如何從抗凝機制的角度理解和選擇抗凝藥物

從抗凝機制的角度

理解和選擇抗凝藥物

第一頁，編輯于星期一：五點二十六分。1如何從抗凝機制的角度理解和選擇抗凝藥物5/8/2024凝血、抗凝體系及抗凝治療靶點

內(nèi)源性凝血途徑

XIIa天然抗凝物

抗凝血酶

外源性凝血途徑

Va組織因子

天然抗凝物

組織因子

途徑抑制物

XIaVIIIaIXaXa天然抗凝物

蛋白C/蛋白S多靶點抗凝藥

Va香豆素類

II、IX、X、VII單靶點抗凝藥

凝血因子直接抑制劑

多靶點抗凝藥

肝素類

IIa纖維蛋白原

AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175纖維蛋白

第二頁，編輯于星期一：五點二十六分。2如何從抗凝機制的角度理解和選擇抗凝藥物5/8/2024抗凝藥物的發(fā)展歷程

20021990s1940s1930s普通肝素

華法林

200420081980s靜脈直接

凝血酶抑制劑

低分子量肝素

口服直接

口服直接

靜脈間接

凝血酶抑制劑

Xa抑制劑

Xa抑制劑

II,VII,IX,XXa+IIa（1：1ratio）

(ProteinC,S)依賴ATXa+IIa(Xa＞IIa)依賴ATIIaXa,依賴ATIIaXa第三頁，編輯于星期一：五點二十六分。3如何從抗凝機制的角度理解和選擇抗凝藥物5/8/2024?

香豆素類：華法林

?

凝血因子間接抑制劑

肝素類

?

凝血因子直接抑制劑

第四頁，編輯于星期一：五點二十六分。4如何從抗凝機制的角度理解和選擇抗凝藥物5/8/202440年代華法林進入臨床

20021990s1940s1930s普通肝素

華法林

200420081980s靜脈直接

凝血酶抑制劑

低分子量肝素

口服直接

口服直接

靜脈間接

凝血酶抑制劑

Xa抑制劑

Xa抑制劑

II,VII,IX,XXa+IIa（1：1ratio）

(ProteinC,S)依賴ATXa+IIa(Xa＞IIa)依賴ATIIaXa,依賴ATIIaXa?1920s，美國中西部家養(yǎng)牛群因食入變質(zhì)甜苜

蓿而出血，KPLink從中提取出香豆素

?1941年人工合成華法林，作為殺鼠劑上市

?1954年華法林被批準(zhǔn)用于臨床

第五頁，編輯于星期一：五點二十六分。5如何從抗凝機制的角度理解和選擇抗凝藥物5/8/2024華法林抗凝機制

（抑制肝臟合成II、VII、IX、蛋白C、蛋白S）

內(nèi)源性凝血途徑

XIIaXIa×

VaIXaXa外源性凝血途徑

組織因子

華法林

蛋白C/蛋白S×

×

×

×

IIa纖維蛋白原

纖維蛋白

DunnCJ,etal.Drugs.2000(60)1:203-237第六頁，編輯于星期一：五點二十六分。6如何從抗凝機制的角度理解和選擇抗凝藥物5/8/2024華法林

優(yōu)點

不足

有效（當(dāng)INR最佳時）

口服

無肝素誘導(dǎo)血小板減少癥風(fēng)險

給藥初始階段一過性高凝傾向，需合用其他速效抗凝藥

需進行抗凝功能監(jiān)測

起效緩慢

藥代學(xué)不明確，治療窗狹窄

與食物和藥物相互作用多

出血并發(fā)癥

第七頁，編輯于星期一：五點二十六分。7如何從抗凝機制的角度理解和選擇抗凝藥物5/8/2024?

香豆素類：華法林

?

凝血因子間接抑制劑

肝素類

?

