磺脲類降糖藥

磺脲類降糖藥物1磺脲類降糖藥5/9/2024歷史上磺胺藥物的降糖潛能曾兩次被發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)傷寒患者在接受磺胺藥時發(fā)生嚴重的低血糖反應在試驗一新型改良磺胺時發(fā)現(xiàn)該磺胺藥能導致震顫、出汗等低血糖反應1942年Jambon1955年Fanke和Fuchs2磺脲類降糖藥5/9/20241955—1966年第一代磺脲降糖藥（甲磺丁脲、氯磺丙脲）1966年以后第二代磺脲降糖藥（格列吡嗪、格列本脲、格列齊特）1996年新一代磺脲藥物（格列美脲）3磺脲類降糖藥5/9/2024內(nèi)在活性飛躍磺脲類藥物發(fā)展史：

從藥物活性的飛躍到藥代動力學的變革20世紀50年代應用于臨床第一代SUs甲磺丁脲氯磺丙脲第二代SUs格列本脲，格列吡嗪格列齊特、格列喹酮20世紀60年代應用于臨床新型一天一次SUs格列吡嗪控釋片格列齊特緩釋片格列美脲20世紀90年代應用于臨床藥代動學變革4磺脲類降糖藥5/9/2024磺脲類藥物的藥理作用——共性通過胞吐

分泌胰島素去極化KATP

通道關閉通道打開K+Ashcroft,Gribble,Diabetologia(1999)42:903-919SulphonylureaCa2+

內(nèi)流

Ca2+葡萄糖有去極化和復極化的過程，詳細5磺脲類降糖藥5/9/2024磺脲類受體6磺脲類降糖藥5/9/2024去極化那格列奈瑞格列奈(36kD)

受體

受體格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2K＋K＋關閉ATP敏感的K＋通道細胞膜去極化insinsins細胞內(nèi)細胞外

諾和龍的作用機理——與磺脲類相同之處7磺脲類降糖藥5/9/2024半透膜活性藥物層激光微孔無藥理活性的聚合物推動層(釋放前)吸水膨脹的推動層(釋放時)先進的“胃腸道治療系統(tǒng)(GITS)”控釋技術確保格列吡嗪恒速釋放瑞易寧產(chǎn)品說明書，2007.4.15瑞易寧?運用GITS技術確保藥物恒速釋放8磺脲類降糖藥5/9/2024緩釋及控釋制劑血藥濃度—時間曲線圖緩釋、控釋制劑與常規(guī)制劑的比較控釋：0級釋放(等量釋放)緩釋：1級釋放(等比釋放)零級控釋制劑緩釋制劑常規(guī)制劑血藥濃度時間9磺脲類降糖藥5/9/2024達美康?緩釋片

——第一個采用親水基質的口服降糖藥親水基質10磺脲類降糖藥5/9/2024達美康?緩釋片

——真正“人性化”的促胰島素分泌首先迅速釋放少部分活性成分顆粒藥片中剩余的活性成分在

消化液的作用下逐步滲透出來liquid11磺脲類降糖藥5/9/2024達美康?緩釋片更符合人體血糖自然波動曲線確保白天有效降低血糖，同時避免夜間低血糖12磺脲類降糖藥5/9/202413磺脲類降糖藥5/9/2024格列美脲和代謝物羥基格列美脲的藥時曲線

格列美脲在體內(nèi)主要通過細胞色素P450（CYP）2C9代謝為羥基格列美脲（M1）和羧基格列美脲（M2），其中M1為活性代謝物，但其降血糖作用比格列美脲低，M2無降血糖作用[1]14磺脲類降糖藥5/9/2024腎功能不全患者口服降糖藥物使用15磺脲類降糖藥5/9/2024腎功能分期16磺脲類降糖藥5/9/2024口服降糖藥物腎功能不全使用表2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥用藥原則中國專家共識.中國糖尿病.2013;21(10):865-870.17磺脲類降糖藥5/9/2024磺脲類藥物降糖療效確切干預措施HbA1C下降幅度(％)磺脲類藥物1.0-2.0雙胍類藥物1.0-2.0格列酮類藥物0.5-1.4格列奈類藥物0.5-1.5α-糖苷酶抑制劑0.5-0.8胰島素不等GLP-10.5-1.0DPP40.5-0.8NathanD,BuseJ,DavidsonM,FerraniniE,HolmanR,SherwinR,andZinmanB.最新ADA/EASD2型糖尿病管理共識OnlineinDiabetesCare2008;31(12)andDiabetologiaOctober200818磺脲類降糖藥5/9/2024胰島素促泌劑格列本脲長效格列齊特微血管保護格列吡嗪刺激一相分泌格列喹酮不經(jīng)腎臟代謝格列美脲胰島素增敏瑞格列奈一相分泌那格列奈一相分泌19磺脲類降糖藥5/9/2024胰島素1相分泌20磺脲類降糖藥5/9/2024“第1時相胰島素分泌”或

