新型抗凝藥物研究展望

新型抗凝藥物研究展望北京大學(xué)人民醫(yī)院李玉珍1新型抗凝藥物研究展望5/8/2024靜脈血栓栓塞癥（VTE）包括深靜脈血栓（DVT）、肺栓塞（PE），是繼缺血性心臟病和卒中之后位列第三位的心血管疾病。在醫(yī)院所有死亡病例中，VTE約占10%，歐盟6國，每年癥狀性VTE發(fā)生總數(shù)100萬，死亡病例數(shù)超過艾滋病、乳腺癌、前列腺癌及交通事故造成死亡的總和。美國死亡病例超過29.6萬/年，致死性PE在死亡前確診不到50%。國際上相關(guān)指南已將預(yù)防VTE列為降低住院患者死亡率最重要的策略之一。2新型抗凝藥物研究展望5/8/2024高凝狀態(tài)惡性腫瘤妊娠和圍產(chǎn)期雌激素治療創(chuàng)傷或下肢、髖部、腹部或骨盆手術(shù)炎性腸道疾病腎病綜合征膿毒血癥易栓癥血管壁損傷創(chuàng)傷或手術(shù)靜脈穿刺術(shù)化學(xué)刺激心臟瓣膜疾病或瓣膜置換術(shù)動脈粥樣硬化癥留置導(dǎo)管循環(huán)淤滯房顫左心室功能障礙活動受限或癱瘓靜脈機(jī)能不全或靜脈曲張腫瘤、肥胖或妊娠造成的靜脈閉塞維柯氏三角，顯示了血流異常（循環(huán)淤滯）、血管壁異常（血管壁損傷）以及凝血因子異常（高凝狀態(tài)）在靜脈血栓栓塞癥發(fā)生中的作用VTE發(fā)生的危險因素3新型抗凝藥物研究展望5/8/2024手術(shù)操作破壞血管壁手術(shù)造成血流阻斷術(shù)后限制活動引起患者靜脈血流淤滯大面積損傷造成凝血系統(tǒng)應(yīng)激性改變骨科大手術(shù)成人患者中VTE的發(fā)生率4新型抗凝藥物研究展望5/8/2024凝血因子同義名稱生理作用病理表現(xiàn)Ⅰ纖維蛋白原血漿蛋白的一種主要成分。纖維蛋白原活性的前體，受凝血酶的催化作用形成纖維蛋白嚴(yán)重肝功能障礙時，合成減少，凝血時間延長，纖維蛋白原缺乏癥時明顯減少Ⅱ凝血酶原在凝血酶原激活物和鈣離子的催化下形成凝血酶嚴(yán)重肝功能障礙時，合成減少，凝血時間延長Ⅲ組織因子；組織凝血活素只存在于組織中，與鈣離子及某些血漿凝血因子（Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ）形成凝血酶原激活物Ⅳ鈣離子參與內(nèi)源性及外源性凝血酶原激活物的形成，促進(jìn)凝血酶原形成凝血酶及纖維蛋白原形成纖維蛋白血液濃度降低后，凝血時間延長Ⅴ易變因子；血漿加速球蛋白參與內(nèi)源性和外源性凝血酶原激活物的形成缺乏時引起類血友病甲（副血友病）Ⅵ血清加速球蛋白因子Ⅴ轉(zhuǎn)變過程的中間產(chǎn)物，作用同因子ⅤⅦ前轉(zhuǎn)變素參與外源性凝血酶原激活物的形成缺乏時引起類血友病乙Ⅷ抗血友病球蛋白參與內(nèi)源性凝血酶原激活物的形成缺乏時患血友病甲，即傳統(tǒng)所謂的血友?、獫{凝血活素成分同上缺乏時患血友病乙Ⅹ斯多特－拍勞因子參與內(nèi)源性和外源性凝血酶原激活物的形成Ⅺ血漿凝血活素前質(zhì)參與內(nèi)源性凝血酶原激活物的形成，主要是激活因子Ⅸ缺乏時患血友病丙Ⅻ接觸因子血液與粗糙表面接觸后被激活，從而在鈣離子及血小板第3因子作用下與某些血漿凝血因子（Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅴ）作用形成內(nèi)源性凝血酶原激活物缺乏時凝血時間延長ⅩⅢ纖維蛋白穩(wěn)定因子促進(jìn)纖維蛋白原的聚合，參與纖維蛋白凝塊的形成各種凝血因子的生理作用及病理表現(xiàn)

