腫瘤抗原新概念及其在淋巴瘤和其他腫瘤免疫治療中重要性

【摘要】人類惡性腫瘤自身抗原的表達可以激發(fā)腫瘤免疫反應，腫瘤抗原特異的免疫治療

的確可以導致腫瘤消退。目前用于腫瘤自身抗原鑒定的方法有許多，已經鑒定出了2000

余種自身腫瘤抗原。雖然已經發(fā)現(xiàn)了許多自身腫瘤抗原，但是腫瘤抗原特異的免疫治療效果

目前并不十分令人滿意，為此需要不斷完善選擇這些自身腫瘤抗原的新的理論基礎，獲得更

有效的自身腫瘤抗原進行臨床治療，改善腫瘤患者預后，使將來腫瘤的治愈成為可能。本文

主要回顧了自身腫瘤抗原的發(fā)現(xiàn)、鑒定、臨床作用及作用機理，并綜述了一些關于自身腫瘤

抗原的新理論新概念，以及其在未來腫瘤免疫治療中的作用。

【關鍵詞】腫瘤抗原

NewPrinciplesInTumorAntigensandTheirSignificanceinFutureImmunothe

rapiesforLymphomasandOtherMalignancies------Editorial

AbstractThemolecularcharacterizationofself-antigensexpressedbyhuman

malignanciesthatarecapableofelici-tationofanti-tumorimmuneresponsesinpati

entshasbeenanactivefieldinhematology,oncology,andtumorimmuno-logy.M

orethan2000tumorantigenshavebeenidentified.Thesesignificantprogressesh

aveledtotherenaissanceoftumorimmunologyandstudiesonnovelanti-tumori

mmunotherapiesinlymphomas,otherhematologicmalignanciesandtumors.Howe

ver,despiteoftheprogressintheidentificationoftheseself-tumorantigens,curren

tantigen-specificimmunotherapiesfortumorsarefarlesssatisfactorythanthatex

pected,whichreflectstheurgentneedtoimproveourunderstandingonthebasicp

rinciplesunderlyingtheselectionoftheseself-tumorantigens.Inordertodevelop

moreeffectiveantigen-specificanti-tumorimmunotherapiesandtomonitortherespo

nsestotheseimmunotherapiesinpatientswithlymphomasandothermalignancies,

manyadditionalquestionsneedtobeaddressed.Inthisbriefreview,theprogress

intheidentificationoftumorantigensinlymphomasandothermalignancieswasou

tlinedandthenewprinciplesofself-tumorantigensandtheirsignificanceforfutur

eimmunotherapiestothesemalignanciesweresummarized.