快速(急性)胰島素反應(AIR)受試者空腹狀態(tài)，快速(1分鐘內(nèi))靜注葡萄糖20克或25克連續(xù)采血測血糖及胰島素糖耐量正常(NGT)者血漿胰島素迅速上升，在數(shù)分鐘內(nèi)達峰值繼而快速(在10分鐘內(nèi))下降是B細胞內(nèi)囊泡內(nèi)已合成的成熟胰島素釋放？21磺脲類降糖藥5/9/2024第一時相胰島素分泌生理意義抑制肝臟葡萄糖產(chǎn)生，減少肝糖輸出抑制胰高血糖素分泌減少脂肪分解和游離脂肪酸釋放抑制進餐后血糖過度升高及后期血漿胰島素的持續(xù)升高避免了下次餐前的低血糖22磺脲類降糖藥5/9/2024T2DM患者1相(早相)分泌異常的后果對肝臟葡萄糖產(chǎn)生的抑制作用減弱，肝臟葡萄糖釋放增加對脂肪分解的抑制作用也降低，表現(xiàn)為三酯甘油和游離脂肪酸水平升高同時肌肉葡萄糖攝取減少，從而導致葡萄糖負荷后血糖持續(xù)過度升高同時胰島β細胞過度受刺激后的第二時相胰島素分泌過度及高峰后移，最終導致β細胞功能的衰竭。23磺脲類降糖藥5/9/2024AdaptedfromMitrakouAetal.Diabetes.1990;39:1381胰島素早相分泌缺失：

導致餐后高血糖及下餐前低血糖24磺脲類降糖藥5/9/202425磺脲類降糖藥5/9/20242型糖尿病患者胰島素1相分泌喪失胰島素正常人IGT/糖尿病時間AdaptedfromGrodskyGM.Diabetes1989;38:673–67826磺脲類降糖藥5/9/2024胰島素1相分泌瑞格列奈可使胰島素第1時相分泌增加，對第2時相分泌影響不大；亞莫利、達美康對胰島素分泌第1時相的影響較弱，主要增加了第2時相胰島素的分泌[1]瑞格列奈使胰島素第1時相分泌明顯增加，且明顯高于其他3種磺脲類藥物，而對胰島素第2時相的影響很?。桓窳羞拎核籴屍透窳羞拎嚎蒯屍幸欢ǖ拇龠M1相分泌的作用，格列本脲對胰島1相分泌的影響甚微[2]27磺脲類降糖藥5/9/2024過依,寧光等，《中華內(nèi)分泌代謝雜志》2005：21（3）206-210諾和龍改善1相（早相）優(yōu)于磺脲類IVGTT(靜脈葡萄糖耐量試驗）28磺脲類降糖藥5/9/2024LawrenceS.CozmaetalComparisonoftheEffectsofThreeInsulinotropicDrugsonPlasmaInsulinLevelsAfteraStandardMeal，DiabetesCare25:1271-1276,2002

2型糖尿病和非糖尿病平均血糖水平格列吡嗪改善胰島素早時相的作用與瑞格列奈相當29磺脲類降糖藥5/9/2024LawrenceS.CozmaetalComparisonoftheEffectsofThreeInsulinotropicDrugsonPlasmaInsulinLevelsAfteraStandardMeal，DiabetesCare25:1271-1276,2002

