CTD申報(bào)資料撰寫模板：模塊三之3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制

原料藥：××××（原料藥名稱）M3:3.2.P.4原料藥的質(zhì)量控制第目錄3.2.S.4原料藥的質(zhì)量控制 23.2.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 23.2.S.4.2分析方法 63.2.S.4.2.1性狀 63.2.S.4.2.2XXXXXXX 63.2.S.4.2.3未定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分析方法 73.2.S.4.3分析方法的驗(yàn)證 103.2.S.4.3.1有關(guān)物質(zhì) 103.2.S.4.3.2含量 183.2.S.4.4批檢驗(yàn)報(bào)告 203.2.S.4.4.1三批中試及工藝驗(yàn)證樣品信息 203.2.S.4.4.2三批中試及工藝驗(yàn)證樣品檢測結(jié)果匯總 203.2.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù) 223.2.S.4.5.1與原研產(chǎn)品的質(zhì)量對比 223.2.S.4.5.2質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù) 233.2.S.4.5.3XXXXXX 313.2.S.4.5.4XXXXXX 313.2.S.4.5.5XXXXXX 313.2.S.4.5.6XXXXXX 313.2.S.4.5.7XXXXXX 313.2.S.4.5.8與原研產(chǎn)品的雜質(zhì)譜對比 31附件 33參考文獻(xiàn) 34原料藥的質(zhì)量控制說明：仿制藥應(yīng)提供充分的試驗(yàn)資料與文獻(xiàn)資料，證明仿制藥的質(zhì)量與已上市原研發(fā)廠產(chǎn)品的質(zhì)量是一致的，仿制品的貨架期標(biāo)準(zhǔn)是合理可行的，且不低于現(xiàn)行的技術(shù)指導(dǎo)原則與各國藥典的要求。提供3批本品與多批已上市原研藥的質(zhì)量對比研究的資料及結(jié)果，以充分證明仿制品的質(zhì)量與已上市原研發(fā)廠產(chǎn)品的質(zhì)量是一致的，為全面了解原研藥質(zhì)量在有效期內(nèi)的變化趨勢，建議盡量采用剛生產(chǎn)的及近效期的原研藥各2批進(jìn)行研究，對于仿制的原料藥，若不能提供原研廠生產(chǎn)的原料藥，可提供與原研制劑的雜質(zhì)譜比較研究資料作（參考【化學(xué)仿制藥新申報(bào)資料要求簡介-黃曉龍】）。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)說明：按下表提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分析方法與限度（方法不必詳細(xì)描述，可簡述為HPLC，或中國藥典方法等），仿制藥應(yīng)與其他藥典標(biāo)準(zhǔn)（如，BP、USP、EP等）進(jìn)行比較。（表格中方法標(biāo)號寫3.2.P.5.2分析方法中編號和藥典附錄中相應(yīng)方法的編號）放行標(biāo)準(zhǔn)為內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，貨架期標(biāo)準(zhǔn)為注冊標(biāo)準(zhǔn)，放置期間可能變化的項(xiàng)目應(yīng)有區(qū)別，如降解產(chǎn)物、微生物限度，對放行標(biāo)準(zhǔn)與貨架期標(biāo)準(zhǔn)不同之處進(jìn)行說明；參考國內(nèi)外最新藥典標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)，執(zhí)行最嚴(yán)格的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)各國藥典同品種標(biāo)準(zhǔn)的對比，仿制藥與原研產(chǎn)品質(zhì)量一致。表3.2.S.4-SEQ表\*ARABIC1：XXXX原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢查項(xiàng)目方法放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度性狀外觀目測法溶解度ChP2020版四部凡例比旋度旋光度測定法（ChP2020版四部通則0621）鑒別紅外鑒別紅外分光光度法（ChP2020版四部通則0402）HPLC鑒別高效液相色譜法（ChP2020版四部通則0512）檢查干燥失重干燥失重測定法（ChP2020版四部通則0831）熾灼殘?jiān)鼰胱茪堅(jiān)鼨z查法（ChP2020版四部通則0841）有關(guān)物質(zhì)高效液相色譜法（ChP2020版四部通則0512）殘留溶劑殘留溶劑測定法（ChP2020版四部通則0861）酸度中國藥典2020版四部通則0631無機(jī)雜質(zhì)IC法（ChP2020版四部通則0513）重金屬ChP2020版四部通則0821第三法粒度分布ChP2020版四