典型藥物生產(chǎn)工藝-氫化可的松生產(chǎn)工藝（化學(xué)制藥技術(shù)課件）

第13章氫化可的松的生產(chǎn)工藝原理2024/6/4化學(xué)制藥工藝內(nèi)容

概述1

合成路線(xiàn)及其選擇2

生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程3

原輔材料的制備、綜合利用及三廢治理42024/6/4化學(xué)制藥工藝第一節(jié)概述氫化可的松（皮質(zhì)醇）氫化可的松為糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物，可調(diào)節(jié)糖、脂肪和蛋白質(zhì)的生物合成及代謝，具有抗炎、抗毒、抗休克及抗過(guò)敏等藥理作用。2024/6/4化學(xué)制藥工藝是腎上腺皮質(zhì)受到腦垂體前葉分泌的促腎上腺激素的刺激所產(chǎn)生的一類(lèi)激素

到目前為止,共分離到47種甾類(lèi)物質(zhì),其中7種化合物生物活性最強(qiáng),如氫化可的松腎上腺皮質(zhì)激素2024/6/4化學(xué)制藥工藝主要天然腎上腺皮質(zhì)激素2024/6/4化學(xué)制藥工藝根據(jù)作用：鹽皮質(zhì)——調(diào)節(jié)電解質(zhì)，保鈉排鉀

糖皮質(zhì)——糖代謝，抗炎作用天然激素：糖皮質(zhì)——可的松、氫化可的松等結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：C11C17含氧

鹽皮質(zhì)——醛固酮、去氧皮質(zhì)酮等2024/6/4化學(xué)制藥工藝內(nèi)容

概述1

合成路線(xiàn)及其選擇2

生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程3

原輔材料的制備、綜合利用及三廢治理42024/6/4化學(xué)制藥工藝第二節(jié)合成路線(xiàn)及其選擇甾體藥物的工業(yè)生產(chǎn)都是從改造天然甾體產(chǎn)物開(kāi)始的。2024/6/4化學(xué)制藥工藝薯蕷皂苷元?dú)浠傻乃?-OH氧化成酮基5-烯移位21，17,11位OH的引入E和F環(huán)的斷開(kāi)2024/6/4化學(xué)制藥工藝2024/6/4化學(xué)制藥工藝路線(xiàn)1經(jīng)可的松醋酸酯的合成路線(xiàn)根酶曲酶2024/6/4化學(xué)制藥工藝討論：1）縮氨脲保護(hù)羰基的區(qū)域選擇性？？？2）硼氫化鉀的立體還原選擇性分析？？2024/6/4化學(xué)制藥工藝2024/6/4化學(xué)制藥工藝路線(xiàn)2經(jīng)化合物S的合成路線(xiàn)1952年，Peterson首先發(fā)現(xiàn)11β-羥基化（弗氏鏈霉菌），一步發(fā)酵轉(zhuǎn)化為可得松，這是制藥工業(yè)上非常有價(jià)值的合成路線(xiàn)。1955年，改變菌種，使用布氏小克銀漢霉作為菌種，轉(zhuǎn)化率提高到65%。之后，采用新月彎孢霉作為菌種，轉(zhuǎn)化率可達(dá)到80%-90%。我國(guó)生產(chǎn)氫化可的松也采用這樣的轉(zhuǎn)化方法，工藝非常成熟，生產(chǎn)菌種為藍(lán)色梨頭霉，轉(zhuǎn)化率為70%左右。2024/6/4化學(xué)制藥工藝化合物S2024/6/4化學(xué)制藥工藝評(píng)價(jià)：目前我國(guó)采用化合物S并用藍(lán)色梨頭霉氧化合成氫化可的松的工藝路線(xiàn)。該路線(xiàn)工藝成熟，除微生物氧化一步收率稍低外，其余各個(gè)步驟收率達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平。2024/6/4化學(xué)制藥工藝內(nèi)容

