膽紅素水平及超敏C反映蛋白與冠心病患者的有關(guān)性分析

膽紅素水平及超敏C反映蛋白與冠心病患者的有關(guān)性分析

完燕華戰(zhàn)春燕陳慶勇毛寶鳳【摘要】膽紅素(Bil)是一種良好的內(nèi)源性抗氧化劑，能有效抑制脂質(zhì)過氧化從而阻止動脈粥樣硬化，動脈粥樣硬化同時也是一個慢性炎癥的過程，超敏C反應(yīng)蛋白能很敏感的反映其進程。因此，膽紅素濃度水平和超敏C反應(yīng)蛋白對冠心病(CHD)的診斷有一定的臨床意義?！娟P(guān)鍵詞】冠心病;膽紅素;超敏C反應(yīng)蛋白冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，是指冠狀動脈粥樣硬化血管腔狹窄或阻塞，或(和)因冠狀動脈功能性改變(痙攣)導致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病，統(tǒng)稱冠狀動脈性心臟病，簡稱冠心病(CHD)。隨著醫(yī)學研究的進展，人們發(fā)現(xiàn)血清膽紅素水平與超敏C反應(yīng)蛋白水平與冠心病有著密切的關(guān)系。本文就這兩者與冠心病的相關(guān)性作一回顧。1相關(guān)因素1.1膽紅素膽紅素(Bil)是人體內(nèi)鐵卟啉化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，由3個次甲基橋連接的4個吡咯環(huán)組成，分子量585。正常人每天可產(chǎn)生250~350mg膽紅素，其中70%以上來自衰老紅細胞破壞釋放的血紅蛋白，其他主要來自含鐵卟啉酶類。衰老紅細胞在肝、脾、骨髓的單核-吞噬細胞系統(tǒng)破壞釋放出血紅蛋白，血紅蛋白隨后分解為珠蛋白和血紅素。血紅素又被單核吞噬細胞系統(tǒng)細胞微粒體內(nèi)的血紅素加氧酶氧化，形成膽綠素。膽綠素在胞液膽綠素還原酶的催化下，從NADPH獲得2個氫原子，生成膽紅素。血漿清蛋白含有對膽紅素高親和力的結(jié)合部位，膽紅素離開單核-吞噬細胞后，在血液中主要與清蛋白結(jié)合而運輸至肝臟被肝細胞攝取，結(jié)合，轉(zhuǎn)化與排泄，從而不斷地得以清除。1994年Schwertner等發(fā)現(xiàn)血清膽紅素水平與冠心病的發(fā)生呈顯著的負相關(guān)[1]，提出低血清膽紅素可能是CHD新的危險因素之一。Bil是血紅蛋白分解代謝的產(chǎn)物，是溶血及肝膽系統(tǒng)疾病等臨床觀察指標之一，長期以來，人們僅重視其濃度升高，而并沒關(guān)注低血清膽紅素水平的病理生理學意義。而近年研究表明，Bil是一種良好的內(nèi)源性抗氧化劑，能有效抑制低密度脂蛋白(LDL)的氧化修飾，阻止動脈粥樣硬化，降低CHD的危險性，因此膽紅素可能是阻止動脈粥樣硬化發(fā)生的有效保護因子。大量的體內(nèi)外實驗證明，氧化的低密度脂蛋白(OX-LDL)在動脈粥樣硬化形成的病理變化和損傷過程中起主要作用，LDL的氧化修飾過程，其一是細胞加氧酶的作用，其二是細胞活性氧產(chǎn)生，使LDL氧化，隨著含氧化脂類的LDL產(chǎn)生，改變了內(nèi)皮細胞的功能，造成內(nèi)皮細胞損傷，進而促進脂肪斑的形成。OX-LDL不僅具有趨化性，而且能夠抑制巨噬細胞返回血流中，導致泡沫細胞的形成。CHD患者體內(nèi)OX-LDL水平升高，而膽紅素是一天然內(nèi)源抗氧化劑，其抗氧化性比VitC、β-胡蘿卜素都強，可清除超氧自由基的損傷和保護LDL，以對抗超氧化損傷，從而防止動脈粥樣硬化的形成。膽紅素對冠狀動脈保護機制可能如下:(1)膽紅素對脂類氧化的抑制作用是通過阻止低密度脂蛋白被2，2-偶氮(2-丙基脒)的鹽酸鹽在37℃產(chǎn)生的氧自由基氧化修飾，從而抑制氧化型低密度脂蛋白形成。(2)膽紅素使血紅素氧合酶(HO)活力反饋性增加。血紅素氧合酶是膽紅素生成的起始和限速酶，膽紅素使其活力反饋性增加，進而增加血紅素降解產(chǎn)物膽紅素、CO、鐵的釋放，諸因素的相互作用和動態(tài)平衡是防止冠狀動脈粥樣硬化的重要條件。另外，還有研究表明冠心病患者血中膽紅素濃度明顯地低于對照組，其水平與白細胞的激活密切相關(guān)，提示膽紅素水平可能與CHD患者的炎癥狀況有關(guān)[2]。因此，Bil在生理范圍濃度降低，會使體內(nèi)抗氧化物質(zhì)減少，不能有效抑制脂質(zhì)過氧化，尤其不能抑制LDL的氧化修飾，而LDL的氧化產(chǎn)物ox2LDL是公認的致AS的關(guān)鍵因素之一[2]。ox2LDL易被巨噬細胞的清道夫受體識別，被巨噬細胞吞噬，引起吞噬細胞泡沫化，促進動脈粥樣硬化的發(fā)生，增加CHD的危險性。劉顯初等[3]探討了冠心病人血清總膽紅素與血漿ox2LDL之間的關(guān)系，表明兩者呈顯著負相關(guān)(相關(guān)系數(shù)r=-0.528，P<0.01)，從而推測血清膽紅素在冠心病中參與抗低密度脂蛋白氧化的作用，從而抑制了ox2LDL的形成。