醫(yī)學(xué)培養(yǎng)講座論劉友寧教授成長經(jīng)歷

抗感染藥物PK/PD理論的

臨床應(yīng)用解放軍總醫(yī)院劉又寧致病原患者毒性藥代動力學(xué)(PD)藥效動力學(xué)(PK)防御功能感染耐藥抗感染藥物抗感染治療三角平均壽命近長，生命支持手段進(jìn)步，免疫抑制藥物廣泛應(yīng)用等，致宿主的易感性增加，如真菌、CMV、條件致病菌等宿主的變化耐藥細(xì)菌增加:如產(chǎn)ESBLs細(xì)菌、MRSA、產(chǎn)KPC酶肺炎克雷伯桿菌、耐碳青霉烯不動桿菌、NDM1等新致病原:H7N9、H10N8、中東急性呼吸綜合征等致病原的變化因開發(fā)難度增大、成本增高，新上市抗感染藥物逐年減少；即使順利上市，因適應(yīng)癥、劑量療程與其他藥物（抗高血壓、糖尿?。┫啾榷挤浅Ｓ邢蓿辉偌由弦矔媾R上市后退市的風(fēng)險（曲伐沙星、格帕沙星等），許多傳統(tǒng)廠商停止開發(fā)抗感染藥新藥的危機/badbugsnodrugs.html;lastaccessFeb12,2010近25年FDA批準(zhǔn)上市新抗菌藥物細(xì)菌耐藥性為避免致命感染無藥可醫(yī)的嚴(yán)重局面過早出現(xiàn)，國外相關(guān)部門已認(rèn)識到應(yīng)采取必要措施：

對抗感染藥開發(fā)采取激勵政策適當(dāng)放寬抗感染藥物注冊限制發(fā)揮現(xiàn)有抗感染藥潛力如何用好現(xiàn)有的抗菌藥物延緩細(xì)菌耐藥的發(fā)生在新的全能抗菌藥物研制出來之前人類仍不可避免地要發(fā)生各種感染讓現(xiàn)有抗菌藥物繼續(xù)發(fā)揮更好的抗菌作用，是當(dāng)務(wù)所急

PK/PD理論可幫助優(yōu)化給藥方案、提高療效，減少毒副作用，并能延緩細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生定義：藥物在人體中吸收、分布、代謝和清除的過程與抗生素療效相關(guān)的藥代動力學(xué)參數(shù)有血漿濃度-時間曲線中的曲線下面積(AUC)血漿中藥物的峰濃度(Cmax)藥物的半衰期（T1/2）藥物表觀分布容積（藥物在體內(nèi)達(dá)動態(tài)平衡后，體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值）藥代動力學(xué)(Pharmacokinetics,PK)及其參數(shù)定義：藥物在體內(nèi)發(fā)揮的作用，涉及藥物的濃度與藥理作用、毒副反應(yīng)之間的關(guān)系與抗生素療效相關(guān)的藥效學(xué)參數(shù)有MIC：MIC50、MIC90亞MIC防耐藥突變選擇窗（MPC）殺菌效應(yīng)作用的時間(包括PAE)病原菌的清除率藥效動力學(xué)(Pharmacodynamics,PD)及其參數(shù)PAE(PostantibioticEffect,PAE)不要將長半衰期、亞MIC效應(yīng)與PAE混淆在一起實驗室如何測定PAE？將抗生素配制成一定濃度并與受試菌短暫接觸，消除抗生素，然后與對照組細(xì)菌比較其恢復(fù)生長的時間，其差值即為該抗生素對受試菌的PAE嗎啉硝唑的抗生素后效應(yīng)

以10倍MIC濃度的嗎啉硝唑?qū)ο溓蚓投嘈螖M桿菌沖擊2小時后，兩株細(xì)菌在去除藥物之后復(fù)蘇時間明顯滯后，與無藥對照相比約滯后8-10h，說明嗎啉硝唑是具有后效應(yīng)的濃度依賴的殺菌劑體外PAE測定的局限性:因抗生素一旦在體內(nèi)應(yīng)用就無法被“沖洗”，在體內(nèi)是無法精確測定PAE的在體內(nèi)真正起作用的往往是亞MIC+PAE>PAE“耐藥細(xì)菌”是如何產(chǎn)生的？天然固有耐藥抗菌藥物的篩選作用亞MIC藥物濃度不是細(xì)菌耐藥產(chǎn)生的重要原因體外誘導(dǎo)耐藥的方法：在培養(yǎng)基中加入高于親代株MIC的抗菌藥物，利用抗菌藥物的選擇壓力，從自發(fā)突變的敏感菌株中分離出耐藥菌株，這是實驗室培養(yǎng)耐藥菌株的最常用方法血清或組織藥物濃度用藥后時間MPC模式圖MSWMPCMIC

