調(diào)節(jié)血脂藥和抗血栓藥

2.熟悉氯吡格雷、華法林鈉的結(jié)構(gòu)特征與作用3.了解調(diào)節(jié)血脂藥和抗血栓藥的發(fā)展羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑調(diào)節(jié)血脂藥的構(gòu)效關(guān)系；洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、非諾貝特、吉非羅齊、苯扎貝特的結(jié)構(gòu)特征與作用 1.掌握章節(jié)目標(biāo)血脂的組成：游離膽固醇（Ch）、膽固醇酯、甘油三酯（TG）、磷脂、游離脂肪酸高脂血癥臨床判斷指標(biāo)：血漿總膽固醇（TC）高于230mg/100mL或甘油三酯高于140mg/100mL。高脂血癥一、概述?原發(fā)性——遺傳性血漿脂類代謝障礙疾病?繼發(fā)性——繼發(fā)于其他疾病如糖尿病、腎病綜合征和甲狀腺功能減退等實(shí)施公共衛(wèi)生措施，從而改善環(huán)境、預(yù)防疾病、促進(jìn)健康、提高生命質(zhì)量的醫(yī)學(xué)科學(xué)。病因一、概述患者，女，因患家族性高膽固醇血癥，遵醫(yī)囑服用辛伐他汀已2年有余，可是近10天出現(xiàn)下肢肌無(wú)力和肌痛，經(jīng)醫(yī)院檢查診斷為橫紋肌溶解癥。進(jìn)一步詢問(wèn)發(fā)現(xiàn)，該患者在入院前2周每天都食用1個(gè)柚子。醫(yī)生建議患者服用辛伐他汀和阿托伐他汀期間停止食用柚子或者更換辛伐他汀為匹伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀。問(wèn)題：患者醫(yī)生提出這樣的建議的依據(jù)是什么？案例引入一、HMG-CoA還原酶是膽固醇合成中的關(guān)鍵步驟限速酶

能催化HMG-CoA還原為甲羥戊酸，最終生成膽固醇?通過(guò)抑制該酶，可減少內(nèi)源性膽固醇的合成第一節(jié)調(diào)血脂藥物一、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑膽固醇體內(nèi)合成途徑常用的HMG-CoA還原酶抑制劑美伐他汀mevastatin

首個(gè)HMG-CoA還原酶抑制劑洛伐他汀lovastatin

首個(gè)上市HMG-CoA還原酶抑制劑氟伐他汀fluvastatin

全合成化合物

“超級(jí)他汀”

瑞舒伐他汀rosuvastatin

HMG-CoA還原酶抑制劑構(gòu)效關(guān)系辛伐他汀Simvastatin化學(xué)名：2,2-二甲基丁酸（4R,6R）-6-[2-（1S,2S,6R,8S,8aR）-1,2,3,7,8,8a-六氫-8-羥基-2,6-二甲基-1-萘基]乙基]四氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮-8-酯；((1S,3R,7S,8S,8aR)-8-(2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl)ethyl)-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl2,2-dimethylbutanoate)。

本品為白色或類白色粉末或結(jié)晶性粉末，易溶于乙腈、乙醇、甲醇，不溶于水。比旋度為+285°～+298°。本品晶體在儲(chǔ)存過(guò)程中，六元內(nèi)酯環(huán)上羥基易發(fā)生氧化生成二酮吡喃衍生物。在水溶液中，特別在酸或堿性條件下，該內(nèi)酯環(huán)迅速水解，生成較為穩(wěn)定的羥基酸。辛伐他汀的理化性質(zhì)辛伐他汀的代謝

