ESMO結(jié)直腸癌指南更新解讀

2015ESMO結(jié)直腸癌指南更新解讀

——mCRC整體治療策略的優(yōu)化之路1編輯版ppt參考資料2編輯版ppt參考資料3編輯版ppt2015年更新的mCRC指南，其核心內(nèi)容是什么？與2014版相比，又改變了什么？4編輯版ppt改變1：疾病分類代替患者分組1.不再使用傳統(tǒng)的分組方法。因?yàn)榉纸M的主要依據(jù)，除了轉(zhuǎn)移瘤可切除性這個(gè)核心標(biāo)準(zhǔn)（甄別組0與其他組別）外，還納入了腫瘤進(jìn)展快慢、腫瘤相關(guān)癥狀等因素（甄別組2和組3），而后面這兩個(gè)因素主要是腫瘤生物學(xué)行為的外在體現(xiàn)，從而使得臨床界定變得異常困難，因?yàn)?，目前尚未有公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)在腫瘤初診時(shí)對(duì)其生物學(xué)行為做出準(zhǔn)確預(yù)判。這也是傳統(tǒng)ESMO患者分組的局限之處。5編輯版pptESMO2014版mCRC分組6編輯版ppt將mCRC分為兩大類：局限性mCRC和廣泛性mCRC寡轉(zhuǎn)移性疾病（oligometastaticdisease(OMD)：OMD是近幾年在腫瘤學(xué)領(lǐng)域新興的一個(gè)名詞，與中文“寡”對(duì)應(yīng)的“孤立”意思并不同的是，腫瘤學(xué)領(lǐng)域的寡轉(zhuǎn)移，業(yè)界的定義一般指轉(zhuǎn)移灶數(shù)目少于5個(gè)的特殊時(shí)期，其含義是指腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中的一種中間狀態(tài),它是介于局限性原發(fā)瘤及廣泛性轉(zhuǎn)移瘤之間生物侵襲性較溫和的階段。7編輯版ppt新版ESMO指南用“疾病分類”來(lái)取代“患者分組”，一方面更加客觀，臨床實(shí)踐中更具可操作性，另一方面，新的疾病分類對(duì)治療目標(biāo)和臨床治療策略具有更強(qiáng)的指向性：局限性mCRC治療目標(biāo)是達(dá)到治愈意向的無(wú)瘤狀態(tài)（NED），更要考慮局部治療，而廣泛性mCRC則更要以全身治療為主，主要目標(biāo)是疾病控制。8編輯版ppt遺憾的是，ESMO指南中并沒(méi)有對(duì)OMD進(jìn)行詳細(xì)闡述，因此，指南中何為局限性何為廣泛性疾病，是不是以5個(gè)轉(zhuǎn)移瘤為標(biāo)準(zhǔn)？并不是十分清晰。9編輯版ppt改變2：患者狀況分類新版指南更加強(qiáng)調(diào)患者本身因素，根據(jù)年齡、體力狀態(tài)、器官功能及合并癥等情況將其分為臨床適合(fit)和不適合(unfit)兩類。且在這兩類之間還存在臨床不適合但能仍從臨床治療中獲益的中間類別，繼而根據(jù)患者分組制定后續(xù)診療策略。10編輯版ppt對(duì)于Fit/Unfit的標(biāo)準(zhǔn)，盡管指南里是以身體狀況為標(biāo)準(zhǔn)，但我個(gè)人認(rèn)為也要考慮其他情況，比如因?yàn)榻?jīng)濟(jì)狀況、家庭支持、醫(yī)保狀況、醫(yī)療資源/治療手段的可獲得性等，因?yàn)榕R床實(shí)踐中這些因素明顯的制約著治療決策。11編輯版ppt2015版指南將身體狀況分類作為治療決策中第一個(gè)考慮的問(wèn)題，優(yōu)先于疾病分類，能讓后續(xù)制定的治療方案更加貼近臨床和患者及家庭狀況，臨床上更具可實(shí)踐性。在既往指南中，推薦的考量順序是首選根據(jù)疾病分類擬定治療方案，然后再來(lái)考慮患者是否能耐受/適合治療。12編輯版ppt指南要點(diǎn)：基于治療目標(biāo)的初始治療決策2015年新版指南依舊維持了四個(gè)治療目標(biāo)：1.達(dá)到NED（無(wú)瘤狀態(tài)）或治愈；2.縮瘤或轉(zhuǎn)化；3.疾病控制；4.最佳支持；13編輯版ppt1.局限性mCRC（OMD）核心是選擇最佳的圍手術(shù)（或局部治療）期治療方案。所有患者首選應(yīng)該面臨的問(wèn)題就是“是否適合進(jìn)行初始手術(shù)/局部治療”？并依此而進(jìn)行后續(xù)的相關(guān)治療14編輯版ppt局限性mCRC（OMD）處理流程15編輯版ppt需要強(qiáng)調(diào)的是，新版指南中一旦將疾病歸為局限性mCRC（OMD），即意味著患者的治療目標(biāo)將是通過(guò)手術(shù)/局部治療±全身化療達(dá)到NED，除非是在進(jìn)行局部治療前疾病已經(jīng)進(jìn)展為廣泛期疾病。也許這正是2015版ESMO指南將該類疾病單列的重要意義所在：只要腫瘤轉(zhuǎn)移局限，均應(yīng)積極爭(zhēng)取根治。