部通則0982第三法晶型ChP2020版四部通則9015微生物限度檢查ChP2020版四部通則1105、1106含量高效液相色譜法（中國藥典2020年版附錄0512）表3.2.S.4-SEQ表\*ARABIC2：XXXX原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)比較檢查項(xiàng)目方法放行標(biāo)準(zhǔn)限度貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度BPUSP等性狀外觀目測法溶解度ChP2020版四部凡例比旋度旋光度測定法（ChP2020版四部通則0621）鑒別紅外鑒別紅外分光光度法（ChP2020版四部通則0402）HPLC鑒別高效液相色譜法（ChP2020版四部通則0512）檢查干燥失重干燥失重測定法（ChP2020版四部通則0831）熾灼殘?jiān)鼰胱茪堅(jiān)鼨z查法（ChP2020版四部通則0841）有關(guān)物質(zhì)高效液相色譜法（ChP2020版四部通則0512）殘留溶劑殘留溶劑測定法（ChP2020版四部通則0861）酸度中國藥典2020版四部通則0631無機(jī)雜質(zhì)IC法（ChP2020版四部通則0513）重金屬ChP2020版四部通則0821第三法粒度分布ChP2020版四部通則0982第三法晶型ChP2020版四部通則9015微生物限度檢查ChP2020版四部通則1105、1106含量HPLC法（ChP2020版四部通則0512）分析方法說明：提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)目的具體檢測方法，具體檢測方法是指每步操作已標(biāo)準(zhǔn)化、固定化、準(zhǔn)確無誤，按照SOP格式，寫明具體的稱樣量、量瓶體積、溶解方法及定容、稀釋方法等解度項(xiàng)，除常規(guī)溶劑外，還需關(guān)注與制劑和分析方法相關(guān)度高的溶劑。結(jié)構(gòu)中含有手性碳的藥物需測定比旋度。如有多晶型現(xiàn)象，建議對多批樣品進(jìn)行熔點(diǎn)檢測，根據(jù)實(shí)測結(jié)果并參照各國標(biāo)準(zhǔn)增訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其中高熔點(diǎn)（＞200℃）的藥物一般僅進(jìn)行測定，不定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)具體品種增加化學(xué)鑒別方法，如本品為鹽酸鹽，則可增加氯化物鑒別項(xiàng)；為鈉鹽，則可提供鈉鹽鑒別項(xiàng)。性狀外觀檢查方法：取樣品置于白色紙上，目視觀察。標(biāo)準(zhǔn)限度：XXXXXXX。溶解度檢查方法：稱取研成細(xì)粉的供試品，于25℃±2℃一定容量的溶劑中，每隔5分鐘強(qiáng)力振搖30秒鐘；觀察30分鐘內(nèi)的溶解情況，如無目視可見的溶質(zhì)顆粒時(shí)，即視為完全溶解。（中國藥典2020年版四部凡例溶解度試驗(yàn)法）標(biāo)準(zhǔn)限度：XXXXXXX。比旋度檢查方法：取本品，精密稱定，加XX溶解并定量稀釋制成每1ml中約含XXmg的溶液，XXXXXXX，將注入供試溶液的測定管置已校正的旋光儀內(nèi)檢測讀數(shù)，即得供試液的旋光度。用同法讀取旋光度3次，取3次的平均數(shù)。（中國藥典2020年版四部XXXXXX）計(jì)算公式：比旋度=100α/lc計(jì)算，即得供試品的比旋度。（α為測得的旋光度；l為測定管長度，dm；c為每100ml溶液中含有被測物質(zhì)的重量，g，按干燥品或無水物計(jì)算）標(biāo)準(zhǔn)限度：XXXXXXX。XXXXXXX檢查方法：HPLC法（ChP2020版四部通則0512）色譜條件：XXXXXXXXXXX溶液配制：XXXXXXXXXXXX測定法：取靈敏度溶液50μl，注入液相色譜儀，主成分峰的信噪比應(yīng)不小于10；精密量取供試品溶液、對照溶液各50μl，注入液相色譜儀，并記錄色譜圖。計(jì)算公式：XXXXXXXXXXX標(biāo)準(zhǔn)限度：XXXXXXX。未定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分析方法引濕性檢查方法：HPLC法（ChP2020版四部通則0512）色譜條件：XXXXXXXXXXX溶液配制：XXXXXXXXXXXX測定法：取靈敏度溶液50μl，注入液相色譜儀，主成分峰的信噪比應(yīng)不小于10；精密量取供試品溶液、對照溶液各50μl，注入液相色譜儀，并記錄色譜圖。計(jì)算公式：XXXXXXXXXXX標(biāo)準(zhǔn)限度：XXXXXXX。無菌檢查檢查方法：無菌檢查法（中國藥典2020年版四部通則1101）測定法：1.用消毒劑擦拭潔凈工作臺，在工作臺擺放三塊TSA平皿全程監(jiān)控沉降菌。將排液槽從呼吸袋中取出放置工作臺上，排液管放出口放到水桶中。打開集菌儀，點(diǎn)燃酒精燈。將待檢樣品、沖洗液、培養(yǎng)基從手推車上拿出擦拭后置潔凈工作臺上（打開蓋）。用酒精棉球擦拭瓶口（每個酒精棉球的擦拭次數(shù)應(yīng)≤5瓶）。2.擦拭PY330集菌器包裝袋后放入工作臺上，檢查其完整性。