淺談新版GMP中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理制度

淺談新版GMP中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理制度周文瑜

梁

毅（中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)際醫(yī)藥商學(xué)院，江蘇南京210009）摘

要：從2010版GMP相對(duì)于舊版的GMP的改進(jìn)之處之一的“質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理”入手，解析從風(fēng)險(xiǎn)管理的模型出發(fā)，研究藥品生產(chǎn)中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本路徑。關(guān)鍵詞：GMP；藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理；風(fēng)險(xiǎn)管理模型；成本；效益

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新版GMP中質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理制度的引入背景

藥品與生命是息息相關(guān)的，一旦具有了這種高度的定位，必然會(huì)使它為人類(lèi)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)及社會(huì)效益，但與此同時(shí)，它的風(fēng)險(xiǎn)也絕對(duì)不能被我們忽視。在過(guò)去很長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)，GMP在我國(guó)各個(gè)制藥企業(yè)內(nèi)的執(zhí)行狀況也暴露出一些問(wèn)題，比如說(shuō)，這些制藥企業(yè)往往更看重的是“硬件”，而忽視“軟件”，輕視管理，違規(guī)操作，人員的素質(zhì)及培訓(xùn)也有待加強(qiáng)，為了降低成本而犧牲藥品質(zhì)量等等，這些問(wèn)題都造成了藥品質(zhì)量的巨大風(fēng)險(xiǎn)。因此，將風(fēng)險(xiǎn)管理引入GMP是迫在眉睫的。而在世界范圍內(nèi)，ICH—Q9以及歐盟的GMP中早已提出了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的概念，借鑒于此，我國(guó)在新版的GMP中也引入了這一制度。

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質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的概念

風(fēng)險(xiǎn)本身具有不確定性，但同時(shí)又有著一定程度上的可預(yù)見(jiàn)性，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)管理，以最小的成本使風(fēng)險(xiǎn)的負(fù)面效應(yīng)降到最低，是我們期望所能達(dá)到的最終目標(biāo)，而新版的GMP的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的目的也正在于此。藥品的風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源主要可以分為兩種，即人為因素、藥品本身的“二重性”。在藥品的整個(gè)生命周期中，各種風(fēng)險(xiǎn)因子的存在，如原材料的選取、生產(chǎn)工藝的確定及變更、產(chǎn)品入庫(kù)、銷(xiāo)售等，都使得藥品的質(zhì)量均一性受到了威脅，而當(dāng)這種均一性被破壞時(shí)，那么人們對(duì)于這種風(fēng)險(xiǎn)/收益的認(rèn)知就處于了一種完全無(wú)知的狀態(tài)。因此，對(duì)于每一種風(fēng)險(xiǎn)因素的管理就變得尤為重要。新版GMP對(duì)于藥品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的定義是“質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是對(duì)藥品整個(gè)生命周期進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別、評(píng)估、控制、溝通、回顧的系統(tǒng)過(guò)程，運(yùn)用時(shí)可采用前瞻或回顧的方式。”其概括性地提出了藥品生產(chǎn)過(guò)程中質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的一般流程，有著重要的指導(dǎo)作用。這種質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理制度是一種“常態(tài)管理”，一種“過(guò)程分析”（即PAT），它更強(qiáng)調(diào)連續(xù)性，反復(fù)評(píng)估藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的風(fēng)險(xiǎn)/收益比。我們要在風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生之前或作用其間，對(duì)其可能造成的影響進(jìn)行預(yù)測(cè)，并提出相應(yīng)的解決辦法。同時(shí)，正因?yàn)轱L(fēng)險(xiǎn)并非是一次性的，藥品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)更是貫穿在其整個(gè)生命周期中，這種風(fēng)險(xiǎn)的持續(xù)性也就要求我們對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)的管理要無(wú)時(shí)無(wú)刻，不可間斷。

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質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的過(guò)程

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的流程，大體上可以有以下幾個(gè)過(guò)程，即風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)控制、風(fēng)險(xiǎn)回顧。每一個(gè)過(guò)程都是相輔相成、不可或缺的。3.1