16編輯版ppt1）初始可切除者：a)治療目標(biāo)：維持NED，爭(zhēng)取治愈b)治療策略/方法：手術(shù)+圍手術(shù)期化療（術(shù)前新輔助和/或術(shù)后輔助）17編輯版ppt而對(duì)于圍手術(shù)期治療模式的選擇，2015版指南做了比較大的更改，明確提出要從“手術(shù)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)”和“腫瘤學(xué)預(yù)后因素”兩個(gè)維度進(jìn)行考量。其中手術(shù)技術(shù)分為“容易切除”和“困難切除”兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。腫瘤學(xué)預(yù)后信息則分為“極好”“好”和“差”三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)18編輯版ppt腫瘤學(xué)預(yù)后信息主要衡量參數(shù)涉及腫瘤生物學(xué)行為，目前最好的還是復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的五個(gè)參數(shù)：轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目、大小、轉(zhuǎn)移瘤出現(xiàn)的時(shí)間、原治療目標(biāo)發(fā)瘤區(qū)域淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移及血CEA（癌胚抗原）水平?？傮w來(lái)說(shuō)，越容易切除、預(yù)后越好的腫瘤越不需要圍手術(shù)化療，尤其是術(shù)前化療；反之，切除越困難、預(yù)后越差的患者，不但需要術(shù)前化療，而且化療方案的強(qiáng)度也應(yīng)增強(qiáng)，而不僅僅局限在FOLFOX。19編輯版ppt可切除肝轉(zhuǎn)移患者的治療是否需要術(shù)前新輔助治療？新輔助化療的潛在風(fēng)險(xiǎn)在于化療造成的肝損害會(huì)增加肝切除術(shù)后的合并癥的發(fā)生，如化療無(wú)效，造成腫瘤進(jìn)展，會(huì)使患者失去手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，另外若化療后肝轉(zhuǎn)移病灶消失，手術(shù)可能達(dá)不到Ｒ0切除。20編輯版pptESMO對(duì)可切除肝轉(zhuǎn)移患者的意見(jiàn)是，具備以下1個(gè)以上復(fù)發(fā)高危因素，則推薦進(jìn)行新輔助化療:(1)多個(gè)轉(zhuǎn)移灶;(2)轉(zhuǎn)移灶直徑≥5cm;(3)原發(fā)腫瘤淋巴結(jié)陽(yáng)性;(4)原發(fā)腫瘤切除至出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移的時(shí)間小于12個(gè)月;(5)癌胚抗原(CEA)值升高。21編輯版ppt對(duì)于具有復(fù)發(fā)高危因素的肝轉(zhuǎn)移灶可切除患者，可先給予2～3個(gè)月(4～6個(gè)周期)新輔助療后再手術(shù)切除。在4周期內(nèi)及時(shí)復(fù)查，對(duì)于化療效果較好、病灶迅速減小的患者應(yīng)盡快行手術(shù)切除，以減少并發(fā)癥的發(fā)生，避免繼續(xù)化療導(dǎo)致病灶消失。22編輯版ppt在沒(méi)有高危因素的情況下，推薦手術(shù)直接切除。尤其單發(fā)、直徑小于2cm的腫瘤，為避免上述情況發(fā)生而貽誤手術(shù)，可采用先手術(shù)然后輔助化療的治療方案。23編輯版ppt對(duì)于初始可切除的患者，F(xiàn)OLFOX方案是圍手術(shù)期標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療方案。在可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的K-ras基因野生型患者中，如在手術(shù)前后應(yīng)用化療聯(lián)合西妥昔單抗進(jìn)行圍手術(shù)期治療，會(huì)導(dǎo)致無(wú)進(jìn)展生存期縮短。對(duì)于未接受新輔助化療的肝轉(zhuǎn)移灶Ｒ0切除患者，術(shù)后可進(jìn)行6個(gè)月的輔助化療。目前對(duì)于術(shù)后輔助化療及其藥物選擇仍缺乏有力證據(jù)。24編輯版ppt2）初始不可切除者a）治療目標(biāo)：縮小腫瘤，爭(zhēng)取轉(zhuǎn)化b）治療策略/方法：最強(qiáng)烈的全身治療方案25編輯版ppt轉(zhuǎn)化性治療的目的是獲得最佳反應(yīng)率，而不是獲得最大反應(yīng)率。故應(yīng)該在轉(zhuǎn)移灶消失前進(jìn)行切除，避免完全緩解(CＲ)發(fā)生，術(shù)前轉(zhuǎn)化性化療應(yīng)選擇高效化療方案，并盡量縮短療程。26編輯版ppt化療與手術(shù)之間的時(shí)機(jī)選擇是患者獲得最佳療效的關(guān)鍵因素之一。因?yàn)樾g(shù)前化療時(shí)間越長(zhǎng)、方案越多，術(shù)后患者存活率越低，也增加肝毒性及手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生。