打開包裝袋，在三管上寫上品名、批號、柜次、檢測日期。3.將集菌器的底座插入集菌儀的排液槽孔內(nèi)，將集菌器軟管安裝至集菌儀蠕動泵上。調(diào)節(jié)泵速160rpm，分別向每個培養(yǎng)器內(nèi)抽入pH7.0無菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液50ml潤濕濾膜，用腳踏開關(guān)停止蠕動泵，左手拿住樣品瓶在火焰上灼燒，右手拔下針頭插入瓶中，用腳踏開關(guān)運(yùn)行蠕動泵，將樣品瓶倒轉(zhuǎn)，使供試品全部轉(zhuǎn)移至杯體內(nèi)，用腳踏開關(guān)停止蠕動泵。同時(shí)振搖培養(yǎng)器使之過濾。重復(fù)上述操作，直至30瓶供試品全部轉(zhuǎn)移至杯體內(nèi)，每張濾膜過濾的樣品量為10瓶。4.將杯體內(nèi)的液體抽完后，每支集菌培養(yǎng)器用pH7.0無菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液100ml沖洗，100ml/次，分1次沖洗，邊沖洗邊振搖。沖洗結(jié)束后用塞子塞住杯體底部，用兩個夾片分別夾住兩個濾杯進(jìn)液口處上端軟管。左手拿住培養(yǎng)基瓶在火焰上灼燒，右手拔下針頭插入培養(yǎng)基瓶中，倒置培養(yǎng)基瓶加入胰酪大豆胨液體培養(yǎng)基100ml（杯體上可見三條環(huán)形標(biāo)量刻度線，從下至上依次為50、75、100ml）。將培養(yǎng)基瓶正放，排空軟管內(nèi)的培養(yǎng)基后用腳踏開關(guān)停止蠕動泵，取紅色塑料夾片在內(nèi)含胰酪大豆胨液體培養(yǎng)基濾杯的進(jìn)液口處上端軟管夾住。另取一塑料夾片，夾住通暢的軟管，并取下先前夾住軟管的塑料夾片。左手拿住培養(yǎng)基瓶在火焰上灼燒，右手拔下針頭插入培養(yǎng)基瓶中，倒置培養(yǎng)基瓶向另兩個濾杯中加入硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基各100ml（一份作供試品檢查，一份作陽性對照），然后用紅色塑料夾片在內(nèi)含硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基濾杯的進(jìn)液口處上端軟管夾住。取一無菌剪刀，于夾片的上端約3cm長度，將軟管剪斷，將尾端插入濾杯上端的排氣端口。5.將軟管從集菌儀蠕動泵上取下。6.陰性對照：另取一套PY330集菌器按4項(xiàng)一管加入硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基，另一管加入胰酪大豆胨液體培養(yǎng)基。7.將5管集菌培養(yǎng)器放入傳遞窗，將供試品和陰性對照檢查用的硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基管置30-35℃培養(yǎng)14天、胰酪大豆胨液體培養(yǎng)基置20-25℃培養(yǎng)14天。8.將用于陽性對照的硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基管傳至陽性檢查室加入小于100CFU的金黃色葡萄球菌后置陽性培養(yǎng)箱30-35℃培養(yǎng)。9.結(jié)果判斷：陽性對照管培養(yǎng)72小時(shí)應(yīng)生長良好。陰性對照管不得有菌生長，否則試驗(yàn)無效。若供試品管均澄清，或雖顯渾濁但經(jīng)確證無菌生長，判供試品符合規(guī)定；若供試品管中任何一管顯渾濁并確證有菌生長，判供試品不符合規(guī)定，除非能充分證明試驗(yàn)結(jié)果無效。標(biāo)準(zhǔn)限度：應(yīng)符合規(guī)定。分析方法的驗(yàn)證說明：按照《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則》《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則》《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等以及現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》附錄中有關(guān)的指導(dǎo)原則提供方法學(xué)驗(yàn)證資料，可按檢查方法逐項(xiàng)提供，以表格形式整理驗(yàn)證結(jié)果，并提供相關(guān)驗(yàn)證數(shù)據(jù)和圖譜。可采用表格形式整理驗(yàn)證結(jié)果，詳細(xì)的驗(yàn)證過程建議以附件驗(yàn)證報(bào)告的形式體現(xiàn)。有關(guān)物質(zhì)分析方法的驗(yàn)證應(yīng)采用擬控制的雜質(zhì)的對照品與供試品進(jìn)行驗(yàn)證，以充分證明該分析方法確實(shí)能有效地檢出相應(yīng)的雜質(zhì)。每一檢測項(xiàng)先列驗(yàn)證匯總表，然后進(jìn)行各種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對比，再進(jìn)行篩選、優(yōu)化等開發(fā)描述（需對比各種標(biāo)準(zhǔn)檢測結(jié)果），再進(jìn)行驗(yàn)證描述（若研發(fā)過程中有形成完整的驗(yàn)證報(bào)告，可不詳細(xì)列出，直接寫明見附件XXXX驗(yàn)證報(bào)告即可）。