2型糖尿病和非糖尿病平均胰島素水平格列吡嗪改善胰島素早時相的作用與瑞格列奈相當30磺脲類降糖藥5/9/2024LawrenceS.CozmaetalComparisonoftheEffectsofThreeInsulinotropicDrugsonPlasmaInsulinLevelsAfteraStandardMeal，DiabetesCare25:1271-1276,2002

瑞格列奈與格列本脲相比P<0.05(?),P<0.01(*).格列吡嗪與格列本脲相比P<0.05(?)),P<0.01(§).格列吡嗪改善胰島素早時相的作用與瑞格列奈相當31磺脲類降糖藥5/9/2024磺脲藥物對SU受體的選擇性32磺脲類降糖藥5/9/2024SUR1/Kir6.2胰島β細胞SUR2A/Kir6.2心臟SUR2B/Kir6.2血管平滑肌磺脲類藥物受體存在的部位FromLebovitzHE.DiabetesRev.1999;7:139-153.AshcroftFM,GribbleFM.Diabetologia.1999;42:903-919.33磺脲類降糖藥5/9/2024磺脲類藥物受體存在的部位及其作用LebovitzHE.DiabetesRev.1999;7:139-153.AshcroftFM,GribbleFM.Diabetologia.1999;42:903-919.FromGrossGJ,FryerRM.CircRes.1999;84:973-979.MurryCE,JenningsRB,ReimerKA.Circulation.1986;74:1124-1136.O’RourkeB.CircRes.2000;87:845-855.磺脲亞單位存在部位KATP基礎狀態(tài)刺激狀態(tài)作用SUR1/Kir6.2胰島β細胞開放血糖濃度增加時關閉胰島素分泌SUR2A/Kir6.2心肌細胞關閉缺血和缺氧狀態(tài)下開放1. 減少心肌耗能2. 潛在心律失常 缺血預適應SUR2B/Kir6.2血管平滑肌關閉缺血和缺氧狀態(tài)下開放血管擴張當磺脲類藥物與SUR2A/Kir6.2和SUR2B/Kir6.2結合時可能引起2型糖尿病患者心血管不良反應34磺脲類降糖藥5/9/2024KATP的結構35磺脲類降糖藥5/9/2024KATP的結構KATP由SURx和Kir6.x按1:1構成四聚體的功能單位，即（SURx/Kir6.x）×4

36磺脲類降糖藥5/9/2024D860格列齊特甲苯磺丁脲格列本脲格列美脲BritishJournalofPharmacology(2001)133,193±199無選擇性結合：如格列本脲和格列美脲高選擇性結合：如格列齊特、甲苯磺丁脲B：苯亞胺基團，只有格列本脲和格列美脲有S：磺脲基團。所有磺脲均有37磺脲類降糖藥5/9/2024不同磺脲類對SUR受體的選擇性甲苯磺丁脲及格列齊特只有磺脲基團（S基團），無苯亞胺基團（B基團），故只作用于SUR1的高親和力位點，對SUR2無作用格列齊特與SUR1的高親和力位點作用，抑制KATP的作用也是可逆的脲格列本脲和格列美脲含有S和B雙基團，故可作用于SUR1和SUR2的高親和力位點。格列本脲對β細胞和心肌細胞的KATP都有阻斷作用，與心肌的受體作用可逆，與β細胞的結合不可逆。格列美脲對β細胞和心肌細胞的KATP都有阻斷作用，與β細胞的結合不可逆。但對心肌KATP的阻斷需較高濃度，在一般藥理濃度下也是安全的38磺脲類降糖藥5/9/2024胰島素促分泌劑

--化學結構與功能的關系磺脲類基團磺脲基團和苯氨酸基團SUR1SUR1SUR2SUR2BBBSSSSSSKir6.2Kir6.2Kir6.2Kir6.2BBBAshcroftFMDiabetologia199939磺脲類降糖藥5/9/2024Ashcroft

FM,GribbleFM.Diabetologia1999;42:903-19.避免分泌過多胰島素：--避免低血糖風險--避免體重增加格列齊特與受體高可逆結合

40磺脲類降糖藥5/9/2024K-ATP通道電流達美康瑞格列奈格列苯脲格列美脲SongDK,AshcroftFM.BJPharmacol2001;133:193-9.Ashcroft

