慢性乙型肝炎抗病毒治療在特殊人群中的應(yīng)用-舒揚(yáng)

慢性乙型肝炎抗病毒治療在特殊人群中的應(yīng)用舒揚(yáng)新華醫(yī)院藥學(xué)部

一、病原學(xué)HBV屬嗜肝DNA病毒科，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。其基因組編碼HBsAg、HBcAg、HBeAg、病毒多聚酶。2HBV病毒顆粒示意圖表面抗原HBsAg核心抗原HBcAgE抗原HBeAg乙肝“二對半”乙肝實驗室檢查2乙肝“二對半”檢查

意義“大三陽”“小三陽”疫苗接種成功表面抗原HBsAg陽性表示感染乙肝病毒。++-表面抗體HBsAb陽性表示對乙肝病毒的感染具有保護(hù)性免疫作用。--+E抗原HBeAg陽性說明傳染性強(qiáng)。持續(xù)陽性3個月以上則有慢性化傾向。+--E抗體HBeAb陽性說明病毒復(fù)制減少，傳染性弱，但非沒有傳染性。-+-核心抗體HBcAb陽性說明既往感染過乙肝病毒。++-一、病原學(xué)一般來說，病毒與人體器官的結(jié)合是由靶膜上的特異性受體介導(dǎo)的。膜上有受體，病毒可以特異性受體結(jié)合，病毒就進(jìn)入了肝內(nèi)。2012年的研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞膜上的鈉離子-?；悄懰?協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NTCP)是HBV感染所需的細(xì)胞受體。3YanH,ZhongG,XuG,etal.SodiumtaurocholatecotransportingpolypeptideisafunctionalreceptorforhumanhepatitisBandDvirus.Elife2012;1:e00049.DOI:10.7554/eLife.00049.一、病原學(xué)HBV至少有9個基因型（A~I），我國以B型和C型為主。HBV基因型與疾病進(jìn)展和干擾素治療應(yīng)答有關(guān)：疾病進(jìn)展：與C基因型感染者相比，B基因型感染者較少進(jìn)展為慢性肝炎、肝硬化和HCC。干擾素治療應(yīng)答：HBeAg陽性患者對IFNα治療的應(yīng)答率，B基因型高于C基因型，A基因型高于D基因型。4二、流行病學(xué)5二、流行病學(xué)HBV主要經(jīng)血和血制品、母嬰、破損的皮膚和黏膜及性接觸傳播HBV不經(jīng)呼吸道和消化道傳播，因此，日常學(xué)習(xí)、工作或生活接觸不會傳染HBV。在嬰兒進(jìn)行免疫預(yù)防后，即使高傳染性的母親進(jìn)行母乳喂養(yǎng)也不會增加嬰兒感染HBV的風(fēng)險，因此，推薦HBV攜帶母親進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。6三、發(fā)病機(jī)制7HBV不直接殺傷肝細(xì)胞HBV引起的免疫應(yīng)答是肝細(xì)胞損傷及炎癥發(fā)生的主要機(jī)制。炎癥反復(fù)存在是慢性乙型肝炎患者進(jìn)展為肝硬化甚至肝癌的重要因素。三、發(fā)病機(jī)制固有免疫在HBV感染初期發(fā)揮作用，并誘導(dǎo)后續(xù)的特異性免疫應(yīng)答。HBV可通過自身HBeAg、HBx等多種蛋白成分，通過干擾toll-樣受體、維甲酸誘導(dǎo)基因兩種抗病毒信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，來抑制非特異免疫應(yīng)答的強(qiáng)度。HBV特異性免疫應(yīng)答在HBV清除中起主要作用5。慢性感染時，HBV特異性T細(xì)胞易凋亡，寡克隆存在，分泌細(xì)胞因子功能和增殖能力顯著降低，T細(xì)胞功能耗竭，HBV持續(xù)復(fù)制52。8固有免疫特異性免疫慢性乙型肝炎患者：不利于病毒清除四、預(yù)防母親HBsAg-的新生兒出生后24h內(nèi)，接種10μg重組酵母乙肝疫苗，第0、1、6個月母親HBsAg+的新生兒出生后24h內(nèi)（最好在出生后12h）注射≥100IU乙肝免疫球蛋白出生后24h內(nèi)，接種10μg重組酵母乙肝疫苗，第0、1、6個月嬰幼兒和高危人群接種10μg重組酵母乙肝疫苗，第0、1、6個月單用疫苗阻斷母嬰傳播保護(hù)率87.8%，聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白（