如所用方法與藥典不同，應(yīng)提供詳細(xì)的不同分析方法比較研究的數(shù)據(jù)與圖譜等，以充分證明所用方法的合理性與可行性。研究用樣品信息、對照品信息、儀器信息可根據(jù)驗(yàn)證項(xiàng)目，在每個項(xiàng)目下分別列出。也可匯總統(tǒng)一列出。提供粗品的色譜圖，對本品可能的降解途徑和降解雜質(zhì)進(jìn)行研究，對超出鑒定限的雜質(zhì)進(jìn)行歸屬，考察主峰純度和物料平衡。正文中有圖譜列舉進(jìn)行分析時(shí)，建議采用疊圖形式進(jìn)行對比，一目了然。按照《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、ICH等以及現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》附錄中有關(guān)的指導(dǎo)原則對有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑檢查及含量測定分析方法進(jìn)行了系統(tǒng)的方法學(xué)驗(yàn)證。有關(guān)物質(zhì)研究用樣品信息見xxxxx。表3.2.S.4-SEQ表\*ARABIC3：方法學(xué)研究和驗(yàn)證用樣品信息樣品批號批量試制日期來源及廠家中試樣品批號1批號2批號3本品有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證所用對照品、原料信息見XXXXX表3.2.S.4-SEQ表\*ARABIC4：方法學(xué)研究用對照品信息名稱批號含量來源本品有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證所用儀器與試劑信息見XXXXXXXXXXX表3.2.S.4-SEQ表\*ARABIC5：方法學(xué)研究用儀器信息名稱型號廠家驗(yàn)證總結(jié)表3.2.S.4-SEQ表\*ARABIC6：有關(guān)物質(zhì)-1方法驗(yàn)證匯總表項(xiàng)目可接受標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證結(jié)果方法色譜系統(tǒng)：安捷倫科技有限公司××××液相色譜儀××××數(shù)據(jù)工作站色譜柱：色譜條件：檢測波長：××××；流速：××××；柱溫：××××℃；進(jìn)樣體積：××××；流動相：以××××為流動相；稀釋液的配制：××××。系統(tǒng)適用性對照溶液連續(xù)進(jìn)樣6次的結(jié)果，其主峰峰面積測量值的RSD不大于2.0%，理論板數(shù)按××××（原料藥）計(jì)應(yīng)不小于5000，分離度溶液中各色譜峰間的分離度大于1.5?！痢痢痢粒ㄔ纤帲┯嘘P(guān)物質(zhì)系統(tǒng)精密度試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)樣針數(shù)保留時(shí)間(min)RSD(%)峰面積RSD(%)理論板數(shù)123456××××（原料藥）有關(guān)物質(zhì)分離度試驗(yàn)結(jié)果名稱保留時(shí)間(min)相對保留時(shí)間分離度理論板數(shù)雜質(zhì)6雜質(zhì)7稀釋液對主峰及各雜質(zhì)檢測無干擾，分離度溶液連續(xù)進(jìn)樣6針，主峰峰面積RSD為0.8%，出峰時(shí)間RSD為0.09%，理論板數(shù)均大于5000，各色譜峰之間分離度均大于2.0，系統(tǒng)適用性良好。專屬性選擇性及干擾稀釋液色譜峰：在××××（原料藥）出峰處無明顯干擾，已知雜質(zhì)對主峰無干擾，相鄰組分之間的分離度均大于1.5。名稱保留時(shí)間(min)相對保留時(shí)間分離度純度因子純度閾值稀釋液、各已知雜質(zhì)對主峰無干擾，相鄰組分之間的分離度均大于1.5。強(qiáng)降解試驗(yàn)在所有強(qiáng)制破壞條件下的降解產(chǎn)物的峰能與××××（原料藥）的峰分離（分離度大于1.5）。主峰純度符合要求；各降解條件下物料平衡均在95.0%～105.0%之間。破壞條件主峰回收率(%)物料平衡(%)純度因子結(jié)果定量限和檢測限定量限溶液連續(xù)進(jìn)樣6針各雜質(zhì)峰面積RSD不超過15%。名稱雜質(zhì)1雜質(zhì)2雜質(zhì)3雜質(zhì)5主成分雜質(zhì)5雜質(zhì)7*：RSD表示定量限連續(xù)進(jìn)樣6針峰面積的RSD；LC表示定量限或檢測限濃度相當(dāng)于供試品濃度的百分比。線性范圍線性相關(guān)系數(shù)R2不得小于0.99，R2應(yīng)保留小數(shù)點(diǎn)后4位。名稱濃度范圍線性方程R2雜質(zhì)校正因子比較兩組線性中各雜質(zhì)的相對校正因子，如符合要求則兩組相對校正因子的均值即為各雜質(zhì)的相對校正因子；如差別較大，則進(jìn)行第三組線性試驗(yàn)。名稱實(shí)驗(yàn)員線性方程相對校正因子均值雜質(zhì)1、雜質(zhì)2、雜質(zhì)3、雜質(zhì)5、雜質(zhì)6、雜質(zhì)7相對于××××（原料藥）的校正因子分別為a、b、c、d、e、f。