Keywordstumorantigen;lymphoma;tumorimmunology;immunotherapy

為了解釋腫瘤患者的抗腫瘤免疫反應和改善抗腫瘤免疫治療，人類惡性腫瘤抗原的鑒定

和分子特征研究已經成為一項熱點。腫瘤免疫學的發(fā)展史表明：病人體內是否存在抗腫瘤免

疫以及這種抗腫瘤免疫反應是否可以用于腫瘤免疫的臨床治療，這一問題一直受到置疑。有

一個代表性的觀點：“我們不可能排斥右耳而同時使左耳完好無損，我們也無法通過免疫機

制殺傷腫瘤并同時讓正常組織完好無損?！弊钚卵芯勘砻?，這一悲觀主義觀點是錯誤的，其

原因在于這一理論抹殺了正常組織和腫瘤組織之間的抗原差異。1985年，Rosenberg等［1］

報道，在伴有大瘤塊的轉移型黑色素瘤、腎癌和非霍奇金淋巴瘤患者中，大劑量重組IL-2

治療可以使腫瘤消退，這表明IL-2增強的抗腫瘤免疫可以使腫瘤消退。1991年以前，對于

參與抗腫瘤免疫的抗原分子結構認識是很局限的。1991年Boon等［2］克隆出腫瘤抗原M

AGE-1；1年后他的研究組又成功的鑒定出第一個HLA限制性的抗MAGE-1的T細胞及抗

原表位，這一發(fā)現(xiàn)成為腫瘤免疫學的一個里程碑［3］。值得一提的是，1995年腫瘤免疫學

中又出現(xiàn)了另?項重要突破，即Pfreundschuh等［4］建立了一種新的血清學克隆方法稱

為SEREX（通過腫瘤患者血清在重組cDNA表達文庫中篩選腫瘤抗原）。這一方法使我們

可以利用腫瘤患者血清中的抗體來系統(tǒng)、客觀地尋找腫瘤抗原。利用上述方法，目前已經鑒

定出2000多種腫瘤抗原（具體可查詢數(shù)據(jù)庫immuN/statics/databases.htm）。這

些重要進展使得腫瘤免疫學和抗腫瘤免疫治療學發(fā)生翻天覆地的變化，也使對腫瘤抗原的分

子特征的研究取得了巨大進步。但目前，如何建立有效的抗原特異性抗腫瘤免疫治療以及如

何監(jiān)測腫瘤患者對這些抗原免疫治療的反應，還有很多問題需要解決：①為什么這些自身蛋

白，而不是其他自身蛋白被選擇成為腫瘤抗原？②什么信號控制這些腫瘤抗原的表達？③這

些腫瘤抗原的主要免疫表位是什么？④患者之間腫瘤抗原免疫原性差別的機理是什么？⑤

腫瘤抗原表達和腫瘤生長以及腫瘤對免疫治療的反應各項之間的互動關系？這些問題可以

匯總建立一門新的交叉學科“抗原學”。在這里，我們將簡單回顧淋巴瘤及其它腫瘤中抗原鑒

定的進展，抗原學的新概念和原理及將來在腫瘤免疫治療中的重要性。

腫瘤抗原特異性免疫治療的確能導致腫瘤消退嗎？腫瘤免疫治療包括細胞、細胞因子以

及新近發(fā)展出的抗原特異性治療兩大類。以細胞為基礎的治療又分為通過共刺激分子增強T

細胞的治療、細胞輸注治療、樹突狀細胞治療和熱休克蛋白制備物治療。由于高效、低副作

用等特點，抗原特異性治療長期以來一直受到人們的極大關注。根據(jù)作用機理，腫瘤抗原特

異的免疫治療可以分為抗體抗腫瘤免疫治療［5］和T細胞抗腫瘤免疫治療［6］。由于抗

體自身的限制，不能通過細胞膜進入胞內，所以抗體的抗腫瘤免疫反應均作用于細胞表面表

達的腫瘤抗原，比如靶向作用于AML細胞表面抗原CD13、CD15、CD33、CD45和CD6

6的抗體治療。1997年，美國FDA批準了美羅華（B細胞表面抗原）用于臨床治療復發(fā)/

難治性低度或濾泡型CD20+（?種B細胞表面抗原）B細胞非霍奇金淋巴瘤。41個研究

中心共治療了2170例濾泡型淋巴瘤患者、結果顯示美羅華單藥應用反應率為50%,大約

10%的患者達到了完全緩解［7］。美羅華也可用于治療其他B細胞腫瘤，包括多發(fā)性骨髓

瘤、華氏巨球蛋白血癥、Castleman病、胃彌漫B細胞淋巴瘤和套細胞淋巴瘤等。美羅華

可以通過兒種不同的作用機理選擇性清除B細胞：①抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（A

DCC）；②補體介導的細胞毒作用（CDC）；③抑制細胞增殖和直接誘導B細胞凋亡。另

外一個特異結合于細胞表面的腫瘤抗原HER2的單鏈（sc）抗體毒素ScFv（FRP5）-ETA

正在進行I期臨床試驗治療進展期實體瘤，結果顯示部分病人出現(xiàn)明顯的客觀療效，部分患

者達到了長期完全緩解［8］。

腫瘤抗原HLA限制性T細胞抗原表位的鑒定和基于T細胞的腫瘤免疫治療的研究目前已

經有了顯著進展。到2004年，至少已經鑒定出了257個HLA-I、II類限制性的T細胞抗原

表位。由于來源于不同的腫瘤，這些T細胞抗原表位在腫瘤診斷、預后判斷和免疫治療中

具有廣闊的應用前景。另外，兒個臨床試驗結果顯示，黑色素瘤患者的主動免疫治療（治療

形式包括重組病毒、裸DNA、樹突狀細胞+抗原表位肽、抗原表位肽）具有較好的治療效果:

gp100、MART-1或酪氨酸酚腫瘤抗原免疫治療2個療程后，外周血循環(huán)中CD8+T細胞有

1%-2%出現(xiàn)了抗腫瘤活性，這一比例比未經治療的情況下增加了幾百到幾千倍。腫瘤抗原

特異性治療與IL-2聯(lián)合治療后，反應率達32%。最近，紐約MemorialSloan-Kettering腫

瘤中心某研究組報道，在一項14例慢性粒細胞白血?。–ML）患者的II期臨床試驗中，注

射CML特異性抗原bcr-abl表位肽5-6次，4例患者出現(xiàn)了CML特異性腫瘤細胞（Ph+白

血病細胞）數(shù)下降[9]o

上述進展清楚的表明，腫瘤抗原的鑒定會促進未來抗原特異腫瘤免疫治療的發(fā)展。我們

預計許多臨床前研究成果會很快進入臨床試驗階段。

腫瘤抗原鑒定的主要新技術及其在臨床應用中的價值盡管許多自身抗原的抗體結合表位（大

約15個氨基酸）已經被鑒定出來，但在評價腫瘤抗原特異的抗體反應時并不需要事先做出

目的腫瘤抗原抗體結合表位的圖譜。與此相反的是，在檢測抗原特異性的T細胞反應時，

必需事先確定以下幾點：①目的抗原編碼HLA-限制（HLA-I類限制抗原表位含有9-11個氨

基酸；HLA-II類限制抗原表位含有15-20個氨基酸）的T細胞抗原表位；②抗原表位位于

腫瘤抗原氨基酸序列的位置；③）呈遞抗原表位肽的HLA等位基因的類型。因此，鑒定每

個目的抗原的HLA限制T細胞抗原表位是檢測抗原特異性T細胞反應所必需的。下面，將

重點介紹幾個主要技術及其原理

通過克隆抗原表位特異性T細胞株的途徑鑒定T細胞抗原表位（T細胞抗原表位克隆）

利用腫瘤細胞來源的CDNA文庫轉染入表達相應HLA-I類分子的靶細胞的方法，已經

鑒定出許多CD8+T細胞識別的抗原表位。具體說來，這種方法是用腫瘤組織分離出的浸

潤型抗腫瘤T細胞（TIL）來鑒定cDNA文庫轉染的靶細胞表面HLA分子呈遞的抗原表位

[10]。與實體瘤如黑色素瘤相反，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中很難分離出TIL來建立腫瘤特

異性的T細胞系。而且，從目前的技術水平看這個方法需要投入大量的人力物力，并且需

要T細胞培養(yǎng)和T細胞克隆的專業(yè)技術。這些限制因素使我們無法在普通免疫學實驗室中

快速檢測出大量的T細胞腫瘤抗原表位。

通過洗脫細胞表面的HLA-I類結合表位肽鑒定T細胞抗原表位

從腫瘤細胞中純化的HLA分子中洗脫的抗原表位肽可以結合至抗原呈遞細胞（APC）

表面的HLA,然后測試其與特異的抗腫瘤T細胞的反應性。利用這些抗原表位肽的純化和

測序可以從基因數(shù)據(jù)庫中鑒定出其腫瘤抗原的全序列［11］。這個方法的特點是需要肽純

化和大量質譜及蛋白化學的專業(yè)技術。

利用病人血清的抗體和分子克隆技術鑒定抗原（cDNA表達文庫的血清學分析，SERE

X）

為了鑒定與腫瘤患者抗體庫中抗體起反應的腫瘤抗原，1995年，Pfreundschuh研究組

建立了一個新的血清學克隆方法稱為SEREX,用它可以客觀系統(tǒng)地尋找人類腫瘤組織表達

抗原。這種方法的優(yōu)點之?一是可以鑒定出T細胞依賴性抗原。T細胞依賴抗原的特性是可以

激發(fā)高滴度的IgG抗體而不是IgM抗體，然而這一過程需要T細胞輔助的lg轉換。最新的

一些論著中已經闡明了這些SEREX檢出的腫瘤抗原和抗腫瘤免疫反應之間的關系：①SE

REX抗原MAGE和NY-ES0-1可以被同一病種腫瘤患者的T細胞和抗體所識別；②血清

中的抗腫瘤-睪丸抗原（CT抗原）NY-ES0-1的抗體滴度和腫瘤負荷大小明顯相關，血清N

Y-ES0-1抗體滴度和抗原特異性CD8+T細胞反應也呈正相關；這些結果表明，針對CT

抗原整合的體液免疫和細胞免疫的確與腫瘤相關；③CML患者接受異基因骨髓移植（all。-

BMT）后再接受供者淋巴細胞輸注（DLI）,可得到長效的緩解。已有的實驗表明，針對S

EREX抗原CML66L和CML28的高滴度IgG免疫反應與治療后CML的緩解相關［12］。

由于這一方法僅需要常規(guī)的分子克隆技術，因此SEREX技術可以廣泛應用于評價患者體內

的抗腫瘤免疫反應?？梢灶A測，蛋白微陣列技術的出現(xiàn)可以使未來的SEREX技術變得更高

效且具有高度可重復性。

另外，腫瘤抗原蛋白在腫瘤細胞中的高表達是這些非突變的腫瘤抗原具有免疫原性的機

制。鑒于這一機制的發(fā)現(xiàn)，人們也開始在腫瘤中尋找高表達的蛋白作為待選的腫瘤抗原?，F(xiàn)