HBIG）的保護(hù)率95-97%。注射疫苗四、預(yù)防意外暴露HBV后預(yù)防血清學(xué)檢測：立即檢測HBsAg、抗-HBs、ALT等，并在3和6個月內(nèi)復(fù)查如已接種過乙肝疫苗，且已知抗-HBs≥10mIU/ml者，可不進(jìn)行特殊處理。如未接種過疫苗或雖接種過疫苗但抗-HBs＜10mIU/ml或抗-HBs水平不詳，應(yīng)立即注射HBIG200-400IU，并同時在不同部位接種第1針乙肝疫苗20

g，于1和6個月后分別接種第2針和3針乙肝疫苗各20

g10五、實驗室檢查11HBV血清學(xué)檢測標(biāo)志物包括HBsAg、抗-HBs（HBsAb）、HBeAg、抗-HBe（HBeAb）、抗-HBc（HBeAb）和抗-HBc-IgM（HBcAb-IgM）。HBsAg陽性表示HBV感染；抗-HBs為保護(hù)性抗體，其陽性表示對HBV有免疫力，見于乙型肝炎康復(fù)及接種乙型肝炎疫苗者?？?HBc-IgM陽性多見于急性乙型肝炎及慢性乙型肝炎急性發(fā)作?？?HBc總抗體主要是抗-HBc-IgG，只要感染過HBV，無論病毒是否被清除，此抗體多為陽性。在HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者中，基線抗-HBc抗體的定量對聚乙二醇干擾素（Peg-IFN）和核苷（酸）類似物（NAs）治療的療效有一定的預(yù)測價值。血清HBsAg定量檢測可用于預(yù)測疾病進(jìn)展、抗病毒療效和預(yù)后。病原學(xué)五、實驗室檢查生化學(xué)檢查ALT、AST：一般可反映肝細(xì)胞損傷程度，最常用血清膽紅素(BIL)：通常與肝細(xì)胞壞死程度有關(guān)凝血酶原時間(PT)：反映肝臟凝血因子合成功能膽堿酯酶(ChE)：反映肝臟合成功能血清白蛋白和球蛋白：反映肝臟合成功能，A/G可作參考甲胎蛋白(AFP)：出現(xiàn)明顯升高往往提示發(fā)生HCC12五、實驗室檢查HBVDNA、基因型和變異檢測HBV

DNA定量檢測：主要用于判斷慢性HBV感染的病毒復(fù)制水平，可用于抗病毒治療適應(yīng)證的選擇及療效的判斷。準(zhǔn)確定量需采用實時定量聚合酶鏈反應(yīng)(real-time

quantitative

PCR)法。HBV基因分型和耐藥突變株檢測13六、臨床診斷既往有乙型肝炎病史或HBsAg陽性超過6個月，現(xiàn)HBsAg和（或）HBV

DNA仍為陽性者，可診斷為慢性HBV感染?？蓪⒙訦BV感染分為：慢性HBV攜帶者HBeAg陽性慢性乙型肝炎HBeAg陰性慢性乙型肝炎非活動性HBsAg攜帶者隱匿性慢性乙型肝炎乙型肝炎肝硬化14APRI評分可用于肝硬化的評估。成人中APRI評分>2，預(yù)示患者已經(jīng)發(fā)生肝硬化[(AST/ULN)