1.2C-反應(yīng)蛋白(C-neactveprotein，簡稱CRP)CRP早于1930年發(fā)現(xiàn)，是一種能與肺炎球菌C多糖體反應(yīng)形成復(fù)合物的急性時相反應(yīng)蛋白。CRP是一種γ球蛋白，分子量為105KD。血清高靈敏度CRP(hsCRP)是高度敏感的炎癥指標，當細胞感染或組織損傷時，機體產(chǎn)生急性時相反應(yīng)，hsCRP濃度顯著升高。動脈粥樣硬化病理過程涉及損傷、炎癥、滲出、變性和血栓形成，越來越多的研究認為粥樣斑塊的局部炎癥反應(yīng)和全身炎癥可以增加CHD的發(fā)生[4]，而CRP是參與炎癥或急性時相反應(yīng)的主要蛋白。當機體有急性炎癥、創(chuàng)傷或心肌梗死時，可以刺激肝臟合成CRP，在損傷的6～12h內(nèi)迅速升高，并在48～72h達峰值，且?guī)缀跖c炎癥和組織損傷程度呈正比，當病理狀態(tài)恢復(fù)時，CRP的質(zhì)量濃度也下降，所以CRP水平是判斷組織損傷的較敏感的指標，可反映患者體內(nèi)炎癥的活動程度[5]。急性炎癥反應(yīng)導致的冠狀動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性是急性冠脈綜合征(ACS)發(fā)生的重要因素。CRP由炎性淋巴因子刺激肝臟和上皮細胞合成。CRP具有多種生物學效應(yīng)：(1)激活補體，促進吞噬細胞粘附，使補體依賴性吞噬作用增強。(2)CRP本身可促進單核細胞釋放組織因子，該因子是外源性凝血途徑的重要啟動因子，其釋放的增加勢必加強局部血栓的形成。(3)調(diào)整內(nèi)皮細胞一氧化氮的表達和合成。可刺激血管內(nèi)皮細胞促進內(nèi)皮素及白介素-6的釋放，CRP可使內(nèi)皮細胞一氧化氮合酶mRNA的穩(wěn)定性下降，導致NO分泌減少，促進內(nèi)皮細胞凋亡，抑制血管生成，引起心臟組織結(jié)構(gòu)的改變[6]。(4)氧化低密度脂蛋白膽固醇。在動脈壁的粥樣硬化中主要有單核細胞/巨噬細胞和T淋巴細胞的大量浸潤，在斑塊的表面即斑塊最脆弱的位置，炎癥細胞大量滲入，使斑塊不穩(wěn)定而爆裂。此過程中的細胞因子引起肝臟合成CRP增加。因此，目前已認識到CRP濃度反映了動脈硬化栓塞損傷的脆弱性和斑塊破裂的可能性。CRP和具有表淺泡沫細胞、大的壞死核心、薄的纖維帽的易損動脈粥樣硬化斑塊有關(guān)[7]。說明CRP不僅是全身的炎癥標志物，而且直接參與了動脈粥樣硬化的形成和動脈粥樣硬化斑塊破裂[8]。目前認為hsCRP是一項CHD獨立的危險因子，hsCRP水平的升高與心血管危險性呈正相關(guān)[9]，是不穩(wěn)定性動脈粥樣硬化疾病發(fā)生的危險信號，也是心血管發(fā)病和死亡的危險因素，有研究結(jié)果表明，CHD患者血清hsCRP水平顯著高于正常對照組，且隨著病情加重，血清hsCRP水平從穩(wěn)定型心絞痛組、不穩(wěn)定型心絞痛組到心肌梗死組呈上升趨勢[10]。因此，可以認為檢測CHD患者血清hsCRP水平的變化對冠心病的早期診斷和預(yù)后判斷均有重要臨床價值。有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)個別心絞痛型CHD患者存在高水平的hsCRP濃度，提示血清hsCRP對于冠心病早期診斷具有較高的價值，但血清hsCRP是急性時相反應(yīng)蛋白有較差的心肌特異性，可能會導致假陽性出現(xiàn)[11]。目前Bil的檢測方法有重氮試劑法、膽紅素氧化酶法和直接分光光度計法。重氮試劑法中又有改良J-G法、二氯苯重氮鹽(DPD)法和二甲亞楓法等多種方法。CRP的檢測方法有單向免疫擴散法、膠乳凝集法、酶聯(lián)吸附法、速率散射比濁法等，其原理都是利用特異抗CRP抗體與檢樣中CRP反應(yīng)，根據(jù)形成的沉淀環(huán)直徑、沉淀峰高度、凝集程度或呈色程度，判定檢樣中CRP含量，定量標準多認為應(yīng)<10mg/L。3討論綜上所述，血清膽紅素濃度的水平與CHD的發(fā)生與恢復(fù)有關(guān)系，尤其是與血漿ox2LDL的負相關(guān)性?？梢?，血清膽紅素濃度的水平可作為預(yù)測冠心病發(fā)生和抗氧化活性的生化指標，進一步研究有效調(diào)控體內(nèi)膽紅素水平的手段，對于防治冠心病是有意義的。長期以來，臨床常以健康群體CRP的95%參考值上限判斷患者有無明顯的感染性炎癥。但是，高靈敏度CRP(hsCRP)檢測方法的開發(fā)和應(yīng)用研究結(jié)果表明，原先認為是正常的血清CRP水平(例如<3mg/L)的高低卻同未來的心血管病的發(fā)生密切相關(guān)。大量研究