在檢測腫瘤過表達蛋白的技術包括差異顯示、基因表達系列分析（SAGE）和微陣列。上述

腫瘤抗原的T細胞抗原表位可用反向免疫學方法來鑒定。

為什么我們一定要做反向免疫學？

表位演繹法是一種從預測抗原表位到用實驗證實抗原表位來研究T細胞抗腫瘤免疫的

一種新方法。這種方法與傳統(tǒng)的先分離腫瘤浸潤T細胞（TIL）然后再研究抗原表位的過程

在先后順序上是相反的，因此，這種方法也被稱為“反向免疫學”方法。具體說來，待選的H

LA呈遞的抗原表位肽是否是真正地刺激T細胞的免疫強勢抗原表位肽，這可以通過以下兩

個步驟來判定：①這些抗原表位肽必須具備較高的MHC分子親和力；②這些抗原表位肽必

須具備在實驗中刺激出抗原表位特異的T細胞克隆株。傳統(tǒng)的T細胞抗原表位方法需要分

析患者中的抗腫瘤T細胞免疫反應，這已經成為除黑色素瘤之外其它腫瘤細胞腫瘤免疫治

療的主要限制，因為除了黑色素瘤之外的其它大多數(shù)腫瘤患者中的抗腫瘤免疫反應均較弱，

且難分離TIL。因此，反向免疫學方法已經成為從大量SEREX抗原中鑒定出抗原特異性T

細胞反應的一個替代方法。很多生物信息算法均極大地促進了反向免疫學的應用。這些方法

包括①預測腫瘤抗原中的可結合于特定HLA的抗原表位肽段；②預測待選抗原表位兩側蛋

白酶加工的位置；③預測待選抗原表位與轉運相關蛋白（TAP）結合的能力。腫瘤抗原中H

LA-I/II類限制性T細胞表位的鑒定的臨床意義在于它使我們可以構建新的以抗原表位肽或

編碼抗原表位肽為基礎的疫苗用于抗腫瘤治療，用于檢測某抗原表位肽特異的T細胞以協(xié)