凝血因子直接抑制劑

第八頁，編輯于星期一：五點二十六分。8如何從抗凝機制的角度理解和選擇抗凝藥物5/8/202430年代普通肝素進入臨床研究

20021990s1940s1930s普通肝素

華法林

200420081980s靜脈直接

凝血酶抑制劑

低分子量肝素

口服直接

口服直接

靜脈間接

凝血酶抑制劑

Xa抑制劑

Xa抑制劑

II,VII,IX,XXa+IIa（1：1ratio）

(ProteinC,S)依賴ATXa+IIa(Xa＞IIa)依賴ATIIaXa,依賴ATIIaXa?1916年WHHowell（藥學(xué)家）和JMcLean（醫(yī)學(xué)生）從動物肝臟中提取出肝素

?1930s，生產(chǎn)出無毒肝素水溶劑用于臨床

?目前市售肝素由動物腸子提取，組成差異極大

第九頁，編輯于星期一：五點二十六分。9如何從抗凝機制的角度理解和選擇抗凝藥物5/8/202480年代低分子肝素進入臨床

20021990s1940s1930s普通肝素

華法林

200420081980s靜脈直接

凝血酶抑制劑

低分子量肝素

口服直接

口服直接

靜脈間接

凝血酶抑制劑

Xa抑制劑

Xa抑制劑

II,VII,IX,XXa+IIa（1：1ratio）

(ProteinC,S)依賴ATXa+IIa(Xa＞IIa)依賴ATIIaXa,依賴ATIIaXa第十頁，編輯于星期一：五點二十六分。10如何從抗凝機制的角度理解和選擇抗凝藥物5/8/20242002年磺達肝癸鈉進入臨床

20021990s1940s1930s普通肝素

華法林

200420081980s靜脈直接

凝血酶抑制劑

低分子量肝素

口服直接

口服直接

靜脈間接

凝血酶抑制劑

Xa抑制劑

Xa抑制劑

II,VII,IX,XXa+IIa（1：1ratio）

(ProteinC,S)依賴ATXa+IIa(Xa＞IIa)依賴ATIIaXa,依賴ATIIaXa第十一頁，編輯于星期一：五點二十六分。11如何從抗凝機制的角度理解和選擇抗凝藥物5/8/2024磺達肝癸鈉作用機制與其它肝素比較

ACCP7.Chest2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19:137-150;JEFFREYI.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175第十二頁，編輯于星期一：五點二十六分。12如何從抗凝機制的角度理解和選擇抗凝藥物5/8/2024?

香豆素類：華法林

?

凝血因子間接抑制劑

肝素類

-依賴體內(nèi)的抗凝血酶，間接起抗凝作用

-大多有誘發(fā)HIT的風(fēng)險

-隨著分子量的減小，單一因子靶向性（抗Xa）增強

第十三頁，編輯于星期一：五點二十六分。13如何從抗凝機制的角度理解和選擇抗凝藥物5/8/2024?

香豆素類：華法林

?

凝血因子間接抑制劑

肝素類

?

凝血因子直接抑制劑

與凝血因子間接抑制劑（肝素類）相比

-不依賴體內(nèi)的抗凝血酶

-無誘發(fā)HIT的風(fēng)險

-單一因子靶向性抗凝活性

凝血酶直接抑制劑

因子Xa直接抑制劑

第十四頁，編輯于星期一：五點二十六分。14如何從抗凝機制的角度理解和選擇抗凝藥物5/8/20241990s直接凝血酶抑制劑阿加曲班進入臨床

20021990s1940s1930s普通肝素

華法林

200420081980s靜脈直接

凝血酶抑制劑

低分子量肝素

口服直接

口服直接

靜脈間接

凝血酶抑制劑

Xa抑制劑

Xa抑制劑

II,VII,IX,XXa+IIa（1：1ratio）

(ProteinC,S)依賴ATXa+IIa(Xa＞IIa)依賴ATIIaXa,依賴ATIIaXa第十五頁，編輯于星期一：五點二十六分。15如何從抗凝機制的角度理解和選擇抗凝藥物5/8/20242004年口服凝血酶抑制劑進入臨床

20021990s1940s1930s普通肝素

華法林

200420081980s靜脈直接

凝血酶抑制劑

低分子量肝素

口服直接

口服直接

靜脈間接

凝血酶抑制劑

Xa抑制劑

Xa抑制劑

II,VII,IX,XXa+IIa（1：1ratio）

(ProteinC,S)依賴ATXa+IIa(Xa＞IIa)依賴ATIIaXa,依賴ATIIaXa第十六頁，編輯于星期一：五點二十六分。16如何從抗凝機制的角度理解和選擇抗凝藥物5/8/2024因子Xa是共同凝血途徑的第一步