5新型抗凝藥物研究展望5/8/2024Ⅻ

Ⅻa

Ⅺ

Ⅺa

Ⅲ

Ⅸ

Ⅸa

Ⅶa

Ⅶ

Ca2+ⅧⅩ

Ⅹa

Ⅴ

Ca2+

Ⅱ

Ⅱa

(凝血酶原)

(凝血酶)

纖維蛋白原

纖維蛋白肝素對凝血因子的抑制作用內(nèi)在凝血途徑外在凝血途徑6新型抗凝藥物研究展望5/8/2024

抗凝血酶Ⅲ（AntithrombinⅢ,ATⅢ）蛋白質(zhì)C

(Protein

C,抗凝蛋白C)

ATⅢ

由肝細(xì)胞合成，為絲氨酸蛋白酶抑制劑.結(jié)構(gòu)中含精氨酸殘基，作用于以絲氨酸為活性中心的凝血因子Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa和Ⅻa，與活性中心的絲氨酸殘基以1:1形式結(jié)合為復(fù)合物，使其失活，產(chǎn)生抗凝

抗凝物質(zhì)7新型抗凝藥物研究展望5/8/2024抗凝藥物的發(fā)展簡史Alban.EurJClinInvest2005有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s2000s普通肝素:多個作用靶點(diǎn)，注射VKAs:多個作用靶點(diǎn)，口服LMWHs:多個作用靶點(diǎn)，皮下注射直接凝血酶抑制劑:單個靶點(diǎn)，口服和注射間接Xa因子抑制劑:

雙靶點(diǎn)，注射直接Xa因子抑制劑

單個靶點(diǎn)，口服現(xiàn)在DTIs,directthrombininhibitors（直接凝血酶抑制劑）8新型抗凝藥物研究展望5/8/2024ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑200830年代普通肝素進(jìn)入臨床應(yīng)用IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s9新型抗凝藥物研究展望5/8/2024普通肝素抗凝機(jī)制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426肝素組織因子抗凝血酶III內(nèi)源性凝血途徑10新型抗凝藥物研究展望5/8/202411普通肝素并非臨床的最佳選擇11新型抗凝藥物研究展望5/8/2024ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑200840年代華法林進(jìn)入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s12新型抗凝藥物研究展望5/8/2024華法林并非臨床的最佳選擇13新型抗凝藥物研究展望5/8/2024ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑200880年代低分子肝素進(jìn)入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s14新型抗凝藥物研究展望5/8/2024低分子肝素抗凝機(jī)制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426肝素/LMWH組織因子抗凝血酶III內(nèi)源性凝血途徑15新型抗凝藥物研究展望5/8/2024普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d

抗Xa大于抗IIa活性(抗Xa：抗IIa=2~4:1)低分子肝素抗凝機(jī)制ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;J

EFFREY

I.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-117516新型抗凝藥物研究展望5/8/202417低分子肝素并非臨床的最佳選擇臨床急需新型、口服抗凝藥物…17新型抗凝藥物研究展望5/8/2024理想抗凝藥物的特點(diǎn)口服療效可預(yù)測治療窗寬固定劑量無需監(jiān)測與食物、藥物相互作用小新型抗凝藥物的研發(fā)要克服傳統(tǒng)抗凝藥物的諸多不足…18新型抗凝藥物研究展望5/8/2024新型抗凝藥物的研發(fā)外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426組織因子內(nèi)源性凝血途徑19新型抗凝藥物研究展望5/8/2024Xa因子－理想的作用靶點(diǎn)Xa因子抑制劑只是減少凝血酶（IIa因子）的產(chǎn)生，而不會影響已經(jīng)生成的凝血酶，因此不會影響初級止血功能。一分子Xa因子會催化產(chǎn)生1000分子的凝血酶。理論上講，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更強(qiáng)的抗凝作用。Xa因子作用單一（促凝和促炎），而凝血酶作用復(fù)雜（促凝、抗凝、致炎、血小板激活等等）。從理論上講，抑制凝血酶比抑制Xa因子具有更多抗凝以外的不確定的多效性。Xa因子抑制劑有更寬的治療窗。020406080100120050100150200250凝固時間(s)凝血酶Xa因子酶稀釋（Enzymedilution）McCart.AnnPharmacotherap2002;36:1042–57

Esmon,ISTH2005

Iekoetal.JThrombHaemost2004;2:61220新型抗凝藥物研究展望5/8/202480年代磺達(dá)肝癸鈉發(fā)現(xiàn)1981-82特殊的戊糖序列是肝素與AT的結(jié)合位點(diǎn)21新型抗凝藥物研究展望5/8/2024ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑20082002年磺達(dá)肝癸鈉進(jìn)入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s磺達(dá)肝癸鈉：間接Xa因子抑制劑22新型抗凝藥物研究展望5/8/2024磺達(dá)肝癸鈉抗凝機(jī)制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaDouglasB.Cines.Chest1986;89;420-426組織因子內(nèi)源性凝血途徑戊糖抗凝血酶III23新型抗凝藥物研究展望5/8/2024普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d

