藥理學(xué)第十四講治療中樞退行性疾病藥物

藥理學(xué)第十四講治療中樞退行性疾病藥物是指一組由慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病的總稱。Parkinson?。≒D）

PD是一組以運動失調(diào)為主的臨床綜合癥，其黑質(zhì)紋狀體內(nèi)多巴胺神經(jīng)元變性是主要病理特征。Alzheimer病(AD)

AD是一類以漸進(jìn)性癡呆和腦皮質(zhì)萎縮為主要特征的老年性疾病。Huntington病（HD）

HD是以成年期發(fā)病的運動失調(diào)和漸進(jìn)性癡呆為主要特征的常染色體顯性遺傳病，病理特點是基底神經(jīng)節(jié)的退行性變。第2頁,共31頁，2024年2月25日，星期天發(fā)病原因幾種假說：1.興奮毒性(Excitotoxicity)：谷氨酸大量釋放，激動AMPA、NMDA、代謝型谷氨酸受體及通過膜去極化激活電壓依賴性鈣通道，鈣超載2.細(xì)胞凋亡(Apoptosis)：因某種特殊生長因子缺乏改變了基因轉(zhuǎn)錄的改變、激活某種特殊“細(xì)胞凋亡蛋白”3.氧化應(yīng)激：氧自由基產(chǎn)生過多或氧自由基清除功能減弱導(dǎo)致的一種失衡狀態(tài)。過多的氧自由基攻擊某些關(guān)鍵酶、生物膜類脂和DNA，導(dǎo)致細(xì)胞死亡第3頁,共31頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)抗帕金森病藥

（AntiparkinsonismDrugs）第4頁,共31頁，2024年2月25日，星期天帕金森?。≒arkinson’sdisease,PD）又稱震顫麻痹（Paralysisagitants）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系變性疾病。發(fā)病年齡多在50歲以上，隨著社會老齡化，呈上升趨勢。根據(jù)病因分為

原發(fā)性：帕金森病

繼發(fā)性：動脈硬化、腦炎后遺癥及化學(xué)藥物中毒引起

帕金森綜合征（Parkinsonism）第5頁,共31頁，2024年2月25日，星期天OriginofParkinsondisease

JamesParkinson(Britain):1817年在EssayontheshakingPalsy

一書中第一次提出“震顫麻痹”。Parkinson去世40年后，神經(jīng)病學(xué)家CharcotJM對震顫麻痹補充了肌強直這一重要體征，完善了震顫麻痹的診斷.為紀(jì)念JamesParkinson遂以其名字命名為Parkinsondisease（PD）

第6頁,共31頁，2024年2月25日，星期天⑴靜止性震顫“搓丸樣”動作

⑵肌肉僵直“面具臉”、“齒輪狀強直”

⑶運動障礙“主動運動緩慢”“寫字過小癥”“語言單調(diào)”⑷共濟失調(diào)“姿勢與平衡異?！?，“三屈征”；“慌張步態(tài)”；嚴(yán)重患者伴有記憶障礙、癡呆、生活不能自理，甚至臥床不起PD的主要臨床癥狀第7頁,共31頁，2024年2月25日，星期天第8頁,共31頁，2024年2月25日，星期天

紋狀體（殼核、尾核）DA(-)

脊髓前角運動Nputamencaudatenucleusstriatum第9頁,共31頁，2024年2月25日，星期天DopaminedeficiencyinPD發(fā)病機制與缺乏中樞神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺有關(guān)脊髓前角運動神經(jīng)元

抑制膽堿能神經(jīng)通路脊髓前角運動神經(jīng)元

興奮第10頁,共31頁，2024年2月25日，星期天第11頁,共31頁，2024年2月25日，星期天MedicalTherapiesofPDDA+藥物Ach增強DA的功能AchDA藥物拮抗Ach的功能DA+藥物Ach藥物聯(lián)合用藥第12頁,共31頁，2024年2月25日，星期天DrugstreatedonPD

—左旋多巴（多巴胺前體藥）—卡比多巴（左旋多巴增效藥）—司來吉蘭（MAO-B抑制劑）—溴隱亭，培高利特（多巴胺受體激動劑）—金剛烷胺（促多巴胺釋放藥）苯海索、苯扎托品、丙環(huán)定DA：(DAreplacementtherapy/DAagonisttherapy)Ach：(Anticholinergictherapy)第13頁,共31頁，2024年2月25日，星期天左旋多巴（Levodopa，L-dopa）——多巴胺前體藥治療作用多巴脫羧酶多巴胺L-dopaPharmacokinetics外周不良反應(yīng)L-dopa口服被外周MAO（MAO-A）代謝在腸壁內(nèi)多巴脫羧酶多巴胺在外周細(xì)胞（胞漿）進(jìn)入循環(huán)、外周組織高香草酸，苦杏仁酸極少量（1%）進(jìn)入中樞腦內(nèi)第14頁,共31頁，2024年2月25日，星期天藥理作用和臨床應(yīng)用治療各種類型的PD