助診斷、判斷預后、和評價腫瘤抗原特異性免疫及疫苗治療的效果。CD8+細胞毒性T淋

巴細胞可以直接裂解腫瘤細胞，并且在體內破壞大腫瘤塊［13］。應用主要抗原肽的免疫

治療在腫瘤患者中取得了很好的療效，患者體內可以產生高水平的、在外周血循環(huán)中直接針

對腫瘤抗原的CD8+T細胞。多數(shù)MHCI類分子限制的腫瘤抗原表位是來自非突變的自身

抗原或肽，包括所有的CT抗原、非傳統(tǒng)抗原及絕大多數(shù)傳統(tǒng)抗原。CD4+T細胞在異基因

骨髓移植（allo-BMT）后又接受供者CD4+T細胞輸注治療的CML患者緩解中起著重要作

用。HLA-II類分子限制的CD4+T細胞在識別突變腫瘤抗原中起著重要作用。和傳統(tǒng)的檢

測抗原特異抗體免疫反應技術方法如ELISA、噬菌體斑塊分析、免疫熒光和Westernblot

等方法相對應的是，新建立的兩種抗原表位肽特異性T細胞檢測方法——MHC四聚體-抗原

表位肽分析和酶聯(lián)免疫斑點測定（enzyme-linkedimmunospotassay,ELISPOT）可用于

臨床分析腫瘤抗原表位肽特異的T細胞反應。

已經鑒定出了多少種腫瘤抗原類型？

人們有種錯誤的認識即腫瘤抗原一定來源于感染的病原微生物。事實上，感染和癌癥的

關系在10%-20%的癌癥中已經得到了證實，如與EB病毒（EBV）相關的淋巴瘤和霍奇金

病的?個亞型、與H.pylori感染相關的胃癌和淋巴瘤、與血吸蟲相關的膀胱癌及與肝吸蟲相

關的膽管上皮癌。的確，某些腫瘤中檢出的腫瘤抗原來源于感染病毒編碼的蛋白質。這些腫

瘤包括與人類乳頭瘤病毒（HPV）E6/E7相關的宮頸癌、****癌和肛門癌，與EB病毒LMP

2a相關的淋巴瘤和霍奇金病，與丙型肝炎病毒（HCV）相關的肝癌，與人類皰疹病毒（H

HV）-8相關的卡氏肉瘤，與人類T細胞淋巴瘤病毒相關的成人T細胞淋巴瘤。可是，還有

大多數(shù)鑒定出的腫瘤抗原并不是與病毒相關的，而是真正人類自身基因編碼的腫瘤抗原。基

于其組織表達特性、表達水平和突變，這些自身腫瘤抗原可以分為以下5種［6］。①腫瘤

-睪丸相關抗原（CT抗原）：CT抗原包括MAGE-1、MAGE-2,MAGE-3.MAGE-12.B

AGE、GAGE、NY-ESO-1,CML66L和CML28。CT抗原的mRNA在很多腫瘤和正常睪

丸中廣泛表達，在其它正常體細胞中幾乎沒有表達［14］。由于睪丸是一個免疫庇護所，

不表達MHCI或II類分子，而表達FasL以殺傷前來攻擊的淋巴細胞，因此這些CT抗原

可以被認為是實際意義上的腫瘤特異抗原，作為腫瘤抗原特異免疫治療的靶位點；②分化抗

原：分化抗原包括酪氨酸酶、TRP-1、TRP-2,gp100、MART-1和MC1R。這些分化抗原

的表達是組織分化階段依賴和組織特異的，因此基于這類抗原的免疫治療可能不會引起針對

其它組織的自身免疫副作用?？墒牵淙秉c是抗原特異的免疫反應可能由于自身免疫耐受而

減弱［15］；③腫瘤特異抗原：這類抗原包括lg獨特型、CDK4、caspase-8、0-catenin、

Bcr-Abk突變的p21/ras和突變的p53；④過高表達抗原：包括蛋白酶3（myeloblastin）、

WT1-1,MUC-1、正常P53、Her/neu.PAP、PSA、PSMA和G250；⑤癌胚蛋白抗原：

包括CEA、a-甲胚蛋白、5T4、癌-胚胎滋養(yǎng)層（onco-trophoblast）和實體瘤相關的糖蛋白。

這些自身抗原蛋白大多數(shù)是非突變蛋白。

雜交瘤技術和抗體依賴的免疫治療如美羅華（抗CD20單克隆抗體）和靶向于細胞表面

腫瘤抗原的免疫毒素治療是一個過時的不正確的觀念有所復蘇。這個不正確的觀念是認為腫