FM,GribbleFM.Diabetologia1999;42:903-19.DabrowskyM,AshcroftFM.Diabetologia2001;44:747-56.41磺脲類降糖藥5/9/2024IPC（缺血預適應）IPC現(xiàn)象由Murry等于1986年提出，指在初次缺血刺激增強心肌對缺血的耐受性，明顯延長產(chǎn)生不可逆心肌損傷的時間，表現(xiàn)為梗死面積減小，形成明顯顯微結構損傷的時間延遲，缺血心肌內(nèi)ATP降解和乳酸累積的速率降低等。心肌IPC是已知最強的生理性心臟保護機制。大量研究表明ATP敏感性鉀通道（K-ATP）是這種保護機制的重要組成部分，且極可能是這個過程的最終效應器。經(jīng)常對人體進行反復的、短暫的、無創(chuàng)傷、無危害的缺血預適應訓練，能夠激發(fā)人體免疫系統(tǒng)的應急機制，產(chǎn)生和釋放內(nèi)源性保護物質（如：腺苷、緩激肽、一氧化氮等，這些物質參與保護心肌和能量代謝）減輕和抵抗隨后更長時間因為人體缺血缺氧造成的損傷。有效的避免發(fā)生腦梗死，心臟猝死等心腦血管疾病的意外發(fā)生42磺脲類降糖藥5/9/2024缺血預適應現(xiàn)象心外膜上一根動脈的長時間堵塞造成心肌梗塞同一血管反復短暫的堵塞使得心肌在之后的長時間堵塞中形成較小的梗塞灶（缺血預適應現(xiàn)象）

43磺脲類降糖藥5/9/2024GribbleFM,AshcroftFM.Diabetologia.1999.42:845-8SongDK,AshcroftFM.BrJPharmacol.2001.133:193-9M.Dabrowski,Diabetologia2001;44:747-756格列齊特

高選擇性作用于SUR-1受體，確保心血管安全性44磺脲類降糖藥5/9/2024心血管死亡風險比(95%CI)*P值二甲雙胍1格列美脲1.29(1.04-1.60)0.02格列齊特0.75(0.52-1.08)0.87格列本脲1.40(1.04-1.88)0.03格列吡嗪1.53(1.06-2.21)0.02甲苯磺丁脲1.85(1.67-2.92)0.009瑞格列奈1.10(0.61-2.00)0.75*有心肌梗死病史的患者數(shù)據(jù)不增加心血管死亡風險1ADVANCE：心血管死亡相對風險下降12%2本研究納入107806例T2DM，以二甲雙胍為對照，評價不同胰島素促泌劑對死亡和心血管風險影響不作用于心臟磺脲受體，心血管安全性更優(yōu)TheADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed2008;358:2560-72.SchrammTK,etal.EurHeartJ.2011;32(15):1900-1908.0.01.03.045磺脲類降糖藥5/9/2024磺脲類藥物對不同亞型受體的親和力(onSUR)IC50氯茴苯酸格列本脲格列美脲格列吡嗪260nM3nM3nM98nMSUR1SUR2A480nM27nM3nM無效FromStephenJTucker.5thIDF-WPRCongress,May6th,2002,BeijingInternationalConventionCenterDorschnerH,BrekardinE,UhdeI,etal.MolecPharmacol.1999;55:1060-1066.HuS,WangS,FanelliB,etal.JPharmacol&ExperTher.1999;293:444-452.46磺脲類降糖藥5/9/2024020406080100IA/AAR空白對照(N=8)賦形劑(N=9)賦形劑+IPC(N=9)格列吡嗪+IPC(N=9)格列吡嗪(N=8)瑞易寧對缺血預適應(IP)沒有影響：

–梗死區(qū)(IA)/缺血區(qū)(AAR)比例NSNS47磺脲類降糖藥5/9/2024胰腺外作用48磺脲類降糖藥5/9/2024

近年研究發(fā)現(xiàn)，在人體內(nèi)磺脲藥物可使外周葡萄糖利用10%-52%（平均29%）不同磺脲藥物可能具有程度不同的內(nèi)在擬胰島素作用，格列美脲具有較強的此類作用,下面以格列美脲為例，說明磺脲藥物的胰外作用機制胰外作用機制49磺脲類降糖藥5/9/2024