概述1

合成路線(xiàn)及其選擇2

生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程3

原輔材料的制備、綜合利用及三廢治理42024/6/4化學(xué)制藥工藝第三節(jié)生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程1、工藝原理（1）加壓消除開(kāi)環(huán)討論：如何分析消除反應(yīng)的立體選擇性？？？2024/6/4化學(xué)制藥工藝（2）氧化開(kāi)環(huán)討論：為何不氧化5位雙鍵，而只氧化20位雙鍵？？？反應(yīng)中可能會(huì)有哪些副產(chǎn)物？？？2024/6/4化學(xué)制藥工藝副產(chǎn)物分析：環(huán)氧化合物碳酸雙酯的生成。2024/6/4化學(xué)制藥工藝（3）水解——1,4消除孕甾雙烯醇酮乙酸酯2024/6/4化學(xué)制藥工藝2、反應(yīng)條件及影響因素（1）氧化還原反應(yīng)是放熱反應(yīng)，反應(yīng)物料需冷卻到5度以下，投入氧化劑后，反應(yīng)溫度會(huì)上升到90-100度。（2）重結(jié)晶母液中13-12的分離(產(chǎn)品的分離)往乙醇母液中加氫氧化鈉，使4-甲基-5-羥基戊酸酯皂化成為鈉鹽，易溶于甲醇。母液中未水解的雙烯醇酮乙酸酯（13-12）易溶于環(huán)己烷2024/6/4化學(xué)制藥工藝二、16a,17a-環(huán)氧黃體酮的制備1、工藝原理討論：反應(yīng)機(jī)理如何分析？？？2024/6/4化學(xué)制藥工藝（1）環(huán)氧化反應(yīng)討論：（1）為何5位雙鍵沒(méi)有被氧化？？（2）解釋氧化產(chǎn)物為a構(gòu)型？？？2024/6/4化學(xué)制藥工藝（2）沃氏氧化如何分析沃氏氧化反應(yīng)的機(jī)理？？2024/6/4化學(xué)制藥工藝①烷氧基交換②氧化-陰離子的轉(zhuǎn)移2024/6/4化學(xué)制藥工藝③雙鍵位移重排④異丙醇鋁的再生（烷氧基的交換）2024/6/4化學(xué)制藥工藝2、反應(yīng)條件及影響因素（1）該反應(yīng)應(yīng)在氮?dú)庀逻M(jìn)行，由于過(guò)氧化氫極易放出氧氣引起爆炸。（2）反應(yīng)溫度不能超過(guò)30度，否則會(huì)導(dǎo)致過(guò)氧化氫分解和過(guò)氧化鈉的形成，引起爆炸。溫度低于22度，反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)。（3）沃氏氧化反應(yīng)為可逆反應(yīng)，可增加環(huán)己酮的配料比，反應(yīng)向正反應(yīng)方向移動(dòng)。（4）沃氏氧化反應(yīng)必須在無(wú)水條件下進(jìn)行，異丙醇鋁遇水易分解。2024/6/4化學(xué)制藥工藝三、17a-羥基黃體酮的制備1、工藝原理（1）溴化反應(yīng)（反式親核加成反應(yīng)）2024/6/4化學(xué)制藥工藝（2）催化氫化反應(yīng)（脫溴反應(yīng)）2024/6/4化學(xué)制藥工藝2、反應(yīng)條件及影響因素（1）溴化反應(yīng)中，HBr中溴的含量一般應(yīng)低于0.5%，否則易引起4位雙鍵發(fā)生加成反應(yīng)。（2）在脫溴反應(yīng)中，實(shí)際操作中加入少量吡啶，可以防止4位雙鍵和3位羰基被還原。2024/6/4化學(xué)制藥工藝四、1、工藝原理討論：反應(yīng)機(jī)理如何分析？？？2024/6/4化學(xué)制藥工藝（1）碘代反應(yīng)堿催化下的親電取代反應(yīng)。（2）酯化反應(yīng)（置換反應(yīng)）酯化反應(yīng)屬于親核取代反應(yīng)，必須在非質(zhì)子極性溶劑中進(jìn)行。2024/6/4化學(xué)制藥工藝2、反應(yīng)條件及影響因素（1）碘代反應(yīng)中用CaO代替氫氧化鈣作為反應(yīng)的催化劑。氫氧化鈣呈粘狀，不易過(guò)濾，后處理困難。（2）及時(shí)除去反應(yīng)中生成的氫氧化鈣和碘化鈣。2024/6/4化學(xué)制藥工藝五、氫化可的松的制備1、工藝原理（微生物氧化、提取、分離和精制）藍(lán)色梨頭霉氫化可的松表氫可的松2024/6/4化學(xué)制藥工藝2、反應(yīng)條件及影響因素（1）粗品中a和β兩種異構(gòu)體，必須分離精制。將粗品加入16-18倍含8%甲醇的二氯乙烷溶液中，加熱回流使其全溶，趁熱過(guò)濾，濾液冷至0-5度。析出結(jié)晶，過(guò)濾，干燥，得氫化可的松。上述分離物再加入16-18倍甲醇及活性炭脫色，加熱回流使其溶解。趁熱過(guò)濾，濾液冷至0-5度。析出結(jié)晶，過(guò)濾，干燥，得氫化可的松。（2）生物氧化反應(yīng)的終點(diǎn)通過(guò)比色法來(lái)確定。2024/6/4化學(xué)制藥工藝第四節(jié)原輔材料的制備、綜合利用與污染物治理一、原輔材料制備1、薯蕷皂苷元的制備2024/6/4化學(xué)制藥工藝