風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，就是識(shí)別藥品生產(chǎn)過(guò)程中可能對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響的各種因素，這些影響因素也就是我們所說(shuō)的風(fēng)險(xiǎn)因子，確認(rèn)工藝、設(shè)備、系統(tǒng)、操作等中間存在的風(fēng)險(xiǎn)，很多時(shí)候，由于信息不對(duì)稱(chēng)的普遍存在，制藥企業(yè)往往面臨著逆向選擇以及道德風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)于藥品的質(zhì)量保證也面臨著很大的風(fēng)險(xiǎn)，所以要對(duì)可能存在的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行有效的識(shí)別。我們所期望的最理想狀態(tài)是如何使這種風(fēng)險(xiǎn)停留在一種“潛在風(fēng)險(xiǎn)”的狀態(tài)，這種理念對(duì)于藥品這種高度關(guān)系到生命的商品來(lái)說(shuō)就顯得更加重要。在藥品的生產(chǎn)過(guò)程中，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)生是無(wú)處不在的。從“人、機(jī)、料、法、環(huán)”的管理角度來(lái)講，可以大致分為人員風(fēng)險(xiǎn)、設(shè)備風(fēng)險(xiǎn)、物料風(fēng)險(xiǎn)、生產(chǎn)工藝風(fēng)險(xiǎn)、環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)等五個(gè)方面。而以上五個(gè)方面的風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)AHP（層次分析法）的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別模型來(lái)說(shuō)，又可以劃分出若干個(gè)子風(fēng)險(xiǎn)。因此，可以比較全面而系統(tǒng)地將風(fēng)險(xiǎn)因子識(shí)別出來(lái)。以注射劑的生產(chǎn)過(guò)程為例，風(fēng)險(xiǎn)因素可以大致分為以下幾個(gè)方面如表1。表1注射劑生產(chǎn)過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)因素S55555潛在失效原因人為原因人為原因人為原因人為原因人為原因O11111當(dāng)前控制物料應(yīng)從質(zhì)量管理部門(mén)批準(zhǔn)的供應(yīng)商處采購(gòu)，應(yīng)對(duì)主要物料供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量審計(jì)或評(píng)估改變物料供應(yīng)商應(yīng)對(duì)新的供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量審計(jì)或評(píng)估

對(duì)供應(yīng)商重新進(jìn)行質(zhì)量審計(jì)或評(píng)估

改變主要物料供應(yīng)商還需要對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證及穩(wěn)定性考察。

對(duì)儲(chǔ)運(yùn)條件有特殊要求的物料和產(chǎn)品，其運(yùn)輸條件應(yīng)予確認(rèn)

D21511RPN1052555注：RPN即風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先度，RPN﹦S×O×D。藥品生產(chǎn)企業(yè)可以根據(jù)本企業(yè)的實(shí)際情況進(jìn)行具體分析，填寫(xiě)上表。并選擇一個(gè)適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先度RPN，作為企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)接受界限，超過(guò)此界限的風(fēng)險(xiǎn)因子則作為本企業(yè)的重要質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，需要作進(jìn)一步的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量化，重點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制。3.2.2

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的VaR（Value-at-Risk）模型將VaR，即風(fēng)險(xiǎn)價(jià)值模型運(yùn)用到藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步的量化評(píng)估。首先，試圖去確定需重點(diǎn)管理的風(fēng)險(xiǎn)因子發(fā)生的概率。通過(guò)FMEA模型中對(duì)批記錄中發(fā)生質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的頻數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，即可以此頻率作為風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的概率。以注射劑工藝過(guò)程中某一階段的風(fēng)險(xiǎn)因子如滅菌過(guò)程中產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)為例，通過(guò)查看某一時(shí)間內(nèi)的所有批次的記錄，對(duì)其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的概率進(jìn)行分析。假設(shè)，此概率符合正態(tài)分布。根據(jù)以上數(shù)據(jù)可以得到風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生次數(shù)的均值x，并計(jì)算其發(fā)生次數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)差s，對(duì)概率函數(shù)進(jìn)行參數(shù)估計(jì)，可運(yùn)用極大似然估計(jì)法，得u﹦x·s﹦s

。帶入概率密度函數(shù)中，即可得此風(fēng)險(xiǎn)因素的概率函數(shù)。進(jìn)而選擇一定的水平，得出其概率。在風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生概率已經(jīng)確定的情況下，就要確定風(fēng)險(xiǎn)因素所能引起的最大損失是多少。而VaR模型，正是要解決這個(gè)問(wèn)題。也可以將其看成是風(fēng)險(xiǎn)管理的資本回報(bào)。VaR模型的假設(shè)條件為：損失分布為正態(tài)分布，L～(μ,s2)，風(fēng)險(xiǎn)概率同樣服從正態(tài)分布f(w)，置信水平為c。VaR模型的基本形式是：在以上假設(shè)下，首先計(jì)算單風(fēng)險(xiǎn)因子的正態(tài)分布VaR值：P(s<﹦VaR)﹦