本品能降低血液中的總膽固醇含量，也能降低LDL和VLDL水平，并能提高血漿中的HDL水平，可用于原發(fā)性高膽固醇血癥和冠心病的治療，也可用于預(yù)防冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。辛伐他汀的應(yīng)用化學(xué)名：（3R,5R）-（-）-7-[2-（4-氟苯基）-3-苯基-4-（苯基氨基甲?；?5-異丙基-吡咯-1-基]-3,5-二羥基-1-庚酸。((3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-yl-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoicacid)。阿托伐他?。ˋtorvastatin）本身無(wú)活性，進(jìn)入人體后發(fā)生水解發(fā)揮藥理作用。其水解產(chǎn)物是HMG-CoA還原酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，用于高膽固醇血癥、混合型高脂血癥以及冠心病、腦中風(fēng)的防治。制劑為鈣鹽形式，是合成得到的開(kāi)鏈他汀類藥物。臨床劑量為10mg/天?？诜笱杆傥?，在肝臟內(nèi)經(jīng)CYP4503A4酶系代謝，半衰期約為14小時(shí)；因其部分代謝物仍有較高活性，實(shí)際對(duì)HMG-CoA還原酶的抑制作用達(dá)20~30小時(shí)。阿托伐他汀知識(shí)拓展1——西立伐他汀及肌毒性曾被認(rèn)為是“超級(jí)他汀”，臨床劑量為0.2~0.8mg/天；因與吉非貝齊合用發(fā)生了橫紋肌溶解癥，導(dǎo)致多人死亡，致使其2001年8月從市場(chǎng)上撤銷。肌毒性癥狀：肌痛和肌無(wú)力，伴隨肌酸激酶升高，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致橫紋肌溶解；主要在與其他藥物如貝特類、環(huán)孢素類等合用時(shí)引起；單獨(dú)用藥時(shí)很少出現(xiàn)；臨床應(yīng)注意觀察，若患者出現(xiàn)不適癥狀，須及早停藥，不良反應(yīng)可以逆轉(zhuǎn)。

ATP檸檬酸裂合酶是膽固醇生物合成途徑中的關(guān)鍵酶，在他汀類藥物靶點(diǎn)3-羥基-3-甲戊二酸單酰輔酶A還原酶的上游發(fā)揮作用。Bempedoicacid通過(guò)抑制ATP檸檬酸裂合酶、上調(diào)LDL受體來(lái)阻止膽固醇的生物合成，從而降低LDL-C的水平。Bempedoicacid是全球首個(gè)口服ATP檸檬酸裂解酶（ACL）抑制劑，用于他汀類藥物治療耐受后需要進(jìn)一步降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。截止2019年3月，已完成整個(gè)Ⅲ期臨床研發(fā)項(xiàng)目，累積結(jié)果證明了bempedoicacid單藥使用以及與ezetimibe聯(lián)合使用有良好的療效，有望治療包括動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾?。ˋSCVD）和/或雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）在內(nèi)的心血管病高風(fēng)險(xiǎn)患者。知識(shí)拓展2——ATP檸檬酸裂合酶其他類（包括煙酸類、膽汁酸結(jié)合樹脂類及甲狀腺類等）二、苯氧乙酸類調(diào)血脂藥物核轉(zhuǎn)錄因子過(guò)氧化物酶體增殖活化受體PPARα激動(dòng)劑加速富含TG脂蛋白的代謝和VLDL中TG的水解，降低血漿中TG的水平中等程度降低LDL-Ch，顯著降低TG，升高HDL-Ch，并增強(qiáng)LDL對(duì)氧化的抵抗力用作治療高甘油三酯血癥的一線藥物苯氧乙酸類藥物常用的苯氧乙酸類調(diào)血脂藥物氯貝丁酯clofibrate

