸去氧腎上腺素和鹽酸異丙腎上腺素等藥檢查原理：利用酮體在310nm處有最大吸收，而藥物本身在此波長(zhǎng)幾乎沒有吸收。檢查方法吸收度法例：以重酒石酸去甲腎上腺素為例。18精品醫(yī)學(xué)ppt例：重酒石酸去甲腎上腺素

2.0mg/ml，310nm處測(cè)定，A≤0.05，酮體的限量0.05%19精品醫(yī)學(xué)ppt藥物檢查雜質(zhì)溶劑樣品濃度測(cè)定波長(zhǎng)A腎上腺素腎上腺酮HCL2.0（mg/ml)310nm0.05鹽酸去氧腎上腺素酮體水0.2重酒石酸去甲腎上腺素去甲腎上腺酮0.05鹽酸異丙腎上腺素酮體0.1520精品醫(yī)學(xué)ppt二、光學(xué)純度的檢查中國(guó)藥典采用比旋度法進(jìn)行光學(xué)純度檢查。（表7-5）目前常用的方法：液相色譜法和毛細(xì)管法21精品醫(yī)學(xué)ppt三、有關(guān)物質(zhì)的檢查鹽酸去氧腎上腺素、硫酸沙丁胺醇－TLC鹽酸苯乙雙胍-PC鹽酸氨溴索－HPLC采用TLC法中的高低濃度對(duì)比法進(jìn)行檢查22精品醫(yī)學(xué)ppt鹽酸氨溴索的檢查方法對(duì)照樣品制備：本品→供試品溶液→對(duì)照溶液供試樣品制備：本品→甲醇溶解→加甲醛溶液→加熱→吹干溶劑→用水和流動(dòng)相溶解→HPLC分析色譜條件：RP-HPLC0.01mol/lNH4H2PO4-CH3CN(50:50);248nm分析：對(duì)照溶液主成分峰為滿量程的20％~25%，記錄至主成分峰保留時(shí)間的2倍，注入供試品溶液，如有雜峰，各雜峰的面積之和不得大于對(duì)照液主峰面積的三分之一。23精品醫(yī)學(xué)pptMainpeak24精品醫(yī)學(xué)ppt第四節(jié)含量測(cè)定

原料藥:非水溶液滴定法、溴量法、亞硝酸鈉法

制劑:紫外分光光度法、比色法和高效液相色譜法等。(一)非水溶液滴定法

原料藥,脂烴胺基側(cè)鏈，顯弱堿性

測(cè)定條件:用冰醋酸做溶劑，加入醋酸汞試液消除氫鹵酸的干擾，并以結(jié)晶紫指示液指示終點(diǎn)，0.1mol/L的高氯酸作滴定液。同時(shí)作空白試驗(yàn)。25精品醫(yī)學(xué)ppt（一）酸堿滴定的局限酸堿滴定是在水溶液中進(jìn)行的溶劑--水

局限性：(1)許多弱酸或弱堿,Ka或Kb小于10-8，不能直接滴定(2)有些有機(jī)酸或有機(jī)堿在水中溶解度小，使滴定不能直接準(zhǔn)確進(jìn)行

26精品醫(yī)學(xué)ppt(3)-些多元酸或堿，混合酸或堿由于Ka(Kb)值較接近，不能分步或分別滴定。非水滴定法：非水酸堿滴定，氧化還原滴定，配位滴定及沉淀滴定等27精品醫(yī)學(xué)ppt（二）非水溶劑1、溶劑分類（1）質(zhì)子溶劑能給出質(zhì)子或接受質(zhì)子的溶劑，稱為質(zhì)子溶劑。酸性溶劑按接受質(zhì)子的能力大小，可分為堿性溶劑兩性溶劑