×100/PLT

(10^9/L)]FIB-4

指數(shù)可用于慢性乙型肝炎患者肝纖維化的診斷和分期（年齡

x

AST）÷（血小板

x

ALT的平方根）。瞬時彈性成像（TE）比較準(zhǔn)確地識別出輕度肝纖維化和進(jìn)展性肝纖維化或早期肝硬化肝硬度測定值（LSM）膽紅素正常沒有進(jìn)行過抗病毒治療者七、肝纖維化非侵襲性診斷15應(yīng)用：WHO指南提出，需要優(yōu)先治療的對象是有代償期或失代償期肝硬化的臨床證據(jù)[或血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)/血小板(PLT)比值指數(shù)(APRI)>2]的CHB患者(包括成人、青少年和兒童)，無論其丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平，HBeAg狀態(tài)，HBVDNA水平如何(強(qiáng)烈推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。應(yīng)用1）LSM≥17.5kPa診斷肝硬化2）LSM≥12.4kPa（ALT<2×正常值上限時為10.6

kPa）可診斷為進(jìn)展性肝纖維化3）LSM<10.6

kPa可排除肝硬化可能4）LSM≥9.4kPa可診斷顯著肝纖維化5）LSM<7.4kPa可排除進(jìn)展性肝纖維化6）LSM

7.4～9.4

kPa患者如無法決定臨床決策，考慮肝穿刺活組織檢查。

應(yīng)用八、病理學(xué)診斷界面炎小葉內(nèi)炎癥壞死炎癥活動度0（無）0（無或輕度）0（無）01（中度）1（輕度）02（重度）2（中度）1（輕度）0，111222（中度）0，12223（重度）3（重度）0，1，23METAVIR評分系統(tǒng)—纖維化分期評分16METAVIR評分系統(tǒng)--組織學(xué)炎癥活動度評分病變分值無纖維化0匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大，但無纖維間隔形成1匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大，少數(shù)纖維間隔形成2多數(shù)纖維間隔形成，但無硬化結(jié)節(jié)3肝硬化4九、治療目標(biāo)最大限度地長期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，達(dá)到延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC及其它并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長生存時間。

基本的終點(diǎn)：如無法獲得停藥后持續(xù)應(yīng)答，抗病毒治療期間長期維持病毒學(xué)應(yīng)答（HBV

DNA檢測不到）滿意的終點(diǎn)：HBeAg陽性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，ALT復(fù)常，并伴有HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；理想的終點(diǎn)：HbeAg

陽性與HBeAg陰性患者，停藥后獲得持久的HBsAg

消失，可伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。十、抗病毒治療的適應(yīng)癥18——慢性乙型肝炎防治指南（2015版）十一、抗病毒治療藥物目前可用于抗病毒治療的藥物有兩大類，即干擾素類和核苷(酸)類似物(NAs)19干擾素重組干擾素：IFN1b、IFN2a、IFN2b長效干擾素：PegIFN

-2a、PegIFN

-2b核苷酸類似物恩替卡韋（ETV)替諾福韋酯(TDF)替比夫定(LdT）阿德福韋酯（ADV）拉米夫定（LAM）十一、抗病毒治療藥物Hbe陽性CHB患者各種抗病毒藥物的療效匯總20干擾素刺激免疫抑制HBV，并實現(xiàn)比NAs更高的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率（約30%）相比于NAs，擾素治療存在較多的不良作用。此外使用干擾素的禁忌癥較多。核苷(酸)類似物為口服劑，通常耐受性優(yōu)于干擾素，可以長期使用，并獲得較高的HBVDNA抑制率。長期NAs治療，可能會出現(xiàn)耐藥性。恩替卡韋（ETV）和替諾福韋酯（TDF）是首選一線藥物；兩者都具有高耐藥屏障（長期治療期間≤1%）。其他獲批的NUCs包括替比夫定和拉米夫定（LVD）及阿德福韋；然而，這些老藥耐藥率較高，不再推薦作為一線單藥治療?！砸倚透窝追乐沃改希?015版）——ManagementofChronicHepatitisB:AnOverviewofPracticeGuidelinesforPrimaryCareProviders.JAmBoardFamMed.2015.十一、抗病毒治療藥物21藥品說明書十一、抗病毒治療藥物22回腎功能藥品說明書十一、抗病毒治療藥物藥物的選擇原發(fā)性無應(yīng)答(Primarynonresponse)－核苷類藥物治療依從性良好的患者，治療12周時HBVDNA較基線下降幅度＜1log10IU/mL或24周時HBVDNA較基線下降幅度＜2log10IU/mL。應(yīng)答不佳或部分病毒學(xué)應(yīng)答(suboptimalorpartialvirologicalresponse)－依從性良好的患者，治療24周時HBVDNA較基線下降幅度＞1log10IU/mL，但仍然可以檢測到。十一、抗病毒治療藥物藥物相互作用24十一、抗病毒治療藥物藥物相互作用25十一、抗病毒治療藥物26藥物的選擇不推薦干擾素聯(lián)合NAs治療