雙貝特simfibrate芐氯貝特beclobrate

吉非羅齊gemfibrozil

普拉貝脲plafibride

非諾貝特（Fenofibrate）化學(xué)名：2-甲基-2-[4-（4-氯苯甲?；┍窖趸鵠丙酸異丙酯；(2-[4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy]-2-methylpropanoicacid1-methylethylester)。非諾貝特的理化性質(zhì)理化性質(zhì)：本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，無(wú)味；極易溶于三氯甲烷，易溶于丙酮、乙醚，略溶于乙醇，幾乎不溶于水。熔點(diǎn)為78～82℃。前體藥物，臨床使用酯化物形式?？诜螅セ唤M織及血漿酯酶迅速水解，形成活性代謝產(chǎn)物非諾貝酸（fenofibricacid）；在肝臟和腎臟進(jìn)行代謝，活性代謝物的大部分與葡萄糖醛酸結(jié)合，其余經(jīng)羧基還原、再與葡萄糖醛酸結(jié)合。非諾貝特的代謝顯著降膽固醇及甘油三酯的作用，通過(guò)抑制VLDL和TG的生成并同時(shí)使其分解代謝增多，降低血LDL，Ch和TG；增加載脂蛋白生成，從而增高HDL。臨床用于高膽固醇血癥，高甘油三酯血癥及混合型高脂血癥。與HMG-CoA還原酶抑制劑合用時(shí)，可引起肌痛、橫紋肌溶解、血肌酸磷酸激酶增高等。非諾貝特的應(yīng)用化學(xué)名為2,2-二甲基-5-（2,5-二甲基苯氧基）戊酸白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，無(wú)味；極易溶于三氯甲烷，易溶于甲醇、乙醇、丙酮、己烷和氫氧化鈉，不溶于水。熔點(diǎn)為58~61℃。吉非羅齊（Gemfibrozil）非鹵代的苯氧基戊酸衍生物，能降低甘油三酯、VLDL、LDL，同時(shí)升高HDL。本品用于治療原發(fā)性高脂血癥。主要代謝途徑有苯環(huán)或苯環(huán)上甲基的羥化、苯環(huán)上甲基氧化成羧基以及原藥與葡萄糖醛酸結(jié)合成酯，尿中排泄的原形藥物僅占5%。吉非羅齊的代謝、應(yīng)用吉非羅齊的合成β-內(nèi)酰胺類化合物2002年首次在德國(guó)上市，第一個(gè)膽固醇吸收抑制劑1．膽固醇吸收抑制劑三、其他類藥物依折麥布（Ezetimibe）可抑制小腸刷狀緣對(duì)膽固醇的吸收，減少膽固醇向肝臟的轉(zhuǎn)運(yùn)和儲(chǔ)存，增加血液膽固醇清除，從而降低血漿膽固醇含量；單用或與他汀類藥物合用，用于雜合子家族性高膽固醇血癥；臨床使用劑量為10mg/天，耐受性良好。

通常為堿型陰離子交換樹脂臨床藥物有考來(lái)烯胺、考來(lái)替泊等２．膽汁酸螯合劑

考來(lái)烯胺(colestyramine)考來(lái)替泊(colestipol)

又稱維生素PP，脂蛋白Lp降低藥，升高HDL-c藥物小劑量煙酸升高HDL-Ch水平并降低TG水平，對(duì)LDL-Ch無(wú)影響。大劑量能有效降低血漿中的TG、TC和LDL-c濃度，同時(shí)升高HDL-Ch水平通常與其他藥物如他汀類藥物合用，如煙酸和洛伐他汀的復(fù)方制劑已經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市制成前藥，在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)闊熕岫l(fā)揮作用３．煙酸類煙酸類前體藥物一、由于影響血小板黏附與聚集的因素有很多，隨著血小板生理、生化功能的逐漸闡明，新型的抗血小板藥物不斷出現(xiàn)。目前，常用的抗血小板藥物按作用機(jī)理的不同可分為血栓素A2（ThromboxaneA2,TXA2）合成抑制劑、磷酸二酯酶（Phosphodiesterase）抑制劑、血小板二磷酸腺苷（ADP）受體拮抗劑和糖蛋白（Glycoprotein,GP）Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑等。第二節(jié)抗血栓藥*

一、抗血小板藥物（一）血栓素TXA2合成抑制劑血栓素TXA2是目前發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的血小板聚集劑之一，廣泛分布于哺乳動(dòng)物體內(nèi)。當(dāng)TXA2生成過(guò)多時(shí)，則會(huì)出現(xiàn)血栓性疾病，減少TXA2的生成或抑制TXA2的活性，則可以治療和預(yù)防血栓性疾病。目前，針對(duì)血栓素TXA2，常用的藥物有環(huán)氧酶（COX）抑制劑和血栓素合成酶抑制劑等。1.環(huán)氧酶抑制劑花生四烯酸（Arachidonic）是TXA2生物合成的前體，而環(huán)氧酶廣泛存在于哺乳動(dòng)物各種細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，具有很高的活性，可以與花生四烯酸作用產(chǎn)生前列腺素PGG2，PGG2再經(jīng)過(guò)下游一系列的代謝最終得到TXA2。環(huán)氧酶抑制劑通過(guò)抑制環(huán)氧酶的活性，阻止花生四烯酸的代謝，最終使TXA2的生成量減少，從而預(yù)防血栓性疾病的發(fā)生。本品用于抗血小板聚集的環(huán)氧酶抑制劑主要包括原用于解熱、鎮(zhèn)痛和消炎的藥物，如阿司匹林（Aspirin）和吲哚美辛（Indomethacin）等。1.環(huán)氧酶抑制劑2.血栓素合成酶抑制劑前列腺素PGH2是花生四烯酸代謝的不穩(wěn)定中間產(chǎn)物，可在血栓素合成酶的作用下很快轉(zhuǎn)化為最終代謝產(chǎn)物TXA2，而抑制血栓素合成酶可以高效、特異性地減少TXA2的生成，從而起到抗血小板的作用，代表藥物為奧扎格雷（Ozagrel）。奧扎格雷