抑制因子Xa可抑制凝血酶爆發(fā)式生成

內(nèi)源性凝血途徑

XIIaXIaIXaVIIa外源性凝血途徑

組織因子

XaXa因子抑制劑

FactorII(凝血酶原)FactorIIa(凝血酶)纖維蛋白原

纖維蛋白

第十七頁，編輯于星期一：五點二十六分。17如何從抗凝機制的角度理解和選擇抗凝藥物5/8/2024因子Xa比凝血酶具有更平緩的量效反應(yīng)曲線

120100凝血時間

(s)

806040200050100150酶稀釋度

凝血酶

因子Xa200250?這表明，因子Xa抑制劑可能有更廣泛的治療窗

（即更大的治療劑量范圍）

EsmonCTThrombHaemost2008;(Suppl.):4–9第十八頁，編輯于星期一：五點二十六分。18如何從抗凝機制的角度理解和選擇抗凝藥物5/8/2024因子Xa抑制劑與凝血酶抑制劑的比較

?抑制Xa因子可以更加有效地抑制血栓的形成1?Xa因子抑制劑停藥后不會導(dǎo)致“反彈”現(xiàn)象2-4?Xa因子抑制劑治療窗寬5?抑制Xa因子不影響初級止血6?Xa因子作為一個高度專一的靶點，凝血以外的作用有限（僅有促凝和促炎作用）

1.McCartAnn,Pharmacotherap2002;36:1042-572.Furugohrietal.EurJPharmacol2005;514:35-373.Morishimaetal.Blood2006;108:Abstract9144.Merlinietal.AVTB.1997;17:1725-305.EsmonISTH20056Lekoetal.JThrombHaemost2004;2:612第十九頁，編輯于星期一：五點二十六分。19如何從抗凝機制的角度理解和選擇抗凝藥物5/8/2024因子Xa選擇性增加對抗凝療效的影響

適應(yīng)癥

DVT預(yù)防1骨科手術(shù)

藥物

DVT發(fā)生率(%)13.8vs

21.2低分子肝素vs普通肝素

PE治療4(再發(fā)事件發(fā)生率)磺達肝癸鈉vs普通肝素

3.8vs

5.0VTE預(yù)防2

骨科手術(shù)

磺達肝癸鈉vs依諾肝素

6.8vs

13.7DVT治療3(再發(fā)事件發(fā)生率)磺達肝癸鈉vs依諾肝素

3.9vs

4.11.NurmohamedMTetal.

Lancet1992;340:152–156;2.TurpieAGGetal.

ArchInternMed2002;162:1833–1840;3.BüllerHRetal.AnnInternMed2004;140:867–873;

4.BüllerHRetal.

NEngJMed2003;349:1695–1702第二十頁，編輯于星期一：五點二十六分。20如何從抗凝機制的角度理解和選擇抗凝藥物5/8/20242008年利伐沙班進入臨床

20021990s1940s1980s靜脈直接

凝血酶抑制劑

低分子量肝素

200420081930s普通肝素

口服直接

口服直接

靜脈間接

凝血酶抑制劑

Xa抑制劑

Xa抑制劑

華法林

II,VII,IX,XXa+IIa（1：1ratio）

(ProteinC,S)依賴ATXa+IIa(Xa＞IIa)依賴ATIIaXa,依賴ATIIaXa第二十一頁，編輯于星期一：五點二十六分。21如何從抗凝機制的角度理解和選擇抗凝藥物5/8/2024直接因子Xa抑制劑–利伐沙班

?直接因子Xa抑制劑

–小分子抑制劑

–直接作用于因子Xa的活性中心

–無需輔助因子

–抑制各種狀態(tài)的因子Xa（血漿中游離的

、凝血酶原酶復(fù)合物中結(jié)合的和纖維蛋白中的因子Xa）

X-射線單晶衍射結(jié)構(gòu):人Xa因子/利伐沙班復(fù)合物

Roehrigetal.JMedChem;48,5900-5908,2005,PerzbornEetal.JThrombHaemost2005;3:514–521;DepasseFetal.JThrombHaemost2005;3(Suppl.1):P1104第二十二頁，編輯于星期一：五點二十六分。22如何從抗凝機制的角度理解和選擇抗凝藥物5/8/2024利伐沙班抑制血漿中游離的因子Xa纖維蛋白中的因子Xa和凝血酶原酶活性