精密度重復(fù)性6份供試品的色譜圖中相關(guān)雜質(zhì)的保留時(shí)間應(yīng)一致，檢出雜質(zhì)個數(shù)無變化，單個雜質(zhì)及總雜質(zhì)的絕對偏差均不超過0.02%。未檢出已知雜質(zhì)，6份供試品中未知雜質(zhì)的檢出個數(shù)和大小均無顯著差異。中間精密度重復(fù)性試驗(yàn)和中間精密度試驗(yàn)測定中12份供試品溶液中雜質(zhì)含量測定結(jié)果的平均值的絕對偏差不超過2.0%。實(shí)驗(yàn)者與儀器設(shè)備供試品未知雜質(zhì)1未知雜質(zhì)2未知雜質(zhì)3總雜(%)實(shí)驗(yàn)員A儀器Ⅰ色譜柱Ⅰ實(shí)驗(yàn)員B儀器Ⅱ色譜柱Ⅱ均值(%)///未檢出已知雜質(zhì)，12份供試品中未知雜質(zhì)的檢出個數(shù)和大小均無顯著差異，單個雜質(zhì)和總雜均符合方案要求。準(zhǔn)確度每個濃度水平的準(zhǔn)確度溶液的平均回收率在80%~120%之間。9個回收率數(shù)據(jù)的RSD不得超過10.0%。名稱雜質(zhì)1雜質(zhì)2雜質(zhì)3雜質(zhì)5雜質(zhì)6雜質(zhì)7回收率RSD溶液穩(wěn)定性對照溶液各時(shí)間點(diǎn)主峰面積的RSD值不大于2.0%且各時(shí)間點(diǎn)主峰面積占0小時(shí)主峰面積的百分比在98%~102%范圍內(nèi)，每個時(shí)間點(diǎn)沒有增加新的大于報(bào)告限度未知雜質(zhì)，且各個未知雜質(zhì)無明顯增長趨勢。時(shí)間(h)峰面積與0h峰面積比(%)10℃控溫條件下，供試品溶液在2h已降解出雜質(zhì)2及雜質(zhì)3，故供試品溶液需臨用新制；對照溶液與0h相比，無明顯變化。供試品溶液需臨用新制。耐用性將各個條件的結(jié)果和原方法的結(jié)果相比較以評估方法的耐用性。柱溫在a℃～b℃范圍內(nèi)、流速在aml/min～bml/min范圍內(nèi)、緩沖鹽濃度在a～bmol/L范圍內(nèi)、檢測波長在anm～bnm范圍內(nèi)、pH在a～b范圍內(nèi)、有機(jī)相的比例在a%～b%范圍內(nèi)變化時(shí)，對結(jié)果檢測無影響，表示該方法耐用性良好。方法來源參照××××（原料藥）USP2021質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1和國內(nèi)已有標(biāo)準(zhǔn)YBH202101222有關(guān)物質(zhì)檢測方法，對本品有關(guān)物質(zhì)檢測方法進(jìn)行了重新開發(fā)和優(yōu)化。表3.2.S.4-SEQ表\*ARABIC7：有關(guān)物質(zhì)檢測方法對比內(nèi)容USP2021YBH20210122色譜條件溶液配制進(jìn)樣檢測標(biāo)準(zhǔn)限度方法開發(fā)（1）檢測波長的選擇XXXXXXXXXXXXX（2）XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX方法擬定通過以上研究，初步擬定本品有關(guān)物質(zhì)檢測方法如下：XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX。方法驗(yàn)證參照中國藥典2020年版四部9101《藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則》，對上述擬定的有關(guān)物質(zhì)方法的系統(tǒng)適用性、專屬性、檢測限、定量限、線性、范圍、校正因子、精密度（包括重復(fù)性和中間精密度）、準(zhǔn)確度、耐用性、溶液穩(wěn)定性等考察項(xiàng)目進(jìn)行驗(yàn)證，詳細(xì)驗(yàn)證內(nèi)容見附件3.2.R.3-8。經(jīng)驗(yàn)證，確定本品有關(guān)物質(zhì)檢測方法為擬定方法。含量Xxxxxxxxx驗(yàn)證總結(jié)Xxxxxxxxx方法來源Xxxxxxxxx方法開發(fā)Xxxxxxxxx方法擬定Xxxxxxxxx方法驗(yàn)證Xxxxxxxxx批檢驗(yàn)報(bào)告說明：提供不少于三批連續(xù)生產(chǎn)的驗(yàn)證批或生產(chǎn)批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告。提供臨床試驗(yàn)/BE試驗(yàn)樣品的檢驗(yàn)報(bào)告。重要檢測項(xiàng)目應(yīng)有數(shù)據(jù)，不應(yīng)只是符合規(guī)定。如：有關(guān)物質(zhì)應(yīng)按標(biāo)準(zhǔn)要求逐條列出具體數(shù)字，已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)（最大）、雜質(zhì)總量等。