VaR﹦s

+u通過(guò)查此風(fēng)險(xiǎn)因素的批記錄，可得到此風(fēng)險(xiǎn)因素發(fā)生的次數(shù)，并根據(jù)其造成的損失，如因無(wú)法銷(xiāo)售而使其已經(jīng)消耗的資源成為了沉沒(méi)成本而無(wú)法回收，將其折合成一定的貨幣價(jià)值。求出在這一定時(shí)期內(nèi)各貨幣價(jià)值的均值及標(biāo)準(zhǔn)差，同上進(jìn)行極大似然參數(shù)估計(jì)后，以其作為總體的參數(shù)u及s，帶入公式VaR﹦s(1-c)+u中，即可得到VaR值。對(duì)應(yīng)于95％的置信水平，﹦1.65,對(duì)于99％的置信水平，

﹦2.33。影響藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的因素并非是單一的，因此要計(jì)算多風(fēng)險(xiǎn)因子的VaR：VaR﹦’式中

V——n個(gè)單風(fēng)險(xiǎn)因子VaR的行向量。C——每一個(gè)單因子間的n×n相關(guān)矩陣，風(fēng)險(xiǎn)因子間的相關(guān)系數(shù)，通常采用最小二乘法的回歸分析。V，——V的轉(zhuǎn)置矩陣。從以上的模型計(jì)算中，即可得出某種風(fēng)險(xiǎn)的概率以及其在一定的置信度下可能產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)程度。當(dāng)所有識(shí)別出的風(fēng)險(xiǎn)因素都已經(jīng)通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估而得以量化時(shí)，可以采用敏感性分析的方法來(lái)賦予各個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因子以權(quán)重。這樣，可以基本上得到所有風(fēng)險(xiǎn)因素所能引起的損失總和，也可以基本確定質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理中的資源分配。3.3

風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)控制分為兩個(gè)步驟，即風(fēng)險(xiǎn)降低和風(fēng)險(xiǎn)接受，需要綜合考慮風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性。從管理的角度來(lái)考慮，風(fēng)險(xiǎn)的影響及概率是起著不同作用的，一個(gè)具有高影響且發(fā)生概率很低的風(fēng)險(xiǎn)因素不應(yīng)該花太多的管理時(shí)間，而高影響且發(fā)生率高的風(fēng)險(xiǎn)以及低影響且高概率的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該首先列入管理考慮之中。風(fēng)險(xiǎn)控制也是一個(gè)綜合的過(guò)程，需要技術(shù)、管理、政策以及培訓(xùn)等各方面的全面配合，涉及人員、硬件、軟件，要求我們采取一定的措施，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行防范、化解，主動(dòng)、及時(shí)、快速地對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行反應(yīng)，使風(fēng)險(xiǎn)的后果降到可以接受的水平。風(fēng)險(xiǎn)控制方法應(yīng)該要標(biāo)準(zhǔn)化，程序化。建立日常的監(jiān)測(cè)制度，根據(jù)歷史經(jīng)驗(yàn)已經(jīng)所做的預(yù)測(cè)，將風(fēng)險(xiǎn)控制方法建立成文件，提升其高度。具體的文件體系可以分為三級(jí)：一級(jí)文件，即總預(yù)案；二級(jí)文件，即操作文件，進(jìn)行細(xì)節(jié)說(shuō)明。體現(xiàn)管理學(xué)的“5W1H”原理，即具體說(shuō)明“when,where,who,what,why,how”的細(xì)節(jié)；三級(jí)文件，即記錄。對(duì)于任何操作都應(yīng)建立相應(yīng)的記錄，以方便追溯、經(jīng)驗(yàn)回顧總結(jié)。在一般的藥品生產(chǎn)中，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制可以具體從以下幾個(gè)方面來(lái)進(jìn)行：3.3.1對(duì)原材料的管理藥品生產(chǎn)所需的原料藥及包裝材料等的質(zhì)量都會(huì)成為藥品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)因素，即所說(shuō)的“上游企業(yè)的質(zhì)量下限即為本企業(yè)質(zhì)量的上限”。因此在供應(yīng)商的選擇上要進(jìn)行質(zhì)量的評(píng)估以及資格的認(rèn)證，甚至對(duì)于運(yùn)輸?shù)囊笠惨鶕?jù)產(chǎn)品的特性嚴(yán)格執(zhí)行，如某些性質(zhì)不穩(wěn)定的生物制品要求“冷鏈”運(yùn)輸。3.3.2

對(duì)相關(guān)設(shè)施、設(shè)備的管理屬于企業(yè)硬件的范圍。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)從設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計(jì)、確認(rèn)、清潔、維護(hù)保養(yǎng)等方面進(jìn)行全面的控制管理，制定適應(yīng)的操作規(guī)程，確保其正常使用，并不對(duì)藥品的質(zhì)量產(chǎn)生威脅。3.3.3