瘤抗原一定要表達于腫瘤細胞表面才能被宿主免疫系統(tǒng)識別并成為腫瘤抗原，但目前鑒定出

的大多數(shù)腫瘤抗原并非是細胞表面抗原，而是細胞內蛋白。

存在控制這些腫瘤抗原的原理嗎？

根據(jù)遺傳信息編碼這些自身抗原方式的不同，我們可以將它們分為兩大類。第一類為傳

統(tǒng)抗原，如含有傳統(tǒng)外顯子、內含子的傳統(tǒng)基因組基因編碼、并由主要開放閱讀框架（OR

F）翻譯的蛋白。傳統(tǒng)腫瘤相關抗原包括上面提到的5種。第二類為非傳統(tǒng)隱藏肽抗原，包

括編碼于如下基因的隱藏抗原：①基因的內含子（MPD相關的抗原MPD5）；②外顯子/

內含子結合區(qū)；③與正常mRNA閱讀框架相比錯位的閱讀框架（腫瘤抗原TRP-1）；④位

于正常閱讀框架5'非翻譯區(qū)（UTR）或3'UTR、染色體重排和異常過程中的占第二位優(yōu)勢

的開放閱讀框架。最近，Yang等應用SEREX技術在對IFN-a起反應的3個脾大性紅細胞

增多癥（polycythemiavera,PV,這是一種髓系增殖性疾病）患者血清中篩選人類睪丸c

DNA文庫，鑒定出了一個非傳統(tǒng)的抗原——MPD5oMPD5屬于無傳統(tǒng)基因組內含子/外顯

子結構的非傳統(tǒng)隱藏抗原，它激活部分PV患者中的IgG抗體，同時也激活一些CML或前

列腺癌患者的IgG抗體，這提示它具有廣泛的免疫原性。在IFN-a或其它治療后的PV患者

中，中性粒細胞中的MPD5表達上調，可能成為這抗原在這些患者中抗原特異特異性免

疫反應提高的基礎。這些發(fā)現(xiàn)為解釋髓系增殖性疾病中如何調節(jié)自體抗原庫的機理提供了新

的視角，并提示它們具有免疫治療新靶點的可能性。

因為這些非傳統(tǒng)抗原在正常細胞中不表達或極低表達，因此宿主免疫系統(tǒng)對其不會產生

耐受，所以它們是腫瘤特異的，可以作為將來免疫治療的新靶點。

另外，關于腫瘤抗原還有10個新概念和原理：①腫瘤患者可以對多個抗原同時產生反應。

②一個腫瘤抗原包含可以被不同HLA分子呈遞的表位。如，黑色素瘤抗原gplOO可以呈遞

于HLA分子A2、A3、A24、Cw8、DR4和DR15,酪氨酸酶抗原呈遞于HLA-A1、A2、A

24、B44、DR4和DR15。HLA-A2和HLA-DR4是常見的HLA等位基因，表達于大多數(shù)細

胞中，HLA等位基因限制的腫瘤抗原T細胞抗原表位備受關注，因此它們被鑒定出的數(shù)目

相對較高。③因為HLA-I類腫瘤抗原表位的產生使用了普遍存在的蛋白酶復合體蛋白降解

通路和非蛋白酶復合體降解通路，所以幾乎沒有腫瘤抗原表位可以逃避被呈遞至HLA-I類

分子的可能性。理論上講，不論抗原表位間HLA呈遞等位基因的不同及其免疫強勢性（HL

A親和力和TAP親和力）的不同，每個SEREX鑒定出的腫瘤抗原均編碼T細胞抗原表位。

④一些HLA限制的T細胞抗原表位是復雜的，這些復雜的抗原表位可以同時由幾種HLA

等位基因呈遞。如腫瘤抗原MAGE-A3位于氨基酸序列146-160的抗原表位可以由HLA-DR

7和HLA-DR4呈遞。而且，Nakatsura等［16］證明，抗體結合表位可以和HLA限制性T

細胞抗原表位重合。因此這些抗原表位可以用于更有效的免疫治療。⑤對CML患者免疫反

應的研究鑒定出的抗原不僅僅在CML病人體內具有免疫原性，這些抗原特異性抗體也可在

其他腫瘤患者中檢出。如腫瘤抗原CML66L和CML28特異性IgG抗體所表現(xiàn)出的特點。⑥

由于自身免疫耐受，患者的抗腫瘤抗原免疫反應并不象抗病毒免疫反應那么強烈［17,18］。