三批中試及工藝驗(yàn)證樣品信息表3.2.S.4-SEQ表\*ARABIC8：三批中試及工藝驗(yàn)證樣品信息批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點(diǎn)×××有限公司中試車間批量內(nèi)包裝材料藥品包裝用復(fù)合膜袋三批中試及工藝驗(yàn)證樣品檢測結(jié)果匯總表3.2.S.4-SEQ表\*ARABIC9：三批中試樣品檢驗(yàn)結(jié)果匯總檢查項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)限度批號外觀溶解度比旋度鑒別有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑水分氯化物硫酸鹽熾灼殘?jiān)亟饘傥⑸锵薅群勘?.2.S.4-SEQ表\*ARABIC10：三批工藝驗(yàn)證樣品檢驗(yàn)結(jié)果匯總檢查項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)限度批號外觀溶解度比旋度鑒別有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑水分氯化物硫酸鹽熾灼殘?jiān)亟饘傥⑸锵薅群恳陨蠘悠窓z驗(yàn)報(bào)告見附件3.2.R.1-3。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)說明：提供充分的依據(jù)（包括是否符合我國與ICH頒布的指導(dǎo)原則、各國現(xiàn)行版藥典的要求、與原研藥質(zhì)量對比研究的結(jié)果等），證明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的合理性。說明各項(xiàng)目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據(jù)。提供三批本品與多批已上市原料藥（如可能，應(yīng)為原研發(fā)廠生產(chǎn)的原料藥）的質(zhì)量對比研究的資料及結(jié)果，以充分證明仿制品的質(zhì)量與已上市原研發(fā)廠產(chǎn)品的質(zhì)量是一致的。提供三批本品與多批已上市原研發(fā)廠生產(chǎn)的原料藥、多批已上市原料藥雜質(zhì)譜比較研究的數(shù)據(jù)?？闪斜肀容^。（若不能獲得原研廠生產(chǎn)的原料藥，可提供與原研制劑的雜質(zhì)譜比較研究資料作參考。）對超出鑒定限度的雜質(zhì)，均應(yīng)按照國內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則的要求作進(jìn)一步的研究（包括該雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證研究、安全性研究等)，并結(jié)合與原研廠產(chǎn)品雜質(zhì)譜對比研究的結(jié)果及現(xiàn)行版國內(nèi)外藥典收載的同品種對該特定雜質(zhì)的限度要求，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下作為特定雜質(zhì)單獨(dú)制定合理的限度。詳細(xì)提供以上研究的資料與圖譜等。參考收載于美國藥典USP2021版的XXXX原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和XX公司XXXX進(jìn)口注冊標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)按照《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、ICH以及2020版《中華人民共和國藥典》附錄等中有關(guān)的指導(dǎo)原則，結(jié)合XXXX的合成工藝路線、結(jié)構(gòu)特性、多批次中試研究及三批工藝驗(yàn)證，以及與已上市原研發(fā)廠生產(chǎn)的原料藥進(jìn)行質(zhì)量對比研究的結(jié)果，建立了相應(yīng)的檢查項(xiàng)目和分析方法，并進(jìn)行了分析方法的方法學(xué)驗(yàn)證，最終制定了XXXX的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，從而嚴(yán)格的控制了產(chǎn)品質(zhì)量，并充分證明XXXX的質(zhì)量與已上市原研發(fā)廠產(chǎn)品的質(zhì)量是一致的。與原研產(chǎn)品的質(zhì)量對比說明：建議此表格將未列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的檢測結(jié)果一并列出，包括未列入作為已知雜質(zhì)控制的未知雜質(zhì)的檢測結(jié)果。表3.2.S.4-SEQ表\*ARABIC11：自制與原研比研究結(jié)果樣品項(xiàng)目限度自制品批號1批號2批號3性狀外觀N/A溶解度N/A鑒別N/A檢查0.1mol/L鹽酸溶液的澄清度與顏色N/A氯化物N/A有關(guān)物質(zhì)1雜質(zhì)1未檢出雜質(zhì)20.05%雜質(zhì)30.04%雜質(zhì)5未檢出雜質(zhì)6未檢出雜質(zhì)7未檢出其他最大單雜0.08%總雜0.06%有關(guān)物質(zhì)2雜質(zhì)8N/A重金屬N/A鈀N/A微生物限度N/AN/AN/A含量N/A本品與原研制劑質(zhì)量比如上表所示，檢測結(jié)果顯示XXXXXXX。