Ozagrel

化學(xué)名：E-3-[4-（1H-咪唑-1-甲基）苯基]-2-丙烯酸；((E)-3-(4-(1H-imidazol-1-ylmethyl)phenyl)-2-propenoicacid)理化性質(zhì)：本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末。熔點(diǎn)為221～226℃。在甲醇、水中微溶，在三氯甲烷中幾乎不溶。應(yīng)用：本品主要用于治療急性血栓性腦梗死和腦梗死所伴隨的運(yùn)動(dòng)障礙，還可改善蛛網(wǎng)膜下腔出血手術(shù)后的腦血管痙攣狀態(tài)伴發(fā)的腦缺血癥狀。本品與其他抑制血小板功能的藥物有協(xié)同作用，合用時(shí)本品劑量應(yīng)酌減。（二）磷酸二酯酶抑制劑血小板的聚集功能受到生物體內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）濃度的反向調(diào)節(jié)，高濃度的cAMP可以有效抑制血小板聚集，同時(shí)還可以減少血小板內(nèi)TXA2的生成量并使ADP及5-羥色胺釋放減少，從而阻止血栓的發(fā)生。磷酸二酯酶抑制劑通過(guò)抑制血小板及血管平滑肌內(nèi)磷酸二酯酶活性和阻礙cAMP降解，提高血小板及血管平滑肌內(nèi)cAMP濃度，抑制血小板聚集，防止血栓發(fā)生，代表藥物有西洛他唑（Cilostazol）、雙嘧達(dá)莫（Dipyridamole）等。

（三）血小板腺苷二磷酸受體拮抗劑腺苷二磷酸（ADP）存在于血小板細(xì)胞內(nèi)的高密度顆粒內(nèi)，是誘導(dǎo)血小板聚集的重要物質(zhì)，當(dāng)血小板發(fā)生聚集反應(yīng)時(shí)被釋放。ADP可與ADP受體結(jié)合產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，進(jìn)一步加速血小板的凝聚過(guò)程。血小板膜上有3種ADP受體：P2Y1、P2Y12、P2X1，其中P2Y12僅存在于血小板膜上，因此P2Y12拮抗劑可以抑制血小板聚集而不影響ADP介導(dǎo)的血管反應(yīng)。臨床應(yīng)用的P2Y12拮抗劑主要有氯吡格雷（Clopidogrel）和噻氯匹定（Ticlopidine）。（四）糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體位于血小板表面，是調(diào)控血小板聚集的最終途徑。一般情況下，位于未激活血小板表面的GPⅡb/Ⅲa受體處于無(wú)功能狀態(tài)，而當(dāng)血小板被激活后，GPⅡb/Ⅲa受體被暴露，纖維蛋白原等凝血因子與GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，促進(jìn)血小板聚集和血栓形成。糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑可以阻斷GPⅡb/Ⅲa受體與各類凝血因子的結(jié)合，從而抑制GPⅡb/Ⅲa受體誘導(dǎo)的血小板聚集，防止血栓的發(fā)生。二、抗凝血藥物

（一）香豆素類抗凝藥物香豆素類抗凝血藥物是一類含4-羥基香豆素基本結(jié)構(gòu)的藥物，口服有效，體外無(wú)抗凝作用。常用的該類藥物包括華法林（Warfarin）、雙香豆素（Dicoumarol）和醋硝香豆素(Acenocoumarol)，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)均與維生素K相似。

（二）肝素類抗凝藥物肝素（Heparin）廣泛分布于哺乳動(dòng)物組織和體液中，是一種D-葡萄糖、L-艾杜糖醛酸、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替組成的多糖硫酸酯，相對(duì)分子質(zhì)量為5000～30000。本品主要通過(guò)激活抗凝酶Ⅲ（AntithrombinⅢ，ATⅢ）實(shí)現(xiàn)抗凝血作用：ATⅢ對(duì)含絲氨酸的