100

體外實驗

游離因子Xa1凝血酶原酶活性1

纖維蛋白結(jié)合的因子Xa280

抑制因子Xa活性

(%)

60

40

20

0

0.01

0.1

1

10

100

1,000

利伐沙班濃度(nM)

Datafrom1PerzbornEetal.JThrombHaemost2005;3:514–521;2DepasseFetal.JThrombHaemost2005;3(Suppl.1):P1104第二十三頁，編輯于星期一：五點二十六分。23如何從抗凝機制的角度理解和選擇抗凝藥物5/8/2024利伐沙班抑制血漿中凝血酶的形成

120100806040體外研究

對照

5nM利伐沙班

10nM利伐沙班

20nM利伐沙班

50nM利伐沙班

80nM利伐沙班

100nM利伐沙班

凝血酶

(nM)

20001020時間(分)AdaptedfromGerotziafasGTetal.JThrombHaemost2007;5:886–888.304050第二十四頁，編輯于星期一：五點二十六分。24如何從抗凝機制的角度理解和選擇抗凝藥物5/8/2024利伐沙班對血小板聚集無直接影響

血小板凝集測定

效果

IC50>50μM膠原蛋白,U46619,ADP,TRAP-6,γ-凝血酶

(人富含血小板血漿)1膠原蛋白,ADP,腎上腺素,花生四烯酸

(人富含血小板血漿，利伐沙班23μM)2膠原蛋白

(健康男性受試者給予利伐沙班15mg)3與空白對照組無差異

基線無變化

1Perzbornetal.,ICT2004;2Fareedetal.,ISTH2005;3Kubitzaetal.,ASH2005第二十五頁，編輯于星期一：五點二十六分。25如何從抗凝機制的角度理解和選擇抗凝藥物5/8/2024預(yù)防血栓

大鼠動脈血栓形成

大鼠靜脈血栓形成

100（血降%）

n

[%]tiocduRes

栓bum低Thro806040200236*********（血降n

[

%]io）ct%due栓s

Ru低Thromb100806040200*****100.030.10.3利伐沙班

Rivaroxaban[mg/kg]p.o.Rivaroxaban[mg/kg]i.v.利伐沙班

Dataaremean±SEM;*p<0.05;**p<0.01;***p<0.0001.

PerzbornE,etal.JThrombHaemost.2005;3:514-521.第二十六頁，編輯于星期一：五點二十六分。26如何從抗凝機制的角度理解和選擇抗凝藥物5/8/2024利伐沙班有效治療靜脈血栓栓塞

靜脈血栓形成模型-兔頸靜脈血栓模型

60平均血栓增長(%)

5040****3020生理鹽水

利伐沙班

利伐沙班

利伐沙班

1.0mg/kgi.v.3.0mg/kgi.v.3.0mg/kgoral口服對照組

Biemondetal.,ThrombHaemost2007;97:471-477第二十七頁，編輯于星期一：五點二十六分。27如何從抗凝機制的角度理解和選擇抗凝藥物5/8/2024在動物模型中，利伐沙班獲益風(fēng)險比

好于其他抗血栓藥物

半數(shù)有效量

藥物

ED50(mg/kg)A致雙倍出血時間劑量(mg/kg)B5.80.11.1獲益風(fēng)險比

A/B0.92.48.2利伐沙班

華法林

氯吡格雷

5.00.249.0數(shù)據(jù)來自大鼠動靜脈分流模型和鼠尾橫斷模型

PerzbornEetal.JThrombHaemost2007;5(Suppl.2):P-W-638.第二十八頁，編輯于星期一：五點二十六分。28如何從抗凝機制的角度理解和選擇抗凝藥物5/8/2024人體內(nèi)利伐沙班的藥代學(xué)和藥效學(xué)