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)通過對多批中試批量樣品進(jìn)行研究考察，將如下檢測項(xiàng)目訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：性狀、鑒別、0.1mol/L鹽酸溶液的澄清度與顏色、有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、干燥失重、重金屬、熾灼殘?jiān)⑩Z殘留、含量測定。以下根據(jù)各項(xiàng)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)說明各項(xiàng)限度制定的合理性。表3.2.S.4-SEQ表\*ARABIC12：自制與原研比研究結(jié)果項(xiàng)目制定依據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果性狀根據(jù)多批供試品的檢查結(jié)果，將本品的性狀定為“本品為類白色至淺黃色粉末”。供試品引濕性試驗(yàn)結(jié)果表明，引濕增重均小于0.2%，本品不具有引濕性。樣品來源批號外觀引濕性吸濕增重(%)結(jié)論小試研究批號1批號2批號3批號4中試研究批號1批號2批號3溶解度根據(jù)多批供試品檢驗(yàn)結(jié)果制定。樣品來源批號甲醇乙醇異丙醇水乙腈DMFDCM丁醇小試研究批號1批號2批號3批號4中試研究批號1批號2批號3鑒別高效液相色譜法多批供試品溶液主峰保留時(shí)間均與對照品溶液主峰一致，采用高效液相色譜法進(jìn)行鑒別，專屬性強(qiáng)，訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。取本品及××××（原料藥）對照品適量，分別加稀釋液溶解并稀釋制成每1ml中約含0.1mg的溶液，作為供試品溶液和對照品溶液。照含量測定項(xiàng)下的方法試驗(yàn)，供試品溶液主峰的保留時(shí)間與對照品溶液中××××（原料藥）的保留時(shí)間一致。結(jié)果詳見含量項(xiàng)下。紅外分光光度法多批樣品圖譜與對照品的紅外圖譜一致。采用紅外分光光度法進(jìn)行鑒別，該方法專屬性強(qiáng)，因此訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。多批樣品圖譜與對照品的紅外圖譜一致?；瘜W(xué)法因本品結(jié)構(gòu)是芳香第一胺，故采用芳香第一胺的一般鑒別試驗(yàn)對此進(jìn)行鑒別。根據(jù)多批樣品檢測結(jié)果，均有橙紅色沉淀生成。該方法具有一定的專屬性，因此訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。樣品來源批號×××中試研究批號1批號2批號3氯化物本品工藝過程中產(chǎn)生了部分氯化物，參考氯化物檢查法（ChP2020版四部通則0801）進(jìn)行試驗(yàn)，確定限度為0.02%，按此限度對多批供試品進(jìn)行了檢測，檢測結(jié)果均符合標(biāo)準(zhǔn)符合規(guī)定（供試品溶液管均淺于對照管溶液），為了更好的監(jiān)控工藝，控制產(chǎn)品的質(zhì)量，因此將此檢查項(xiàng)定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。樣品來源批號澄清度顏色小試研究批號2批號3批號4中試研究批號1批號2批號3溶液的顏色與澄清度多批供試品在0.1mol/L鹽酸溶液中均澄清，顏色均小于黃色1號標(biāo)準(zhǔn)比色液。另長期和加速穩(wěn)定性試驗(yàn)（6個月）結(jié)果顯示，供試品的溶液的澄清度與顏色的檢測結(jié)果與0天比較無變化，為了更好的監(jiān)控樣品的顏色變化，將此檢查項(xiàng)訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。樣品來源批號澄清度顏色小試研究批號2批號3批號4中試研究批號1批號2批號3有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)-1檢測除雜質(zhì)8外的所有雜質(zhì)，即雜質(zhì)1、雜質(zhì)2、雜質(zhì)3、雜質(zhì)5、雜質(zhì)6和雜質(zhì)7。鑒于多批檢測結(jié)果，擬定雜質(zhì)1、雜質(zhì)5、雜質(zhì)6、雜質(zhì)7均不得過0.1%，雜質(zhì)2、雜質(zhì)3均不得過0.15%，其他未知雜質(zhì)不得過0.1%，總雜質(zhì)不得過0.5%。方法名稱雜質(zhì)名稱自研原料進(jìn)口片劑(Orgovyx)批號3批號A批號B有關(guān)物質(zhì)-1雜質(zhì)10.03%雜質(zhì)2未檢出雜質(zhì)30.03%雜質(zhì)5未檢出雜質(zhì)6未檢出雜質(zhì)7未檢出其他單一雜質(zhì)0.03%總雜質(zhì)0.10%殘留溶劑根據(jù)根據(jù)氣相色譜法（中國藥典2020年版四部通則0521）和殘留溶劑測定法（ChP2020版四部通則0861第二法、第三法）建立殘留溶劑分析方法，包括殘留溶劑-1檢測方法（甲醇、二氯甲烷、乙醇、異丙醚），殘留溶劑-2檢測方法（二甲基亞砜）。