腫瘤精準(zhǔn)診療的應(yīng)用1017

常見(jiàn)癌種的精準(zhǔn)診療RoyS.Herbst,etal..Nature,2018.晚期NSCLC三大治療群靶向治療群基因檢測(cè)陰性及PD-L1<50%的放化療群PD-L1>=50%的免疫治療群NCCN指南推薦肺癌9基因-新增NTRK融合檢測(cè)內(nèi)容及臨床意義基因列表突變頻率遺傳變異形式臨床意義EGFR40~55%基因突變吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺帷⒎ㄌ婺?、奧希替尼KRAS8~10%基因突變突變的患者較野生型患者生存期明顯較短，預(yù)后評(píng)估；突變與EGFR-TKI原發(fā)性耐藥相關(guān)BRAF0.5~1%基因突變達(dá)拉非尼、達(dá)拉非尼+曲美替尼、威羅非尼RET1~2%基因重排、突變卡博替尼、凡德他尼ERBB2（同HER2）2~3%基因擴(kuò)增、突變阿法替尼、曲妥珠單抗ALK3~5%基因重排、突變克唑替尼、色瑞替尼、艾樂(lè)替尼、BrigatinibROS12~3%基因重排克唑替尼、色瑞替尼MET1~3%基因擴(kuò)增、14號(hào)外顯子跳躍和突變克唑替尼NTRK0.1-1%基因融合Larotrectinib精選核心之肺癌18基因檢測(cè)（組織版/血液版/胸水版）靶向用藥指導(dǎo)：108種靶向用藥指導(dǎo)療效預(yù)后評(píng)估：新增療效預(yù)后相關(guān)基因化療用藥指導(dǎo)：?jiǎn)嗡幓蚵?lián)藥毒副作用風(fēng)險(xiǎn)和有效性預(yù)測(cè)初診NSCLC患者（靶向用藥指導(dǎo)）;II-IIIA期NSCLC手術(shù)患者（輔助用藥指導(dǎo)）肺癌領(lǐng)域依托NCCN指南進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化診療的醫(yī)生18化療藥物指導(dǎo)NCCN指南推薦療效預(yù)后評(píng)估超適應(yīng)癥用藥NCCN指南推薦EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、ERBB2、MET、RET超適應(yīng)癥用藥STK11、PTEN、PIK3CA、NTRK1、FGFR1、KDR、PDGFRA、CDKN2A、MAP2K1療效預(yù)后評(píng)估KRAS；TP53、PIK3CA、STK11、CDKN2A、PTEN化療藥物指導(dǎo)UGT1A1、ERCC1、DHFR、MTHFR等基因位點(diǎn)常見(jiàn)EGFR-TKI療效數(shù)據(jù)總結(jié)Camidgeetal.Nat.Rev.Clin.Oncol,2014多種機(jī)制可引起EGFR-TKI耐藥ALK-TKI耐藥機(jī)制EGFR-TKI耐藥機(jī)制EGFR-TKI耐藥機(jī)制：T790M突變MET擴(kuò)增等旁路活化T790M突變伴隨EGFR擴(kuò)增表型轉(zhuǎn)化其他未明機(jī)制ALK-TKI耐藥機(jī)制：ALK擴(kuò)增ALK突變EGFR旁路活化KIT擴(kuò)增其他全面耐藥監(jiān)測(cè)奧希替尼耐藥機(jī)制精準(zhǔn)分層式耐藥處理92.9%的EGFR突變患者存在至少一種共突變，其中，89.8%的共突變是有功能意義的，僅有10.2%的共突變被認(rèn)為是伴隨突變。共突變對(duì)生存的影響68gene，cfDNA檢測(cè)III-IV期NSCLC患者1122名EGFR陽(yáng)性，944例EGFR野生型Naturegenetics,2017,49(12):1693.共突變顯著影響TKI療效Wangetal.,LancetRespirMed,2018在180例具有基線(xiàn)NGS數(shù)據(jù)的EGFR突變患者中，單純EGFR敏感突變者PFS為13.2個(gè)月；EGFR敏感突變伴T(mén)P53突變患者PFS為9.3個(gè)月；若患者伴隨多種基因突變，包括致癌基因、腫瘤抑制基因，其中位PFS僅為