藥物濃度在該范圍內(nèi)時抗生素敏感菌株被抑制不能抑制發(fā)生第一步突變的菌株耐藥菌株亞群選擇性增殖MPC：防耐藥突變濃度MSW：耐藥突變選擇窗MIC：最低抑菌濃度耐利福平金黃色葡萄球菌突變株體內(nèi)選擇的臨床研究利福平在清除金黃色葡萄球菌敏感菌的同時，可導(dǎo)致獲得性耐藥，其原因是利福平的MPC／MIC之比高達(dá)160000，也就是有非常大的MSWYouningLiu,JunchangCui.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2005)56,1172–1175應(yīng)用包括利福平在內(nèi)的抗結(jié)核藥治療患者372例,有63例前鼻腔攜帶金黃色葡萄球菌,攜帶率為16.9%,其中2例治療前攜帶的菌株對利福平耐藥對照組:鼻腔攜帶金黃色葡萄球菌的糖尿病患者,實驗期間未用抗菌藥物YouningLiu,JunchangCui.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2005)56,1172–1175GroupsPatientsinitiallycolonizedwithRFP-SS.aureusPatientscolonizedwithRFP-RS.aureusafter4weeks

PvalueTBpatientstreatedwithregimenscontainingRFP（n=372）5850.025Untreatedcontrols（n=200）390YouningLiu,JunchangCui.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2005)56,1172–1175PFGEYouningLiu,JunchangCui.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2005)56,1172–1175RFP對治療前5株金黃色葡萄球菌1-A、2-A、3-A、4-A和5-A的MIC為0.004~0.008ug/ml,治療后相應(yīng)分離的菌株1-B、2-B、3-B、4-B和5-B的MIC為256~512ug/ml藥代/藥效動力學(xué)曲線AUC時間依賴性與時間有關(guān)，PAE較長濃度依賴性殺菌作用取決于峰濃度,有較長PAE抗菌作用與同細(xì)菌接觸時間密切相關(guān)時間依賴且PAE或T1/2較長氨基糖苷類、甲硝唑酮內(nèi)酯類、兩性霉素B、達(dá)托霉素、氟喹諾酮類多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類惡唑烷酮類、氟胞嘧啶鏈陽霉素、四環(huán)素、阿奇霉素、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥，替加環(huán)素，利奈唑胺主要參數(shù)T>MICAUC>MIC主要參數(shù)AUC/MIC，PAE或T1/2

主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC根據(jù)PK/PD的抗生素分類銅綠假單胞菌ATCC27853的殺菌曲線0246024602468Time(h)Log10cfu/mL23456789Tobramycincontrol?MIC1MIC4MIC16MIC64MICTicarcillinCraigWA.ScandJInfectDisSuppl1991Ciprofloxacin藥代/藥效參數(shù)與療效關(guān)系F.Scaglione,L.Paraboni/InternationalJournalofAntimicrobialAgents32(2008)294–301a.輕度感染（免疫功能正常）；b.嚴(yán)重感染且免疫功能異常；c.7.5mg/kgQ12h;d.7.5mg/kgQ8h;e.根據(jù)臨床前研究；f.葡萄球菌和鏈球菌抗感染治療時，臨床對PK/PD參數(shù)的需求不是固定不變的，它與細(xì)菌種類、感染嚴(yán)重程度和抗生素種類有關(guān)時間依賴性抗菌藥物

b-內(nèi)酰胺類PK/PD與殺菌作用Bacteriostaticandbactericidalactivityofβ-lactamsdependondurationoftimethatfreedruglevelsexceedMIC1Carbapenemshaveshortest%time>MICrequirementcomparedtopenicillinsandcephalosporins1%Time>MICStatic(%)Bactericidal*(%)Cephalosporins35-4060-70Penicillins3050Carbapenems20401.DrusanoGL.NatRevMicrobiol.2004;2:289-300.*3logreductionincolony-formingunits.3“D”原則Drug1.PD優(yōu)異的抗菌藥物

(MIC90值低的藥物)2.PK具有充分的用藥量(安全性高的藥物)Dose3.增加每天的用藥次數(shù)4.增加每次的使用劑量Duration5.延長每次用藥的持續(xù)時間時間依賴性藥物使T>MIC最大化的方法增加每次給藥劑量每次給藥量加倍的情況下，Cmax大幅度提高，但T＞MIC％增加有限藥物濃度MIC0.1101001000101224204816時間（小時）單倍劑量(g)2倍劑量(g)增加每日給藥次數(shù)是使T＞MIC％最大化的更高效方法MIC=11gq8h1.5gq12hT>MIC

%65.4%49.2%美羅培南美羅培南3g/d連續(xù)輸注

給予負(fù)荷劑量，用輸液泵控全天24小時輸注濃度MIC連續(xù)輸注單次劑量增加持續(xù)輸注時間連續(xù)輸注美羅培南回顧性隊列研究：美羅培南作為初始經(jīng)驗性治療革蘭氏陰性桿菌所致VAP患者兩組分別為美羅培南1克每6小時一次連續(xù)輸注美羅培南1克30分鐘輸注每6小時一次LorenteetalAnnalsofPharmacotherapy2006