對(duì)人員的管理人員的企業(yè)的核心，對(duì)藥品質(zhì)量既可以產(chǎn)生主觀影響，又可以產(chǎn)生客觀影響。因此，要從員工的錄用、培訓(xùn)等各方面對(duì)員工進(jìn)行管理，確保員工按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行工作，不對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。3.3.4

藥品生產(chǎn)過(guò)程的管理(1)嚴(yán)格執(zhí)行GMP規(guī)定的環(huán)境要求，如溫度、濕度、光照等，在相應(yīng)的潔凈度環(huán)境中進(jìn)行生產(chǎn)；(2)對(duì)設(shè)備進(jìn)行確認(rèn)、清潔、以及日常維護(hù)；(3)制定SOP、SMP等操作規(guī)程，要求人員嚴(yán)格地按照規(guī)程進(jìn)行操作；(4)對(duì)生產(chǎn)工藝的確認(rèn)，必要時(shí)進(jìn)行相應(yīng)的改進(jìn)；(5)進(jìn)行分批管理。企業(yè)的任何行為都應(yīng)有相應(yīng)的記錄，便于追溯，及時(shí)進(jìn)行偏差的糾正及預(yù)防。3.3.5

實(shí)驗(yàn)室控制和穩(wěn)定性研究的管理

實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)生OOS/OOT結(jié)果時(shí)，應(yīng)調(diào)查實(shí)驗(yàn)室差錯(cuò)風(fēng)險(xiǎn)。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對(duì)物料的穩(wěn)定性進(jìn)行研究，確定有效期或復(fù)驗(yàn)期，充分評(píng)估儲(chǔ)存及運(yùn)輸條件的偏差對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。3.3.6

藥品銷(xiāo)售、召回的管理建立批銷(xiāo)售記錄，明確每一批藥品的流向。建立相應(yīng)的不良反應(yīng)處理機(jī)制及藥品召回制度。

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風(fēng)險(xiǎn)溝通

在風(fēng)險(xiǎn)管理的過(guò)程中，應(yīng)注意信息管理，解決信息不對(duì)稱(chēng)的問(wèn)題。企業(yè)應(yīng)及時(shí)、準(zhǔn)確、客觀地將風(fēng)險(xiǎn)的情況、控制措施進(jìn)行公布，變被動(dòng)為主動(dòng)，將信息不對(duì)稱(chēng)所帶來(lái)的損失降到最低。

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風(fēng)險(xiǎn)回顧分析

風(fēng)險(xiǎn)的損失被控制在一定的范圍內(nèi)，也并不意味著這一風(fēng)險(xiǎn)管理周期的結(jié)束，對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)管理結(jié)果的審核，以及經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，也顯得尤為重要。風(fēng)險(xiǎn)回顧分析可包括：質(zhì)量分析、生產(chǎn)分析、偏差分析、OOS/OOT分析、變更分析、投訴/召回分析、產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)匯總。

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風(fēng)險(xiǎn)管理的成本、效益問(wèn)題

風(fēng)險(xiǎn)管理亦要面對(duì)有效資源運(yùn)用的難題。這牽涉到機(jī)會(huì)成本(opportunitycost)的因素。把資源用于風(fēng)險(xiǎn)管理，可能使能運(yùn)用于有回報(bào)活動(dòng)的資源減低；而理想的風(fēng)險(xiǎn)管理，正希望能夠花最少的資源去盡可能化解最大的危機(jī)。在降低風(fēng)險(xiǎn)的收益與成本之間進(jìn)行權(quán)衡并決定采取何種措施的過(guò)程。

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結(jié)語(yǔ)

通過(guò)對(duì)藥品產(chǎn)生過(guò)程中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行識(shí)別、評(píng)估，采取一定的工具進(jìn)行控制管理，并對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程進(jìn)行回顧分析，可以使藥品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)降低至一個(gè)可以接受的水平。在我國(guó)，藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理概念的提出，在很大程度上是借鑒了ICH—Q9，而這套法案的制定者則基本上是發(fā)達(dá)國(guó)家的成員，是基于一定的制度和環(huán)境下的意識(shí)產(chǎn)物，在FDA及歐盟等地也得到了較好的發(fā)展。同時(shí)，也應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，ICH—Q9的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理制度，在中國(guó)的制藥產(chǎn)業(yè)的大環(huán)境下，由于很多地方仍然存在較大的法律漏洞，受到來(lái)自人員、硬件、軟件上的客觀條件的