⑦腫瘤異源性的形成是由于腫瘤細胞固有的基因組不穩(wěn)定性，因此它改變了細胞的基因型和

抗原特性。同一類型的腫瘤患者來源的腫瘤可能具有不同的抗原特性。因此，在某些患者群

中對某種腫瘤抗原的免疫反應率并不是100%,如，研究顯示，對異常表達的自身腫瘤抗原

IgG抗體免疫反應的發(fā)生率由5%-50%,取決于腫瘤類型、相應的抗原以及患者個體的免疫

系統(tǒng)差異［4］。⑧在許多病例中抗腫瘤免疫反應是一種特殊類型的自身免疫反應。以下幾

個方面的報告都支持這個結論。目前的SEREX抗原有很大部分為自身抗原。Ph+和CML患

者對IFN-a治療的細胞遺傳學反應療效經常發(fā)生與療效正相關的自身免疫現(xiàn)象。自身抗原疫

苗誘導的抗腫瘤免疫反應可以消除腫瘤細胞，但同時也引起正常組織的損傷［19］o去除C

D4+CD25+調節(jié)性T細胞（Tregcell）可以導致自身免疫病并通過阻止T細胞耐受而增加抗腫

瘤免疫反應L20］。⑨少數(shù)腫瘤抗原并不一定是蛋白，也可以是碳水化合物抗原。盡管碳水

化合物抗原從本質上講不是T細胞依賴抗原，如果應用碳水化合物抗原作為激活抗腫瘤免

疫的抗原，需要設計新的方法來使T細胞對這些抗原起反應［21］。⑩抗原特異的免疫反

應和腫瘤緩解之間有一定的聯(lián)系。如前所述，對腫瘤抗原CML66L和CML28的高滴度IgG

抗體反應與一種供者淋巴細胞輸注治療相關的CML患者緩解有關，提示抗原特異的免疫反

應可能在腫瘤緩解中起重要作用，在開始抗原特異的免疫治療前，沒有必要首先證明應用的

腫瘤抗原一定是一個腫瘤排斥抗原。

腫瘤抗原免疫原性的機理是什么？

除了一些腫瘤特異性抗原（P53,Ras）因為突變或染色體易位和異常（如Bcr-Abl的表

達）而出現(xiàn)的免疫原性增高外，許多非突變自身抗原的免疫原性源自它們在腫瘤中的過高表

達［20］。文獻報道，著名的諾貝爾獎得主Zinkemagel等認為，自身抗原或新自身抗原的

抗原結構的過高表達能夠突破引發(fā)免疫反應抗原濃度的閾值［23］。這個閾值對特定抗原表

位中的特定非耐受區(qū)會降低。過高表達的基因（有時可以達到100倍）經常編碼可由SERE

X鑒定的抗原，這反應出SEREX方法固有的偏倚。

腫瘤中過表達腫瘤抗原可能有轉錄和轉錄后兩種機制。Yang等［24］最近證實在白血病

中腫瘤抗原CML66L是通過剪接和啟動子的互換機制造成過高表達，并以此提高其免疫原

性，這不僅闡明了腫瘤抗原過表達提高免疫原性的原理也解釋了其分子學機制。

另外，CT抗原在腫瘤中的過高表達可能是由于異常去甲基化造成的［25］。而且，一些

SEREX鑒定出的腫瘤抗原的一個明顯特征是自身抗原，如最初從CML病人中檢出的腫瘤

抗原CML28也是?個自身免疫肌炎相關的自身抗原Rrp46poYang等［24］最近提出種

新的理論來解釋自身抗原和腫瘤抗原免疫原性增高的現(xiàn)象。這一理論闡述了一種非經典的R

NA剪接機理，為許多自身免疫病相關的自身抗原和許多腫瘤相關的腫瘤抗原表達出非免疫

耐受的蛋白質區(qū)段提供了結構基礎。其他一些實驗室的研究也證實剪接的改變會調節(jié)腫瘤抗

原的免疫原性。

血液惡性腫瘤表達特異的腫瘤抗原嗎？和其他腫瘤一樣，血液惡性腫瘤也表達許多特異腫

瘤抗原，以下按血液腫瘤分類來討論這些腫瘤抗原。

淋巴瘤

許多血液腫瘤的情況與其他實體瘤不同。如B細胞山于抗體產生時的基因重排可以表

達唯?的獨特型。由于每種B細胞淋巴瘤均表達一種B細胞抗體分子獨特型，所以這種抗

體分子獨特型也可以作為腫瘤抗原［26］o在濾泡型淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤中，針對抗體分