通過多批中試樣品的檢測結(jié)果可知，將甲醇、二氯甲烷、乙醇、異丙醚、二甲亞砜砜定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，擬定本品含三乙胺應(yīng)不得過0.034%、乙酸異丙酯應(yīng)不得過0.4%、乙醇應(yīng)不得過0.5%、N,N-二甲基甲酰胺應(yīng)不得過0.088%、二甲基亞砜應(yīng)不得過0.5%。名稱小試研究中試研究批號2批號3批號4批號1批號2批號3甲醇二氯甲烷乙醇異丙醚二甲亞砜干燥失重按干燥失重法（ChP2020版四部通則0831），對多批供試品進(jìn)行檢測，根據(jù)多批供試品的結(jié)果，制訂限度確定本品的干燥失重不得過0.5%，將此檢查項(xiàng)訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。樣品來源批號干燥失重小試研究批號2批號3批號4中試研究批號1批號2批號3重金屬取熾灼殘?jiān)?xiàng)下的遺留殘?jiān)?，按重金屬檢查法（ChP2020版四部通則0821第二法）測定。根據(jù)多批供試品的檢測結(jié)果，確定本品的重金屬限度為不得過百萬分之十。此檢查項(xiàng)訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。樣品來源批號重金屬小試研究批號2批號3批號4中試研究批號1批號2批號3熾灼殘?jiān)礋胱茪堅(jiān)鼨z查法（ChP2020版四部通則0841）進(jìn)行測定，并根據(jù)化學(xué)原料藥的一般要求制訂本品的限度為遺留殘?jiān)坏眠^0.1%。此檢查項(xiàng)訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。樣品來源批號熾灼殘?jiān)≡囇芯颗?批號3批號4中試研究批號1批號2批號3鈀××××（原料藥）生產(chǎn)工藝中用到了鈀炭，需要控制其在成品中的殘留量。樣品來源批號鈀(ppm)小試研究批號2批號3批號4中試研究批號1批號2批號3微生物限度檢查法××××（原料藥）為口服制劑原料藥，為控制產(chǎn)品質(zhì)量，我公司開發(fā)了其微生物限度檢查方法，并對各菌株的回收率進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證結(jié)果顯示該方法適合本品微生物限度的控制。多批樣品檢測結(jié)果顯示本品需氧菌總數(shù)小于103cfu/g、霉菌和酵母菌總數(shù)小于102cfu/g，各批次供試品中均未檢出大腸埃希菌；因此制訂本品微生物限度的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)為：每1g××××（原料藥）中需氧菌總數(shù)不得過103cfu，霉菌和酵母菌總數(shù)不得過102cfu，每1g××××（原料藥）中不得檢出大腸埃希菌。根據(jù)原料藥標(biāo)準(zhǔn)的一般要求將微生物限度檢查項(xiàng)確定為放行標(biāo)準(zhǔn)。含量測定根據(jù)多批樣品檢測結(jié)果，及本品加速6個月和長期6個月穩(wěn)定性考察結(jié)果，制訂本品含量限度為：按干燥品計(jì)算，含CxHyNzOm應(yīng)為98.0%～102.0%。樣品來源批號HPLC法（%）滴定法（%）小試研究批號2批號3批號4中試研究批號1批號2批號3未訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目比旋度根據(jù)多批供試品檢驗(yàn)結(jié)果可知，本品的比旋度均為0.00°，為外消旋混合物，因此不訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。樣品來源批號比旋度小試研究批號1批號2批號3批號4中試研究批號1批號2批號3熔點(diǎn)根據(jù)多批供試品檢測結(jié)果，樣品熔融時(shí)會出現(xiàn)焦化變黑的現(xiàn)象，不訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。樣品來源批號熔點(diǎn)(℃)小試研究批號2批號3批號4中試研究批號1批號2批號3XRD根據(jù)多批供試品檢驗(yàn)結(jié)果可知，本品的晶型均為晶型A；該方法所需樣品量大，且能通過紅外鑒別其晶型，故不訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對不同批次的××××（原料藥）進(jìn)行X射線衍射（XRD）分析測試（中國藥典2010年版二部附錄=9\*ROMANIXF），結(jié)果表明各批產(chǎn)品的XRD圖一致，根據(jù)檢測多批次樣品的晶型結(jié)構(gòu)，確定本品用于申報(bào)的晶型與文獻(xiàn)[1]報(bào)道的II晶型一致（具體內(nèi)容詳見3.2.S.3），均為晶型A。通過在穩(wěn)定性6個月對本品晶型的檢測，未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象（具體內(nèi)容詳見3.2.S.7），說明本品晶型穩(wěn)定。有關(guān)物質(zhì)-2(雜質(zhì)8)雜質(zhì)8為起始物料，