因此，需要多學(xué)科治療協(xié)作組討論來(lái)決定最佳治療的時(shí)間窗，即一旦轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)化為可切除就應(yīng)該立即手術(shù)。27編輯版ppt轉(zhuǎn)化性治療使用的藥物主要包括兩大類，第一類是細(xì)胞毒藥物，包括5-FU(氟尿嘧啶)、伊立替康、奧沙利鉑等，以此為基礎(chǔ)的FOLFOX和FOLFIＲI等化療方案。第二類是靶向藥物，主要是西妥昔單抗、帕尼單抗和貝伐珠單抗等。28編輯版ppt目前，僅有K-ras基因的療效預(yù)測(cè)價(jià)值被證實(shí)，K-ras基因突變排除了對(duì)EGFＲ單抗治療的有效性，ESMO推薦應(yīng)早期確定K-ras基因狀態(tài)以為后續(xù)治療方案的選擇提供依據(jù)。尚未發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)貝伐珠單抗療效的生物標(biāo)記物，無(wú)論腫瘤組織屬K-ras基因突變型還是野生型，患者均可從貝伐珠單抗治療中獲益。29編輯版ppt抗EGFR單抗在縮小腫瘤方面對(duì)比貝伐單抗效果更好在腫瘤K-ras基因野生型患者中，使用基于西妥昔單抗的雙藥化療方案，在誘導(dǎo)腫瘤縮小繼而手術(shù)切除方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。Accordingtocrosstrialcomparisonsin(K)RASWTtumourswithFOLFIRI/FOLFOXandtoaprospectivelyplannedassessmentintheAIO/FIRE-3trial.anti-EGFRantibodiesappeartobemoreeffectiveintermsoftumourshrinkage(andtherefore,theoreticallysecondaryresectability)thanbevacizumabbasedcombinations.[II,B]30編輯版ppt而對(duì)于腫瘤K-ras基因突變型以及無(wú)法使用抗EGFＲ單抗的患者，考慮使用聯(lián)合貝伐珠單抗的兩藥或三藥化療方案。31編輯版ppt3）OMD中局部治療手段的應(yīng)用寡轉(zhuǎn)移治療的關(guān)鍵是放療、手術(shù)和射頻消融等局部治療，同時(shí)兼顧預(yù)防遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。這個(gè)治療理念與策略對(duì)于mCRC尤其重要。32編輯版ppt局部治療方法中手術(shù)切除是最主要的，其在mCRC治療中的價(jià)值已經(jīng)在過(guò)去的20多年實(shí)踐里得到驗(yàn)證，廣為接受，但不僅限于此，近幾年來(lái)，其他各種局部消融毀損技術(shù)（射頻消融、微波消融、冷凍消融等）、立體定向放療、放射性元素標(biāo)記的局部?jī)?nèi)放療等對(duì)于局限性mCRC的治療價(jià)值越來(lái)越得到肯定。33編輯版ppt2.廣泛性mCRC1）以疾病控制（diseasecontrol）為治療目標(biāo)的臨床適合患者：a）推薦的一線治療是：化療+貝伐單抗，或化療+EGFR單抗（RAS野生型）。b）每2-3月評(píng)估一次腫瘤情況，只要有證據(jù)顯示疾病得到控制，就應(yīng)該繼續(xù)治療；c）在2次腫瘤評(píng)估后，如果疾病仍然得到控制，應(yīng)該考慮進(jìn)行有效的維持治療。34編輯版ppt2）以細(xì)胞減滅（cytoreduction）為治療目標(biāo)的臨床適合患者：a）如果腫瘤為潛在可切除：RAS野生型患者應(yīng)該接受兩藥化療+EGFR單抗治療；RAS突變型則優(yōu)先推薦三藥化療（或兩藥）±貝伐單抗；35編輯版pptPotentiallyresectablemetastaticdiseasewithcurativeintention.Thegoalofadisease-freestatusafterdownsizingbychemotherapy,enablingsecondarysurgery,maygivethepotentialoflong-termsurvivalorcure.36編輯版pptb）療效最佳時(shí)進(jìn)行腫瘤評(píng)估（通常在治療后3-4個(gè)月），一旦出現(xiàn)腫瘤退縮，應(yīng)考慮行潛在根治性的手術(shù)切除和/或消融治療來(lái)消滅所有病灶，達(dá)到NED狀態(tài)；c）如果第一次腫瘤評(píng)估未見(jiàn)治療應(yīng)答，兩藥細(xì)胞毒化療方案應(yīng)該更換以爭(zhēng)取手術(shù)切除的最大機(jī)會(huì)；一旦出現(xiàn)疾病進(jìn)展，應(yīng)該更換為二線治療；37編輯版pptmCRC維持治療38編輯版ppt3）維持治療的規(guī)約：a）誘導(dǎo)化療為FOLFOX或CAPOX時(shí)，應(yīng)在化療3-4月后轉(zhuǎn)入維持治療；b）誘導(dǎo)化療為FOLFIRI時(shí)，應(yīng)該持續(xù)治療直至不再出現(xiàn)腫瘤退縮或腫瘤已經(jīng)達(dá)到穩(wěn)定化狀態(tài)；39編輯版pptc）5-FU/卡培他濱或+貝伐單抗（推薦）應(yīng)維持治療直到疾病進(jìn)展；d）含貝伐單抗的誘導(dǎo)化療后，最佳維持治療方案是氟化嘧啶類+貝伐單抗；不推薦貝伐單抗單藥進(jìn)行維持治療。