HBeAg

陽性或陰性慢性乙型肝炎序貫治療效果需研究慢性乙型肝炎防治指南（2015版）十二、抗病毒藥物在特殊人群中的使用應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者

慢性HBV感染患者在接受腫瘤化療或免疫抑制治療，尤其是接受大劑量類固醇治療過程中，大約有20%-50%的患者可以出現(xiàn)不同程度的乙型肝炎再活動，重者出現(xiàn)急性肝衰竭甚至死亡。高病毒載量是發(fā)生乙型肝炎再活動最重要的危險因素。

預(yù)防性抗病毒治療可以明顯降低乙型肝炎再活動。建議選用強(qiáng)效低耐藥的ETV或TDF治療。

慢性乙型肝炎防治指南（2015版）十二、抗病毒藥物在特殊人群中的使用HBV和HCV合并感染患者的治療HBV合并HCV感染要綜合患者HBV

DNA載量、HCV

RNA載量以及ALT情況，采取不同治療方案。

對HBV

DNA低于檢測下限，HCV

RNA可檢出者參照抗HCV治療方案。

HBV

DNA

和HCV

RNA均可檢出，應(yīng)先用標(biāo)準(zhǔn)劑量PegIFN-α和利巴韋林治療3個月，如HBV

DNA下降小于2log10

IU/mL或升高，建議加用ETV或TDF治療；或換用抗HCV直接作用抗病毒藥物并加用ETV或TDF治療。慢性乙型肝炎防治指南（2015版）十二、抗病毒藥物在特殊人群中的使用乙型肝炎導(dǎo)致的肝衰竭HBsAg陽性或HBV

DNA陽性的急性、亞急性肝衰竭患者應(yīng)盡早應(yīng)用NAs抗病毒治療，建議選擇ETV或TDF?？共《局委煈?yīng)持續(xù)至發(fā)生HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

慢加急/亞急性肝衰竭及慢性肝衰竭患者，只要HBV

DNA陽性（>100U/ml）就應(yīng)抗病毒治療；肝臟移植患者只要HBsAg或/和HBV

DNA陽性都應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療，首選ETV或TDF

。

肝衰竭患者抗病毒治療中應(yīng)注意監(jiān)測血漿乳酸水平。說明書慢性乙型肝炎防治指南（2015版）十二、抗病毒藥物在特殊人群中的使用乙型肝炎導(dǎo)致的HCCHBV感染在中國HCC患者發(fā)生中起到重要作用，且多存在肝硬化基礎(chǔ)。對于合并HBV感染的肝細(xì)胞癌患者，外科手術(shù)切除、肝動脈化療栓塞、放射治療或消融等治療可導(dǎo)致HBV復(fù)制活躍。

較多的研究顯示，HCC肝切除術(shù)時HBV

DNA水平是預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素之一，且抗病毒治療可顯著延長肝癌患者的無復(fù)發(fā)生存期及提高總體生存率。因此，對HBV

DNA陽性的HCC患者建議應(yīng)用NAs抗病毒治療，并優(yōu)先選擇ETV或TDF治療。慢性乙型肝炎防治指南（2015版）十二、抗病毒藥物在特殊人群中的使用妊娠十二、抗病毒藥物在特殊人群中的使用兒童

兒童HBV感染者常處于免疫耐受期，通常不考慮抗病毒治療。對于進(jìn)展期肝病或肝硬化患兒，應(yīng)及時抗病毒治療，但需考慮長期治療安全性及耐藥性問題。目前美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于兒童患者治療的藥物包括普通IFN

-α（2-17歲）、LAM（2-17歲）、ADV（12-17歲）、ETV（2-17歲）、TDF（12-17歲）。臨床