5.5個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義共突變顯著影響TKI療效11影響EGFR-TKIs療效相關(guān)重要驅(qū)動(dòng)基因：PIK3CAPIK3CA與EGFR共突變的患者，中位OS為18個(gè)月，而EGFR單突變的患者，中位OS為33個(gè)月。因此，PIK3CA突變患者的預(yù)后顯著較差。Julianaetal.JThoracOncol.20152019ASCO-U3-1402

I期臨床研究23例EGFR-TKI類(lèi)耐藥患者分別接受了U3-1402四個(gè)劑量的治療，參與評(píng)估的16名患者的腫瘤都得到控制和縮小，疾病控制率DCR為100%，包括了多種耐藥類(lèi)型C797S抑制、HER2和CDK4擴(kuò)增等。所有患者的腫瘤縮小范圍為3%-80%，中位縮小范圍達(dá)到29%，其中4例患者部分緩解，客觀(guān)有效率ORR為25%。截至2019年2月，16位（70%）患者仍在接受U3-1402治療。有三例患者有效時(shí)間已經(jīng)超過(guò)9個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展有效期PFS和總生存期OS仍未到達(dá)。仍需大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)，探求U3-1402的有效標(biāo)志物2019ASCO

KRAS突變—AMG510新藥KRASG12C突變的晚期實(shí)體瘤患者，用AMG510治療。包括10例NSCLC及19例CRC。這些患者既往都接受過(guò)≥2線(xiàn)的治療方案。結(jié)果顯示，總體人群的ORR（客觀(guān)有效率）為17.24%，DCR（疾病控制率）為79.31%，在10例NSCLC患者中，ORR創(chuàng)下史上新高，達(dá)到50%，DCR100%肺癌多位點(diǎn)檢測(cè)意義—新位點(diǎn)精準(zhǔn)治療時(shí)代下肺癌診療面臨的困境液體活檢ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)指導(dǎo)肺癌的診斷和治療基于液體活檢ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)腫瘤的異質(zhì)性以及耐藥機(jī)制的復(fù)雜性，指導(dǎo)患者的EGFR-TKIs靶向治療，以及臨床治療方案的選擇。一代EGFR-TKI治療三代EGFR-TKI治療AmiroucheneAN,etal.Cancerdiscovery2017.EGFR敏感性、耐藥突變，伴隨TP53、PIK3CA突變等。AliceT.Shawet.al,NEJM,2016

理想世界的選擇指南明確推薦結(jié)直腸癌患者進(jìn)行NGS檢測(cè)所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者均應(yīng)進(jìn)行KNB基因分型，可以單獨(dú)檢測(cè)，也可以作為一個(gè)NGSpanel的一部分進(jìn)行檢測(cè)KNB基因檢測(cè)及MMR/MSI檢測(cè)應(yīng)在CLIA認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室完成轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，可選擇NGSpanel同時(shí)完成基因分型及MSI檢測(cè)晚期結(jié)直腸癌治療VEGFi