子獨特型抗原的疫苗已經成功誘導了客觀的臨床療效。另外，Liggings等［27］已經鑒定出

了和彌漫大B細胞淋巴瘤相關的一批SEREX抗原（用SEREX方法鑒定出的抗原），而且

許多SEREX抗原都和各種類型的淋巴瘤相關，如AP0BEC3B（套細胞淋巴瘤）、ATF-2（Bur

kitfs淋巴瘤）、GBP-5剪接變異（皮膚T細胞淋巴瘤）、9HD-CL抗原（皮膚T細胞淋巴瘤）、

SCP-1和cTAGE-1（皮膚T細胞淋巴瘤）。

白血病

僅行供者淋巴細胞輸注（DLI）而同時不應用其他治療可使75%-80%異基因BMT后復

發(fā)的CML患者有效地再次緩解，這表明出現(xiàn)了移植物抗白血?。℅VL）免疫反應。Ritz研

究組的Wu發(fā)現(xiàn)：①在對DLI治療起反應的CML患者中，CML特異的腫瘤細胞（Ph+細胞）

由100%降至0%,外周血B細胞由9%-11%升高到40%42%,這表明有抗原特異性抗體產

生增加；②DLI治療后收集患者血清中IgG抗體與CML細胞系K562細胞裂解后的抗原進

行反應，做Westernblot檢測，同時比較DLI治療前后收集的同一患者血清標本，發(fā)現(xiàn)了

一些非移植相關抗原。這個發(fā)現(xiàn)提示DLI治療后CML緩解的建立與體液抗白血病免疫反應

相關。這些結果和CD4+T細胞DLI治療后CML高緩解率一起，強烈提示整合的體液和T

細胞免疫反應可能在CML緩解中起決定性作用。用對DL1治療有反應的CML患者的血清,

借助SEREX方法篩選CML細胞的cDNA表達文庫，CML相關抗原已鑒定出了13個。這

13個抗原包括11個已知蛋白和2個新蛋白。11個已知蛋白為T54、phorbolin-1相關蛋白、

CHD、7-60、KIAA0530、RBP-Jk、thymosin-b4、defensin-KANG2、RBBP-5和RAFTK［2

8］。結果提示這些抗原與導致CML緩解的免疫反應有關，但并不與正常自身抗體或針對

異基因骨髓移植抗原介導的GVHD的抗體有關。而且，這些結果明顯提示至少一些導致C

ML緩解的免疫反應腫瘤抗原和移植相關的GVHD等抗原無關。有趣的是，對IFN-a治療

有良性反應的CML患者血清可以識別這13種抗原中的9種，提示引起DLI和IFN-a治療

有反應的患者的反應抗原群在某種程度上是相同的。

另外，也研究了其他幾種白血病相關的腫瘤抗原：①髓系分化抗原，如蛋白酶3、中性粒

彈性蛋白酶、髓系過氧化酶和組織蛋白酶G；②CML特異的Bcr-Abl抗原，如p210-b3a2、

p210-b2a2和pl90-ela2肽；③AML特異的腫瘤抗原，如PML-RARa和AML相關的17SE

REX抗原；④HLA表現(xiàn)型中的等位單鏈核甘酸多肽性（SNP）,形成了次要組織相容性抗

原（mHA）；⑤腫瘤特異抗原，如Wilms瘤抗原（WT1）、survivin和MUC1；⑥其他抗原包括R

HAMM、SPAN-Xb,MPPP11、43MLAA抗原（與急性單核細胞白血病相關）、14KW抗原

（與慢性淋巴細胞白血病相關）和T細胞白血病相關腫瘤抗原HUBlo

多發(fā)性骨髓瘤

幾個腫瘤抗原與MM有關,包括hTERT、CYP1B1,BCMA等［29］。

髓系增殖性疾?。∕PD）

最近對IFN-a治療有反應的PV患者血清在睪丸cDNA文庫中鑒定出了幾個MPD相關

腫瘤抗原［15］。這一研究首次發(fā)現(xiàn)了抗腫瘤免疫反應在對IFN-a治療有反應的PV患者中

起作用。

什么原因使抗腫瘤免疫反應變得復雜而限制了腫瘤消退？腫瘤免疫監(jiān)視理論提示腫瘤

可以由宿主中正常的抗腫瘤免疫反應識別并清除［30］。支持證據(jù)包括：①免疫反應可以清

除偶然和化學物質誘導的腫瘤而保護機體；②腫瘤的免疫原性受免疫環(huán)境影響；③腫瘤個體

有時會對腫瘤產生自發(fā)的反應。來自腫瘤或環(huán)境許多變化使宿主免疫系統(tǒng)對腫瘤不產生免疫

反應或腫瘤對抗腫瘤免疫反應產生抵抗。幾種情況可以導致這樣的結果：①腫瘤為非免疫原

性，它不表達、或極低水平表達腫瘤抗原，或在腫瘤形成時腫瘤抗原性消失，或腫瘤的獲得

性免疫呈遞系統(tǒng)缺陷不能將腫瘤抗原呈遞至免疫細胞：②免疫系統(tǒng)可能不能識別或消除腫

瘤，因為腫瘤產生了免疫抑制因子，并誘導了免疫抑制反應。由于這些復雜的情況，抗原特

異的免疫反應單獨應用可能不能有效地清除腫瘤，因此需要協(xié)同作用。未來的免疫治療，可

以是一個聯(lián)合的形式，包括抗原特異的免疫治療和抗腫瘤免疫增強性治療。

結論

針對鑒定腫瘤抗原和抗原特異的免疫治療的研究已經有了長足的進展，因此它成為當前

免疫研究和腫瘤研究的主要方向之一。一般認為，腫瘤異質性的建立是由于腫瘤細胞固有的

基因組不穩(wěn)定性所致。Stoler等［31］研究表明，腫瘤細胞中大約11000個基因組基因發(fā)

生改變。在腫瘤細胞中，DNA復制產生的錯誤時常不能被識別，這些隨機突變會保留下來,

并改變細胞的基因型和抗原特性。腫瘤細胞的這些特性決定了將來多樣化免疫治療的形式:

①抗原表位肽疫苗、DNA疫苗等多種形式；②包括多種抗原表位在內的多價（表位）疫苗;

③和其他細胞因子聯(lián)合應用，如IL-2、IFN-a、IFN-Y、樹突狀細胞、CD40激活的B細胞、

免疫增強佐劑、CD4+CD25+調節(jié)T細胞刪除后的T細胞對腫瘤的耐受；④患者特異、抗原

特異的方法與可用于多個患者的一般抗原特異的方法相結合。這種與其它抗腫瘤治療互補的

抗原特異的免疫治療會使未來的治療更加有效，副作用更小。

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