格列美脲在體內(nèi)具有胰外作用的最早證據(jù)：可使（胰腺切除）狗的血糖降低大量研究報道：格列美脲在離體培養(yǎng)的脂肪細胞和（肌肉）中具有直接的擬胰島素和胰島素增敏作用胰外作用機制50磺脲類降糖藥5/9/2024細胞內(nèi)特異的蛋白磷酸化酶激活促進GLU4/1轉位激活糖原合成酶激酶－3的活性促進外周組織的葡萄糖利用格列美脲降低糖原合成酶胰外作用機制51磺脲類降糖藥5/9/2024對GLUT4轉位/去磷酸化的作用

(離體大鼠心肌脂肪細胞)52磺脲類降糖藥5/9/2024Mueller,MolecularMedicine6(11):907-933,2000.亞莫利通過擬胰島素作用，改善胰島素抵抗Caveolin格列美脲53磺脲類降糖藥5/9/2024格列美脲降糖高效率54磺脲類降糖藥5/9/2024亞莫利?與傳統(tǒng)磺脲類的結合位點不同K+K+亞莫利?（格列美脲）格列苯脲增溶作用格列苯脲格列美脲65kDa140kDa65kDa140kDa

細胞膜磺酰脲受體鉀通道格列美脲與SUR的結合較格列本脲快2-3倍，且解離快8-9倍[1]55磺脲類降糖藥5/9/2024各種磺脲類藥物刺激胰島素分泌

和降血糖作用的比較給予非糖尿病狗

90μg/kg格列本脲

1800

μg/kg格列齊特

180

μg/kg格列吡嗪

90

μg/kg格列美脲

36小時內(nèi)監(jiān)測血糖和胰島素水平DiabetesRes.Clin.Pract.28(1995):S115-S13756磺脲類降糖藥5/9/2024格列美脲提高胰島素降糖效率藥物

平均血漿胰島素的增加（PI）（uU/ml）

平均血漿血糖的下降（BG）（％）

PI/BG比值

格列美脲

0.55±1.39

20.38±1.46

0.03

格列齊特1.10±0.98

16.78±1.16

0.07

格列吡嗪

1.39±0.74

12.98±2.21

0.11

格列本脲

3.02±0.56

19.03±0.96

0.16

上述各種磺脲類藥物中，亞莫利?的PI/BG比值最低。表明：亞莫利?降低血糖所需的胰島素量最少，即其胰外作用最強。MüllerG,etal.DiabRes.andClin.Pract.1995;28:S115-3757磺脲類降糖藥5/9/2024

3mg7.5mg

2mg

4mg

格列吡嗪5mg5mg7.5mg10mg10mg

格列苯脲格列齊特MR60mg90mg120mg

亞莫利?格列美脲與其他SU的劑量轉換表58磺脲類降糖藥5/9/2024格列齊特預防微血管病變59磺脲類降糖藥5/9/2024達美康?緩釋片獨特的氮雜環(huán)結構

——抗氧化應激保護血管*p<0.01比較對照和其他磺脲類藥物TPAC:TotalPlasmaAntioxidantCapacity總血漿抗氧化能力Trolox:水溶性維生素ETPAC[mMoftrolox]達美康?緩釋片甲苯磺丁脲格列本脲格列美脲JournalofDiabetesandItsComplications14(2000)201-206*60磺脲類降糖藥5/9/2024NS血小板聚集率（%）Jennings.Metabolism.1992;41(5)supple1:36-39.

P=0.01VS格列本脲P=0.003VS格列本脲406080M0M3M6格列本脲達美康?緩釋片達美康?緩釋片顯著減少糖尿病人血小板聚集率61磺脲類降糖藥5/9/2024DiabetesCare23:518-523,2000-300306090120160180210240151401301201101009080706050403020100平均血漿諾和龍濃度(ng/ml)諾和龍?

0.5毫克諾和龍?

1.0毫克諾和龍?

2.0毫克諾和龍?