增加紋狀體中多巴胺含量，增強抑制性遞質(zhì)DA的作用，降低肌張力。特點：（1）顯效慢，2～3周顯效，1～6個月后療效最強；（2）持續(xù)時間長；（3）輕癥和年輕者效果好；（4）改善肌強直和運動困難較肌震顫效果明顯；（5）對抗精神病藥引起的帕金森綜合征無效，因這些藥物有阻斷中樞多巴胺受體的作用第15頁,共31頁，2024年2月25日，星期天不良反應(yīng)早期反應(yīng)胃腸道反應(yīng)(DA刺激延腦催吐化學(xué)感受區(qū)CTZ的D2受體)心血管反應(yīng)體位性低血壓，心動過速或心律失常長期反應(yīng)不自主異常運動,“開－關(guān)現(xiàn)象”(on-offphenomenon)精神障礙(與腦內(nèi)DA增多,興奮中腦-邊緣系和下丘腦-垂體DA通路有關(guān))第16頁,共31頁，2024年2月25日，星期天藥物相互作用1.禁止同時服用Vit-B6因Vit-B6是L-dopa脫羧酶輔酶，加速L-dopa在外周脫羧，進(jìn)入腦循環(huán)L-dopa↓，↓療效、↑不良反應(yīng)2.不宜合用吩噻嗪類，利血平因吩噻嗪類、利血平等通過阻斷中樞DA受體和耗竭DA儲存而引起藥源性帕金森氏綜合征,它們可拮抗L-dopa的作用第17頁,共31頁，2024年2月25日，星期天卡比多巴（Carbidopa

）——AADC抑制劑

α甲基多巴肼的左旋體，外周脫羧酶抑制劑，不能通過血腦屏障，對中樞的脫羧酶無作用，單用無意義。與L-dopa伍用減少其在外周脫羧，增加進(jìn)入CNS的L-dopa，提高療效、減少副作用卡比多巴：L-dopa（1：10）合用，使L-dopa最適有效量比單獨用時減少75%左旋多巴增效藥第18頁,共31頁，2024年2月25日，星期天

MAO-B:存在于紋狀體，參與DA的降解

其選擇性抑制劑，使DA在紋狀體降解↓單胺氧化酶B抑制劑（MAO-BI）司來吉蘭（Selegiline）Selegiline選擇性抑制中樞MAO-B，抑制內(nèi)/外源性神經(jīng)毒性物質(zhì)產(chǎn)生，減少DA神經(jīng)元損害，加強和延長L-dopa的療效，可與L-dopa合用第19頁,共31頁，2024年2月25日，星期天Pharmacologicaleffects-對黑質(zhì)-紋狀體內(nèi)DA受體有強激動作用-對α-R有弱激動作用溴隱亭（Bromocriptine）——多巴胺受體激動劑長期用L-dopa療效減弱。DA-R激動劑直接激動DA受體，仍可獲得療效-對結(jié)節(jié)漏斗處DA-R有選擇激動作用，減少催乳素釋放第20頁,共31頁，2024年2月25日，星期天促DA釋放藥2、抑制神經(jīng)末梢對DA再攝取3、對DA受體有一定的直接興奮作用4、有部分抗膽堿作用1、促進(jìn)紋狀體殘存的完整DA能神經(jīng)元釋放DA金剛烷胺（Amantadine)Pharmacologicaleffects抗震顫麻痹作用，與其它藥物合用產(chǎn)生協(xié)同作用。當(dāng)患者不能耐受L-dopa時可選用本藥。第21頁,共31頁，2024年2月25日，星期天中樞抗膽堿藥早期輕癥PD患者不能耐受L-dopa或L-dopa禁忌癥患者抗精神病藥物引起的帕金森氏綜合征副作用較多，現(xiàn)已少用PharmacologicaleffectsClinicaluses苯海索（Trihexyphenidyl)又稱安坦，artane中樞膽堿能受體阻斷藥，減弱紋狀體中Ach作用第22頁,共31頁，2024年2月25日，星期天SummaryoftheTreatmentofParkinson’sDisease第23頁,共31頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)治療阿爾茨海默病藥

第24頁,共31頁，2024年2月25日，星期天組織學(xué)變化特征老年斑神經(jīng)原纖維纏結(jié)腦血管淀粉樣蛋白沉積。功能基礎(chǔ)ACh能神經(jīng)興奮傳遞障礙，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)Ach-R變性及神經(jīng)元數(shù)目減少等。阿爾茨海默病（AD）老年斑（SP）第25頁,共31頁，2024年2月25日，星期天CholinergicHypothesisAcetylcholine(ACh)isanimportantneurotransmitterinareasofthebraininvolvedinmemoryformationThefinalstepinthesynthesisiscatalysedbytheenzymecholineacetyltransferase(CAT)LossofAchactivitycorrelateswiththeseverityofAD第26頁,共31頁，2024年2月25日，星期天AcetylcholinesteraseInhibitorsDrugsusedtotreatAlzheimer’sdiseaseactbyinhibitingacetylcholinesteraseactivityThesedrugsblocktheesterase-mediatedmetabolismofacetylcholinetocholineandacetate.Thisresultsin:–Increasedacetylcholineinthesynapticcleft–Increasedavailabilityofacetylcholineforpostsynapticandpresynapticnicotinic(andmuscarinic)acetylcholinereceptors第27頁,共31頁，2024年2月25日，星期天CurrentmedicationsAcetylcholinesteraseinhibitorsformildtomoderateADTacrine(Cognex?) 80to160mg/dDenepezil(Aricept?)5and10mg/dRivastigmine(Exelon?)6to12mg/dGalantamine(Razadyne?)20to50mg/d第28頁,共31頁，2024年2月25日，星期天Tacrine,areversibleAChEinhibitorthatispartlycompetitivewiththesubstrateacetylcholine(Heilbronn1961),wasthefirstmoleculeapprovedfortheclinicaltreatmentofAD.該藥脂溶性高，易透過血腦屏障，對AChE有抑制作用作用機制①抑制腦內(nèi)AChE，增加腦內(nèi)ACh含量。②促進(jìn)腦內(nèi)ACh的釋放。③直接激動M-R和N-R。④促進(jìn)腦組織對葡萄糖的利用,改善學(xué)習(xí)、記憶能力的降低。第29頁,共31頁，2024年2月25日，星期天【藥理作用】有