e）維持治療全過(guò)程中，均可以考慮初始誘導(dǎo)化療的再引入。40編輯版ppt3.基于分子標(biāo)志物的個(gè)體化治療1）推薦對(duì)所有患者均行RAS、BRAF等基因狀態(tài)測(cè)定以便提供最佳診斷、預(yù)后及治療決策。41編輯版ppt應(yīng)用抗EGFR藥物治療之前應(yīng)該行全RAS基因檢測(cè)42編輯版ppt應(yīng)用抗EGFR藥物治療之前應(yīng)該行全RAS基因檢測(cè)codon12and13ofexon2；codon61ofexon3andcodon117and146ofexon4ofKRAS.Exons2,3and4ofNRAS.Exon2KRASmutationsoccurin～40%ofCRCcases.TheOtherKRASandNRASmutationsin～10%–15%ofCRCpatients.43編輯版pptTheactivityoftheanti-EGFRantibodiesisconfinedtoRASWTtumours(andnotonlyKRASWTtumours).Thisistrueforthecombinationsofcetuximaborpanitumumabaloneorwithirinotecan-andoxaliplatin-basedregimens.44編輯版pptTreatmentwithanti-EGFRantibodiesmayevenharmpatientswithaRASmutation,especiallywhencombinedwithoxaliplatin[I,A].45編輯版pptBRAF突變Approximately6%–8%ofCRCtumoursareBRAFmutant.RASmutationsandBRAFmutationsareusuallymutuallyexclusive.ABRAFmutationisastrongnegativeprognosticbiomarker:indeed,patientswithaBRAFmutantmCRChaveaverypoorprognosis.46編輯版pptThedataonthepredictivevalueofBRAFfortheanti-EGFRantibodiesremaincontroversial.AsubgroupanalysisofanItalianrandomisedtrialhasindicatedthatitmaybebeneficialtousemoreintensiveregimenstoobtainamaximalbenefitinthispoorprognosisgroup[IV,B]47編輯版ppt2）BRAF突變：根據(jù)既往臨床研究數(shù)據(jù)，BRAF突變型患者的總生存期（OS）更短，接受后續(xù)治療的比例更低，這部分患者的預(yù)后極差。因此，指南建議在一線治療中給予高強(qiáng)度的治療方案。48編輯版ppt相關(guān)研究近期TRIBE研究的亞組分析顯示，三藥化療+貝伐珠單抗能給BRAF突變的患者帶來(lái)生存獲益；既往OPUS研究與CRYSTAL研究的聯(lián)合分析結(jié)果也表明，BRAF突變mCRC仍然能從表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）抑制劑西妥昔單抗的治療中獲益。49編輯版pptTRIBEstudyFOLFOXIRIplusbevacizumabversusFOLFIRIplusbevacizumabasfirst-linetreatmentofpatientswithmetastaticcolorectalcancer.TRIBEwasanopen-label,multicentre,phase3randomisedstudy.50編輯版pptpatients(aged18-70yearswithEasternCooperativeOncologyGroup[ECOG]performancestatusof2orlessandaged71-75yearswithanECOGperformancestatusof0)withunresectablemetastaticcolorectalcancerwhowererecruitedfrom34Italianoncologyunits.51編輯版pptPatientswererandomlyassigned(1:1)viaaweb-basedproceduretoreceiveFOLFIRIplusbevacizumaborFOLFOXIRIplusbevacizumab.52編輯版