4.0毫克時間（分鐘）諾和龍的藥代動力學62磺脲類降糖藥5/9/2024格列本脲格列吡嗪控釋片格列吡嗪速釋片諾和龍總體血糖控制相當，而諾和龍組胰島素分泌最少《中華內(nèi)分泌代謝雜志》2005年6月第21卷第3期格列本脲格列吡嗪控釋片格列吡嗪速釋片諾和龍胰島素AUC0－180min較安慰劑組增加的百分比血糖AUC0-180min

較安慰劑組下降的百分比63磺脲類降糖藥5/9/2024胰島素均呈現(xiàn)分泌脈沖

1979年國外研究發(fā)現(xiàn)胰島素呈脈沖分泌脈沖式胰島素分泌量占總胰島素分泌量的70％64磺脲類降糖藥5/9/2024賈偉平等，中華內(nèi)分泌代謝雜志2004；20(4)：附錄4a-3-4快速脈沖分泌主要抑制肝糖的輸出AdaptedfromHollingdalM,etal.Diabetes2000,49:1334-1340.AdaptedfromPolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988慢速脈沖分泌,主要介導外周組織對葡萄糖的利用pmol/min500400300200100006001200180024000600胰島素分泌率時間50040030020010000600120018002400胰島素分泌率pmol/min時間正常人T2DM患者胰島素分泌呈脈沖式分泌總量相等的胰島素,當以脈沖式分泌時,其降糖效率較持續(xù)恒速分泌提高30%。65磺脲類降糖藥5/9/20241Matthewsetal.Diabetes1983非脈沖式脈沖式脈沖式分泌提高降糖效率脈沖式分泌降糖效率較非脈沖分泌提高30%1T2DM患者脈沖的規(guī)律紊亂，振幅降低，模擬或恢復脈沖分泌是T2DM治療的重要目標66磺脲類降糖藥5/9/2024諾和龍治療增加胰島素脈沖分泌幅度ClausB.DiabetesCare,2000;23:675–681.胰島素分泌率(pM/min)胰島素分泌率(pM/min)

健康對照組67磺脲類降糖藥5/9/2024內(nèi)源胰島素與外源胰島素區(qū)別68磺脲類降糖藥5/9/2024胰島素和磺脲類促泌劑強化治療的區(qū)別69磺脲類降糖藥5/9/2024內(nèi)源性胰島素代謝途徑與外源性胰島素相比，更有利于葡萄糖的利用利用60%門脈血中的胰島素濃度是體循環(huán)的3倍，有利于對葡萄糖的利用體循環(huán)胰島素濃度＞門脈循環(huán)，不完全符合生理需要內(nèi)源性胰島素外源性胰島素70磺脲類降糖藥5/9/2024內(nèi)源性胰島素代謝途徑與外源性胰島素相比清除率更高，低血糖發(fā)生率更低使用Andnes血糖正常的高胰島素血癥調控技術，在正常狗體內(nèi)建立體循環(huán)與門靜脈胰島素灌注的對照模型胰島素代謝清除率(ml?kg-1?min-1)P<0.05EarnhardtRC,etal.AnnSurg.

1993Oct;218(4):428-4171磺脲類降糖藥5/9/2024基于磺脲類口服降糖藥的治療是更好的選擇—低血糖風險較小主要低血糖事件年發(fā)生率*(%)UKPDSGroup.Lancet.1998;352:837-53.主要低血糖事件定義：需要第三方或醫(yī)療救助UKPDS研究，不同強化治療方案低血糖發(fā)生率n=386772磺脲類降糖藥5/9/2024口服降糖藥的治療似乎是更好的選擇——HbA1c安全范圍更寬CurrieCJ,etal.Lancet2010;375:481–4892010Lancet對照組：HbA1c7.5-7.6%(最低相對風險區(qū)間)分組1:HbA1c<6.5或HbA1c>10.6時，全因死亡風險顯著增加；分組2:HbA1c<7.3%HbA1c>9.4時,全因死亡風險顯著增加；結果表明，口服降糖藥物聯(lián)合治療的HbA1c安全范圍更寬。73磺脲類降糖藥5/9/2024促泌劑與胰島β細胞功能74磺脲類降糖藥5/9/2024促泌劑胰島β細胞胰島素促泌劑加速β細胞功能的衰竭？胰島素促泌劑治療是“鞭打病?！保?5磺脲類降糖藥5/9/2024T2DM患者β細胞功能衰竭原因76磺脲類降糖藥5/9/2024高糖加速β細胞凋亡模型高糖細胞因子信