第二十九頁，編輯于星期一：五點二十六分。29如何從抗凝機制的角度理解和選擇抗凝藥物5/8/2024快速吸收:口服給藥后2-4小時

血藥濃度達到峰值(Cmax)在健康志愿者中單劑量給藥

300

250

1.25mg利伐沙班(n=8)5mg利伐沙班(n=6)10mg利伐沙班(n=8)20mg利伐沙班(n=7)40mg利伐沙班(n=8)80mg利伐沙班(n=6)利伐沙班血漿濃度(μg/l)

200

150

100

50

0

0

2

4

6

8

10

12

14

時間（小時）

16

18

20

22

24

KubitzaDetal.ClinPharmacolTher2005;78:412–421第三十頁，編輯于星期一：五點二十六分。30如何從抗凝機制的角度理解和選擇抗凝藥物5/8/2024利伐沙班多次用藥后無蓄積

健康志愿者中多劑量給藥

400

利伐沙班血漿濃度(μg/l)

5mg利伐沙班(n=7)10mg利伐沙班(n=7)20mg利伐沙班(n=7)30mg利伐沙班(n=8)300

200

100

0

0

1

2

7

時間(天)

8

9

KubitzaDetal.EurJClinPharmacol2005;61:873–880第三十一頁，編輯于星期一：五點二十六分。31如何從抗凝機制的角度理解和選擇抗凝藥物5/8/2024利伐沙班劑量依賴性地延長凝血參數(shù)

I期臨床試驗:健康志愿者

2.0PT

(X-fold

change

from

baseline)

凝血酶原時間

1.81.61.41.21.00246810121416181.25mg利伐沙班(n=8)5mg利伐沙班(n=6)10mg利伐沙班(n=8)20mg利伐沙班(n=7)40mg利伐沙班(n=8)80mg利伐沙班(n=6)Placebo(n=25)

202224aPTT

(X-fold

change

from

baseline)

1.61.41.21.0時間(小時)aPTT024681012141618202224時間(小時)KubitzaDetal.ClinPharmacolTher2005;78:412–421第三十二頁，編輯于星期一：五點二十六分。32如何從抗凝機制的角度理解和選擇抗凝藥物5/8/2024凝血酶原時間與利伐沙班血漿濃度密切相關(guān)

I期臨床試驗:健康志愿者

6050凝血酶原時間

(s)

403020100凝血酶原時間

模型

0200400600800利伐沙班血漿濃度(μg/l)

KubitzaDetal.EurJClinPharmacol2005;61:873–880第三十三頁，編輯于星期一：五點二十六分。33如何從抗凝機制的角度理解和選擇抗凝藥物5/8/2024在健康志愿者給藥24小時內(nèi)

利伐沙班可劑量依賴性地抑制峰凝血酶生成

外源性凝血途徑

內(nèi)源性凝血途徑

安慰劑(n=8)

5mg利伐沙班(n=8)30mg利伐沙班(n=8)100

ETP峰

(組織因子)

ETP峰

(膠原蛋白)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

時間(小時)

80

60

100

80

60

40

20

0

40

20

0

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

時間(小時)

HarderSetal.Blood2003;102:A3003

第三十四頁，編輯于星期一：五點二十六分。34如何從抗凝機制的角度理解和選擇抗凝藥物5/8/2024利伐沙班10mg：吸收、分布、代謝、消除

?吸收

–生物利用率：80–100%–達峰時間：Cmax

為2–4h?分布

–血漿蛋白結(jié)合率：92–95%–分布容積中等

?代謝

–~2/3代謝

–無主要或活性的循環(huán)代謝物

?消除

–~1/3以活性成分原型從尿中清除

–~2/3代謝：

一半通過腎清除，一半通過糞便途徑清除

SummaryofProductCharacteristics.http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/xarelto/H-944-PI-en.pdf第三十五頁，編輯于星期一：五點二十六分。35如何從抗凝機制的角度理解和選擇抗凝藥物5/8/2024不同人群中利伐沙班的藥代學(xué)和藥效學(xué)

第三十六頁，編輯于星期一：五點二十六分。36如何從抗凝機制的角度理解和選擇抗凝藥物5/8/2024Ⅰ期:年齡和性別對利伐沙班PK和PD的影響

?對藥物暴露或最大血漿濃度無臨床顯著影響1?在藥效學(xué)上無臨床相關(guān)改變1,2（Xa因子抑制和PT延長）

?凝血酶原時間延長與利伐PT延長

(相對于基線的變化)