28精品醫(yī)學(xué)ppt①酸性溶劑給出質(zhì)子的能力較強(qiáng)的溶劑，稱為酸性溶劑。如甲酸、冰醋酸、丙酸等是常用的酸性溶劑。適于作滴定弱堿性物質(zhì)的介質(zhì)。②堿性溶劑能接受質(zhì)子的溶劑稱為堿性溶劑。如乙二胺、乙醇胺、丁胺等為常用的堿性溶劑。堿性溶劑適于作滴定弱酸性物質(zhì)的介質(zhì)。29精品醫(yī)學(xué)ppt③兩性溶劑既易接受質(zhì)子又易給出質(zhì)子的溶劑稱為兩性溶劑。★特點(diǎn)：溶質(zhì)是較強(qiáng)的酸時(shí)，溶劑顯堿性溶質(zhì)是較強(qiáng)的堿時(shí)，溶劑顯酸性★種類有：醇類;如甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇等★兩性溶劑(或與極性小的溶劑混合)適于作滴定不太弱的酸、堿的介質(zhì)30精品醫(yī)學(xué)ppt（2）無質(zhì)子溶劑分子中無轉(zhuǎn)移性質(zhì)子的溶劑稱為無質(zhì)子溶劑①偶極親質(zhì)子溶劑★溶劑分子中無轉(zhuǎn)移性質(zhì)子，與水比較幾乎無酸性亦無兩性，但卻有較弱的接受質(zhì)子的傾向和程度不同的成氫鍵的能力。31精品醫(yī)學(xué)ppt★種類：酰胺類、酮類、乙腈、二甲基亞砜、吡啶等皆是。其中二甲基甲酰胺、吡啶和二甲基亞砜的堿性較明顯，成氫鍵的能力較丙酮、乙腈強(qiáng)?！镞m于作弱酸或酸強(qiáng)度不同的混合物的滴定介★二甲基酰胺和吡啶也常被認(rèn)為是堿性溶劑。32精品醫(yī)學(xué)ppt②惰性溶劑★溶劑分子本身幾乎無酸堿性，不參與溶質(zhì)酸堿反應(yīng)，也無成氫鍵的能力，這種溶劑稱為惰性溶劑★種類：苯、甲苯、氯仿等★惰性溶劑常與質(zhì)子溶劑混合使用，以改善樣品的溶解性能，增大滴定突躍，從而使終點(diǎn)時(shí)指示劑變色敏銳

33精品醫(yī)學(xué)ppt（三）溶劑的選擇對(duì)供試品的溶解能力要大，并能溶解滴定產(chǎn)物(2)能增強(qiáng)供試品的酸堿性，而又不引起副反應(yīng)(3)溶劑應(yīng)能使滴定突躍明顯。降低溶劑的介電常數(shù)(ε)，能使滴定突躍明顯。溶劑的極性大小是以介電常數(shù)為判斷的，介電常數(shù)大的極性大，介電常數(shù)小的極性小。(4)考慮使用完全、價(jià)廉、粘度小、揮發(fā)性低、易于回收和精制等。34精品醫(yī)學(xué)ppt（四）基本原理——非水堿量法

35精品醫(yī)學(xué)ppt(五)一般方法具弱堿性，在冰醋酸或醋酐等酸性溶液中，用高氯酸滴定液直接滴定，以指示劑或電位法確定終點(diǎn)。并用空白試驗(yàn)校正（六）問題討論1、適用范圍：主要用于Kb﹤10-8的有機(jī)堿鹽例：▼Kb在10-8～10-10時(shí)，選用冰醋酸做溶劑▼Kb在10-10～10-12時(shí)，選用冰醋酸和醋酐的混合溶液做溶劑▼Kb在﹤10-12時(shí)，選用醋酐做溶劑36精品醫(yī)學(xué)ppt2、酸根的影響在醋酸介質(zhì)中的酸性排序?yàn)椋焊呗人帷禋滗逅帷盗蛩帷蝶}酸〉硝酸例：氫鹵酸鹽結(jié)論：