抗Xa大于抗IIa活性戊糖分子量1728d只有抗Xa活性磺達(dá)肝癸鈉作用機(jī)制示意圖ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGAJM,etal.TurkJHaematol2002;19(2):137-150;J

EFFREY

I.WEITZ.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997;337:688-698;AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-117524新型抗凝藥物研究展望5/8/2024磺達(dá)肝癸鈉借助抗凝血酶間接抑制Xa因子－只抑制游離的Xa因子皮下注射臨床試驗(yàn)中,血小板減少癥發(fā)生率與依諾肝素相當(dāng)(2–4.9%vs.3–5.3%)無需進(jìn)行凝血功能監(jiān)測與依諾肝素相比：磺達(dá)肝癸鈉預(yù)防骨科大手術(shù)后VTE的療效優(yōu)于依諾肝素或與依諾肝素相當(dāng)可能增加出血風(fēng)險在單個研究中，磺達(dá)肝癸鈉組的出血事件發(fā)生率有增加趨勢，但未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性差異在薈萃分析中，磺達(dá)肝癸鈉組大出血事件發(fā)生率要高于依諾肝素組

(2.7%Vs.1.7%,P=0.008)1.Arixtra?.Summaryofproductcharacteristics2.TurpieAG,etal.ArchInternMed.2002;162:1833-1840.3.Drugs2004;64(14):1575-1596.25新型抗凝藥物研究展望5/8/2024ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑20082004年希美加群進(jìn)入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s2006年因?yàn)楦闻K毒性而撤市26新型抗凝藥物研究展望5/8/20242008年達(dá)比加群

—直接IIa抑制劑達(dá)比加群DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原27新型抗凝藥物研究展望5/8/2024達(dá)比加群與依諾肝素相比

預(yù)防VTE的療效及安全性均相似達(dá)比加群III期臨床試驗(yàn)的匯集分析RE-MODEL:全膝關(guān)節(jié)置換術(shù);40mg依諾肝素一日一次RE-MOBILIZE:全膝關(guān)節(jié)置換術(shù):依諾肝素30mg一日兩次RE-NOVATE:全髖關(guān)節(jié)置換術(shù);40mg依諾肝素一日一次依諾肝素方案達(dá)比加群(220mg)相對危險度,*(95%CI)總VTE,%20.321.3

1.05

(0.87?1.26)重大VTE,%3.33.0

0.94

(0.61?1.44)大出血,%1.41.4

0.94

(0.51?1.75)DatafromWolowaczSEetal.ThrombHaemost2009;101:77–85.*Randomeffectsanalysis28新型抗凝藥物研究展望5/8/2024ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑20082008年利伐沙班進(jìn)入臨床IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s29新型抗凝藥物研究展望5/8/2024XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原利伐沙班Rivaroxaban利伐沙班—直接Xa因子抑制劑30新型抗凝藥物研究展望5/8/2024利伐沙班：第一個口服直接Xa因子抑制劑商品名：拜瑞妥（Xarelto?)

通用名：利伐沙班（Rivaroxaban)

特異性、競爭性直接抑制Xa因子

以抑制凝血酶生成和血栓形成抑制游離的、纖維蛋白結(jié)合的Xa因子以及凝血酶原酶復(fù)合物的Xa因子對血小板聚集無直接作用，不會影響止血過程Roehrig

Setal.JMedChem2005;48:5900–8;PerzbornEetal.

JThrombHaemost2005;3:514–21.噁唑烷酮(母核）5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[-4-（3-氧-4-嗎啉基）苯基]-1,3-唑烷-5-基}-2-噻吩-羧酰胺人Xa因子與利伐沙班的復(fù)合物31新型抗凝藥物研究展望5/8/202432新型抗凝藥物研究展望5/8/2024利伐沙班具有可預(yù)測的藥代動力學(xué)性質(zhì)生物利用度高(10mg，接近100%)快速起效（給藥后2－4小時血藥濃度達(dá)峰值）平均終末半衰期7－11小時（≥60歲老年人：11－13小時）與藥物之間相互作用小雙通道排泄1/3以原型從腎臟排泄2/3以無活性代謝物從肝臟代謝（利伐沙班為CYP3A4及P－gp的底物）多次給藥后無蓄積

無主要或活性代謝物不受食物影響無需凝血功能監(jiān)測Kubitzaetal.