利伐沙班10mg300血漿濃度

(μg/l)

(幾何平均值)

25020015010050001.81.61.4年輕女性（n=6）

老年女性（n=6）

年輕男性（n=5）

老年男性（n=6）

安慰劑(女性)（n=4）

安慰劑(男性)（n=5）

510152025年輕女性（n=6）

老年女性（n=6）

年輕男性（n=6）

老年男性（n=6）

沙班血漿濃度密切相關(guān)21.21.0KubitzaDetal.PosterpresentedatEFORT2007;KubitzaDetal.Blood2006;108:Abstract9050510152025Time(hours)第三十七頁，編輯于星期一：五點二十六分。37如何從抗凝機制的角度理解和選擇抗凝藥物5/8/2024Ⅰ期:體重對利伐沙班PK和PD的影響

?對藥代動力學(xué)(PK)無相關(guān)影響

180利伐沙班血漿濃度

(μg/l)

利伐沙班10mg160140120100體重≤50kg

體重70–80kg體重>120kg–對AUC無影響

–體重≤50公斤的個體中，Cmax增加~24%，但不認為具有臨床相關(guān)性

806040200024681012141618202224時間(小時)?PK和藥效學(xué)(PD)密切相關(guān)

KubitzaDetal.JClinPharmacol2007;47:218–26.第三十八頁，編輯于星期一：五點二十六分。38如何從抗凝機制的角度理解和選擇抗凝藥物5/8/2024I期：腎功能損害對利伐沙班PK、PD的影響

?????利伐沙班血漿濃度(μg/l)

腎功能損害程度增高時，利伐沙班清除率降低

輕度、中度、重度腎功能不全患者的AUC顯著升高

藥效（如延長的PT）也隨腎功能不全程度增加而增加

但是，總的來說，腎功能對利伐沙班PK、PD的影響較小

輕、中度腎功能不全的患者已入組臨床II期及III期研究

利伐沙班10mg2502001501005001.81.61.41.21.0040481216重度腎功能損害

(CrCl<30ml/min)中度腎功能損害

(CrCl30–49ml/min)輕度腎功能損害

(CrCl50–79ml/min)健康對照者

(CrCl≥80ml/min)2024AUC：血藥水平時間曲線下面積

KubitzaDetal.BrJClinPharmacol2010;70:703–712PT

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from

baseline)

81216時間(小時)2024第三十九頁，編輯于星期一：五點二十六分。39如何從抗凝機制的角度理解和選擇抗凝藥物5/8/2024肝功能損害對利伐沙班PK、PD的影響

利伐沙班血漿濃度(μg/l)

?輕度肝損害患者

–與健康對照者相比，對利伐沙班PK、PD無顯著影響

利伐沙班10mg300250200中度肝損害(n=8)輕度肝損害(n=8)健康者(n=16)150100?中度肝損害患者

–延長凝血酶原時間

–降低利伐沙班清除率

–增加利伐沙班達峰時間和AUC5002.52.01.51.004812162024時間(小時)04812162024HalabiAetal.JThrombHaemost2007;(Suppl.2):P-M-635PT

(x-fold

relative

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baseline)

第四十頁，編輯于星期一：五點二十六分。40如何從抗凝機制的角度理解和選擇抗凝藥物5/8/2024利伐沙班10mg，一日一次給藥方案：

對大多數(shù)的成人患者均適用

?在極端人群中，利伐沙班10mg，一日一次給藥，在穩(wěn)態(tài)時利伐沙班血藥濃度預(yù)測

300利伐沙班血藥濃度

(μg/l)

250200150100500平均水平的患者(ODIXa-OD.HIP研究):65歲,75公斤,CrCL90ml/min置信區(qū)間

年齡90歲的患者

肌酐清除率30ml/min的患者

體重40kg的患者

年齡90歲、體重40公斤的患者

024681012141618202224時間

(h)MueckW,etal.ThrombHaemost.2008;100:453-461.第四十一頁，編輯于星期一：五點二十六分。41如何從抗凝機制的角度理解和選擇抗凝藥物5/8/2024在中國健康受試者中，利伐沙班單/多劑量

給藥的安全性、PK及PD?評估利伐