加入的醋酸汞量不足時(shí)，會(huì)影響滴定終點(diǎn)而使結(jié)果偏低

過量的醋酸汞(理論量的1～3倍)并不影響測(cè)定的結(jié)果37精品醫(yī)學(xué)ppt磷酸鹽：直接滴定硫酸鹽：硫酸為二元酸，但在非水介質(zhì)中只顯示一元酸解離為HSO4－，目視終點(diǎn)靈敏度較差，電位突躍也不明顯，用大量醋酐代替冰醋酸，為溶劑，可以提高終點(diǎn)的靈敏度硝酸鹽：硝酸會(huì)使指示劑退色，用電位滴定法指示終點(diǎn)38精品醫(yī)學(xué)ppt3、標(biāo)準(zhǔn)溶液的穩(wěn)定性（1）配制和標(biāo)定注意：★冰醋酸和高氯酸的除水★標(biāo)定——用鄰苯二甲酸氫鉀作基準(zhǔn)，以結(jié)晶紫為指示劑（2）溫度的校正水的體積膨脹系數(shù)較小，0.21*10-3/℃冰醋酸的體積膨脹系數(shù)為1.1*10-3/℃要求：溫差超過10℃，重新標(biāo)定溫差未超過10℃，按公式校正

39精品醫(yī)學(xué)ppt4、終點(diǎn)指示法電位法和指示劑法在以冰醋酸作溶劑，用高氯酸酸滴定弱堿時(shí)，最常用的指示劑是結(jié)晶紫，其酸式色為黃色，堿式色為紫色。特點(diǎn)：▼在不同的酸度下，變色較為復(fù)雜，由堿區(qū)到酸區(qū)的顏色變化為紫、藍(lán)紫、藍(lán)綠、綠、黃▼在滴定不同強(qiáng)度的堿時(shí)，終點(diǎn)顏色不同滴定較強(qiáng)堿時(shí)，以藍(lán)色或藍(lán)綠色為終點(diǎn)滴定較弱堿時(shí)，以黃綠色或黃色為終點(diǎn)

40精品醫(yī)學(xué)ppt(二)溴量法

鹽酸去氧腎上腺素、重酒石酸間羥胺原料藥采用溴量法測(cè)定含量。例：以鹽酸去氧腎上腺素為例討論溴量法原理：41精品醫(yī)學(xué)ppt操作要點(diǎn)(1)操作過程中必須防止逸失(2)溴液不能太過量:過量：溴代反應(yīng)中會(huì)引起酚羥基的氧化或溴化一般加入的溴液以過量2%為宜(3)進(jìn)行空白試驗(yàn)：校正操作中溴及碘的可能逸失

42精品醫(yī)學(xué)ppt■鹽類可溶解于水，不溶于有機(jī)溶劑

三、提取酸堿滴定法依據(jù)性質(zhì)■游離堿不溶于水，易溶于有機(jī)溶劑方法一：43精品醫(yī)學(xué)ppt方法二：44精品醫(yī)學(xué)ppt硫酸苯丙胺的含量測(cè)定：［B］H2SO4+NaOH+NaCl乙醚提取［B］+H2SO4蒸去乙醚NaOH標(biāo)準(zhǔn)液滴定終點(diǎn)45精品醫(yī)學(xué)ppt四、紫外分光光度法和比色法利用藥物分子結(jié)構(gòu)中的芳伯氨基進(jìn)行重氮化－偶合反應(yīng)，以及分子結(jié)構(gòu)中的Ar-OH與Fe3＋絡(luò)合顯色，進(jìn)行比色測(cè)定。

分之結(jié)構(gòu)中的苯乙胺結(jié)構(gòu)采用紫外法測(cè)定

分子結(jié)構(gòu)中的酚羥基可與亞鐵離子絡(luò)合顯色

分子結(jié)構(gòu)中的芳伯氨基進(jìn)行重氮化反應(yīng)顯色

用于制劑的含量測(cè)定46精品醫(yī)學(xué)ppt五、高效液相色譜法例：重酒石酸去甲腎上腺素注射液

■離子對(duì)反相高效液相色譜法

■內(nèi)標(biāo)法定量

■調(diào)節(jié)溶液pH為3.8，加入離子對(duì)試劑十二烷基磺酸鈉47精品醫(yī)學(xué)ppt六、亞硝酸鈉法例：鹽酸克倫特羅原料藥含量測(cè)定

48精品醫(yī)學(xué)ppt

其它分析技術(shù)與方法高效毛細(xì)管電泳法用于飼料中鹽酸克倫特羅與沙丁胺醇含量的測(cè)定毛細(xì)管：75m(i.d)×50cm，有效長(zhǎng)度39cm，未涂層石英毛細(xì)管柱(河北永年銳灃色譜器