連續(xù)輸注組常規(guī)輸注組臨床治愈率 90.5% 59.6%

p<0.001延長哌拉西林/他唑巴坦的滴注時間，

能有效延長T＞MIC哌拉西林/他唑巴坦血藥濃度(mg/L)治療時間(h)呂揚,等.中華危重病急救醫(yī)學(xué).2013;25(8):479-483.納入50例銅綠假單胞菌感染的醫(yī)院獲得性肺炎，治療組方案為哌拉西林/他唑巴坦4.5g，iv，q6h，延長給藥時間至3小時；對照組的治療方案為哌拉西林/他唑巴坦4.5g，iv，q6h，每次靜脈滴注30分鐘，比較兩組的臨床治療結(jié)果延長滴注時間組未延長滴注時間組哌拉西林/他唑巴坦血藥濃度(mg/L)治療時間(h)延長滴注時間組未延長滴注時間組銅綠假單胞菌的MIC=8ug/ml銅綠假單胞菌的MIC=16ug/ml延長滴注時間增加的T＞MIC延長滴注時間增加的T＞MIC

氨基糖甙類如何應(yīng)用？日劑量一次應(yīng)用提高療效耳蝸細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞攝取氨基糖甙類有“飽和現(xiàn)象”濃度依賴性抗菌藥物MIC

T>MIC達(dá)標(biāo)率%比阿培南對大腸桿菌的T>MIC累計達(dá)標(biāo)率（%）比阿培南MCS肺炎克雷伯菌MIC累計分布曲線MICT>MIC達(dá)標(biāo)率%比阿培南對銅綠假單胞菌的T>MIC累計達(dá)標(biāo)率（%）比阿培南MCSChemotherapy2008;54:386–394TA%:300mgQ12H<300mgQ8H<600mgQ12H<600mgQ8H;0.5h靜滴<持續(xù)靜滴(8or12h)<3h靜滴比阿培南不同給藥方案Monte-Carlo模擬氨基糖苷類日劑量單次給藥

1、提高抗菌活性氨基糖苷類Cmax/MIC與臨床療效呈正相關(guān)。在日劑量不變的情況下，單次給藥可以獲得較多次給藥更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，但應(yīng)注意Cmax不得超過最低毒性劑量2、降低耐藥性發(fā)生

GouldIM,MilneKandJasonC.DrugExpClinRes.1990;16:621~8.3、降低腎毒性

VerpootenGA,GiulianoRA,VerbistL,etal.ClinPharmacolTher1989;45:22-274、降低耳毒性

FishmanDN,KayeKM.InfectDisClinNirthAm,2000，14(2):47530只豚鼠復(fù)制肺炎模型后,隨機分成：日劑量單次給藥組(QD)，給予丁胺卡那100mg/kg肌注，1次/d;日劑量分2次給藥組(BID)，給予丁胺卡那50mg/kg肌注，12h一次;對照組(C)，給予等量生理鹽水肌注，1次/d阿米卡星日劑量單次與分兩次給藥的藥效及毒性比較張歆剛,劉又寧,王睿.中華醫(yī)學(xué)雜志,2002,82(5):356-356.阿米卡星日劑量單次與分兩次給藥的療效比較治療后72h，治療組體溫、外周血白細(xì)胞、體重減少量和肺組織勻漿菌落均顯著低于非治療組（P<0.05），但治療組中的QD和BID兩組間差異無顯著意義（P>0.05）阿米卡星日劑量單次與分兩次給藥的腎毒性比較QD組用藥2周時尿NAG酶、4周時血BUN及腎病理積分顯著低于BID組，4周時Ccr顯著高于BID組（P<0.05），提示QD組腎功能損害輕于BID組阿米卡星日劑量單次與分兩次給藥的耳毒性比較左圖Qd組第5號豚鼠左耳第一回掃描電鏡（×1700倍）外毛細(xì)胞局限的散在缺失；右圖Bid組第6號豚鼠右耳第三回下段掃描電鏡（×1110倍）外毛細(xì)胞廣泛的散在缺失，累及第二排和第三排外毛細(xì)胞。環(huán)丙沙星治療銅綠假單胞菌感染療效與AUC0-24/MIC關(guān)系A(chǔ)UC0-24/MICEffectiverates細(xì)菌清除時間與環(huán)丙沙星AUIC024681012140255075100AUIC<125，32dAUIC125-250,6.6dAUIC>250,1.9d細(xì)菌清除率%時間（d）喹諾酮類如何應(yīng)用？長半衰期短半衰期濃度依賴性抗菌藥物重癥感染（VAP、膿毒血癥等）抗感染藥物PK/PD的特殊性病理和醫(yī)源性條件影響藥物的分布和代謝PeaD,VialeP.ClinicalInfectiousDisease2006;42:1764-71胸水大量輸液腹水縱隔炎水腫術(shù)后引流低蛋白血癥藥物濫用增加血流動力學(xué)的藥物燒傷白血病低蛋白血癥腎功能障礙透析增加增加減少抗生素稀析或流失考慮增加劑量抗生素腎排泄加快考慮增加劑量抗生素腎排泄減少考慮減少劑量危重病人細(xì)胞外液改