EurJClinPharmacol2005;

ClinPharmacolTher2005;Blood2006;Weinzetal.ISSX2004NSAIDs,non-steroidanti-inflammatorydrug33新型抗凝藥物研究展望5/8/2024利伐沙班具有可預(yù)測的藥效學(xué)性質(zhì)

（I、II期臨床研究）在健康人群和骨科大手術(shù)的患者中，利伐沙班血藥濃度和凝血酶原時間的關(guān)系是一致的健康人群(I期)骨科大手術(shù)患者（

II期）利伐沙班血藥濃度(μg/l)01002003004005006007008000102030405060觀察值模型預(yù)測值利伐沙班血藥濃度(μg/l)0100200300400500600凝血酶原時間(s)01020304050Kubitzaetal.

EurJClinPharmacol2005;Graffetal.JClinPharmacol2007;

Muecketal.ClinPharmacokinet2008利伐沙班對Xa因子活性的抑制呈劑量依賴性，導(dǎo)致凝血酶原時間延長和抑制凝血酶的產(chǎn)生利伐沙班的血藥濃度與藥效學(xué)作用密切相關(guān)，也就是延長凝血酶原時間和抑制凝血酶產(chǎn)生凝血酶原時間(s)34新型抗凝藥物研究展望5/8/2024利伐沙班可以固定劑量給藥基于I、II期臨床研究，利伐沙班在下列人群中無需調(diào)整劑量：

年齡(研究范圍：18–94歲)

性別

體重(研究范圍：37–173kg)

輕－中度腎功能損害(50–80

ml/min,輕度損害;30–49ml/min,中度損害)

輕度肝損(Child–PughA)Kubitzaetal.

JClinPharmacol2006;

Blood2006;Halabietal.Blood2006;Muecketal.ClinPharmacokinet200835新型抗凝藥物研究展望5/8/2024利伐沙班能否與其他藥物聯(lián)用？下列藥物全身應(yīng)用時，不推薦同時給予利伐沙班：吡咯類抗真菌藥

-酮康唑

-伊曲康唑

-伏立康唑

-泊沙康唑HIV蛋白酶抑制劑拜瑞妥可與氟康唑謹(jǐn)慎地合并使用拜瑞妥與下列藥物聯(lián)用，無有臨床意義的相互作用：乙酰水楊酸（500mg）萘普生（500mg）依諾肝素（40mg,單次）地高辛雷尼替丁阿托伐他丁氯吡格雷（300mg負(fù)荷劑量，隨后75mg維持劑量）克拉霉素（500mg,bid)紅霉素（500mg,tid)利伐沙班產(chǎn)品說明書36新型抗凝藥物研究展望5/8/2024利伐沙班RECORDIII期系列臨床研究

全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE預(yù)防全球12,734名患者，將利伐沙班10mg每日一次與依諾肝素進(jìn)行了比較雙盲雙模擬，平行對照設(shè)計全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)利伐沙班10mg每日一次5周

vs依諾肝素40mg每日一次5周全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)利伐沙班10mg每日一次5周

vs依諾肝素40mg每日一次

10–14天，隨后給予安慰劑全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)利伐沙班10mg每日一次

10–14天

vs

依諾肝素40mg每日一次

10–14天全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)利伐沙班10mg每日一次

10–14天

vs

依諾肝素30mg每日兩次

10–14天42008年6月2008年6月n=4541n=2509n=2531n=3149延長療程方案北美方案主要療效終點(diǎn)–復(fù)合終點(diǎn)：所有DVT(近端和/或遠(yuǎn)端）非致死性PE全因死亡安全性終點(diǎn)：大出血臨床相關(guān)的非大出血2008年6月歐洲方案延長療程vs短期療程方案2009年5月37新型抗凝藥物研究展望5/8/2024直接Xa因子抑制劑（利伐沙班）低分子肝素（依諾肝素）預(yù)防全髖或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞癥（VTE）的療效：顯著優(yōu)于1.NewEnglandJournalofMedicine2008;358(26):2765-2775.2.Lancet2008:372:31-39.3.NewEnglandJournalofMedicine2008;358(26):2776-2786.4.Lancet2009May研究結(jié)果與依諾肝素相比:全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)RECORD1中，利伐沙班使主要療效終點(diǎn)－所有VTE的相對危險度下降70％（P<0.001)1RECORD2中，利伐沙班使主要療效終點(diǎn)－所有VTE的相對危