pptBetweenJuly17,2008,andMay31,2011,508patientswererandomlyassigned.Atamedianfollow-upof48·1months(IQR41·7-55·6).53編輯版pptmedianoverallsurvivalwas29·8months(95%CI26·0-34·3)intheFOLFOXIRIplusbevacizumabgroupcomparedwith25·8months(22·5-29·1)intheFOLFIRIplusbevacizumabgroup(hazardratio[HR]0·80,95%CI0·65-0·98;p=0·03).54編輯版pptMedianoverallsurvivalwas37·1months(95%CI29·7-42·7)intheRASandBRAFwild-typesubgroupcomparedwith25·6months(22·4-28·6)intheRAS-mutation-positivesubgroup(HR1·49,95%CI1·11-1·99)and13·4months(8·2-24·1)intheBRAF-mutation-positivesubgroup(HR2·79,95%CI1·75-4·46;likelihood-ratiotestp<0·0001).55編輯版pptTreatmenteffectwasnotsignificantlydifferentacrossmolecularsubgroups(pinteraction=0·52).56編輯版pptFOLFOXIRIplusbevacizumabisafeasibletreatmentoptionforthosepatientswhomeettheinclusioncriteriaofthepresentstudy,irrespectiveofbaselineclinicalcharacteristicsandRASorBRAFmutationalstatus.57編輯版pptpooledanalysisoftheCRYSTALandOPUSrandomisedclinicaltrials.Additionofcetuximabtochemotherapyasfirst-linetreatmentforKRASwild-typemetastaticcolorectalcancer.analysedforoverallsurvival(OS),progression-freesurvival(PFS)andbestoverallresponserate(ORR)inpatientsevaluableforKRASandBRAFmutationstatus.58編輯版pptIn845patientswithKRASwild-typetumoursaddingcetuximabtochemotherapyledtoasignificantimprovementinOS(hazardratio[HR]0.81;p=0.0062),PFS(HR0.66;p<0.001)andORR(oddsratio2.16;p<0.0001).59編輯版pptBRAFmutationsweredetectedin70/800evaluabletumours.Nosignificantdifferenceswerefoundinoutcomebetweenthetreatmentgroupsinthesepatients.PrognosiswasworseineachtreatmentarmforpatientswithBRAFtumourmutationscomparedwiththosewithBRAFwild-typetumours.60編輯版pptconfirmstheconsistencyofthebenefitobtainedacrossallefficacyend-pointsfromaddingcetuximabtofirst-linechemotherapyinpatientswithKRASwild-typemCRC.BRAFmutationdoesnotappeartobeapredictivebiomarkerinthissetting,butisamarkerofpoorprognosis.61編輯版ppt因此，盡管兩個(gè)研究病例數(shù)都非常有限，但在BRAF突變型患者治療中，三藥化療+貝伐珠單抗和雙藥化療+抗EGFR單抗也許就是指南中提及的“高強(qiáng)度治療”應(yīng)屬可選方案。62編輯版ppt2015年ESMO提出新的分型方法Acolorectalcancerclassificationsystemthatassociatescellularphenotypeandresponsestotherapy.NatMed(自然·醫(yī)學(xué))：影響因子27.363NatMed.2013May;19(5):619-25.63編輯版pptSalientcharacteristicsofthesixCRCsubtypes.Int,intermediateDFS;Either,eithercrypttoporbase;NA,noclearassociation64編