+兩藥化療瑞戈非尼/呋喹替尼BSC貝伐珠單抗

+兩藥化療VEGFi

+兩藥化療EGFR抑制劑+/-伊立替康

瑞戈非尼/呋喹替尼BSC貝伐珠單抗

+兩藥化療貝伐珠單抗

+兩藥化療瑞戈非尼/呋喹替尼BSCEGFR抑制劑

+兩藥化療任何RAS突變

RAS全野生型

BRAF突變

瑞戈非尼/呋喹替尼BSC貝伐珠單抗

+FOLFOXIRI西妥昔單抗+維莫非尼+伊立替康分子學(xué)檢驗(yàn)PD1PD2PD3PD4其他部位轉(zhuǎn)移且不可切除的結(jié)直腸癌患者西妥昔單抗敏感因子、原發(fā)耐藥因子研究敏感因子：EGFR擴(kuò)增（2%）IRS2擴(kuò)增（2%）和突變（5%）原發(fā)耐藥因子：MET擴(kuò)增（2%）HER2擴(kuò)增（4%）和突變（3%）EGFR突變（2%）、BRAF突變（2%）FGFR1擴(kuò)增（3%）、PDGFR突變（2%）MAP2KI突變（1%）、PIK3CA突變（3%）、PTEN突變（3%）和缺失（1%）每種突變發(fā)生率均較低，合計(jì)發(fā)生率達(dá)30%紅色方框：耐藥突變綠色方框：敏感突變BertottiA,etal.Nature.2015Oct8;526(7572):263-7.腸癌12基因檢測(cè)服務(wù)（適用組織和/或血液樣本）復(fù)發(fā)耐藥監(jiān)測(cè)組織血液對(duì)照檢測(cè)ctDNAMSI熒光毛細(xì)管電泳（僅組織樣本）10個(gè)化療相關(guān)SNP位點(diǎn)

12個(gè)關(guān)鍵基因與胃腸腫瘤明確相關(guān)的靶向用藥基因、預(yù)后及耐藥相關(guān)基因胃腸腫瘤常用化療藥物療效相關(guān)SNPⅡ期結(jié)直腸癌預(yù)后、氟尿嘧啶類(lèi)化療用藥指導(dǎo)、免疫敏感性預(yù)測(cè)血液版組織版ctDNA液態(tài)活檢能滿(mǎn)足多次、無(wú)創(chuàng)取樣的需求，檢測(cè)靈敏度為0.1%腸癌12基因檢測(cè)服務(wù)——檢測(cè)目標(biāo)基因全部外顯子血液ctDNA結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)及耐藥監(jiān)測(cè)

ctDNA的檢測(cè)可以作為結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)的有效手段，和傳統(tǒng)檢測(cè)方法相比，ctDNA的監(jiān)測(cè)能更及時(shí)的反應(yīng)治療過(guò)程中的病情變化。2011.12.15

高腫瘤負(fù)荷，ctDNA檢測(cè)無(wú)KRAS突變。

治療方案：Folfoxiri+西妥昔單抗2012.04.12

腫瘤負(fù)荷降至零，ctDNA檢測(cè)出KRAS突變。治療方案：西妥昔單抗維持治療2013.01.24

腫瘤負(fù)荷升高，ctDNA

KRAS突變頻率持續(xù)升高。治療方案：Folfiri+貝伐單抗2013.08.22腫瘤負(fù)荷降低，ctDNA

KRAS突變頻率降低治療方案：貝伐單抗維持治療。2014.06.19腫瘤負(fù)荷升高，CEA升高，ctDNA

KRAS突變降至零。預(yù)示可能出現(xiàn)新的耐藥。治療方案：Folfox+貝伐單抗1.SiravegnaG,MussolinB,BuscarinoM,CortiG,CassingenaA,CrisafulliG,PonzettiA,CremoliniC,AmatuA,LauricellaCetal:ClonalevolutionandresistancetoEGFRblockadeinthebloodofcolorectalcancerpatients.Naturemedicine2015,21(7):827.TCGA,Nature.2012Oct4;490(7418):61-70.乳腺癌四種亞型對(duì)應(yīng)的分子突變發(fā)生率內(nèi)分泌治療耐藥的主要機(jī)制ER結(jié)構(gòu)和功能異常，如ESR1突變或擴(kuò)增生長(zhǎng)因子通路激活：例如ERBB2，EGFR，F(xiàn)GFR等突變或者擴(kuò)增，以及下游信號(hào)分子PI3K（PIK3CA，mTOR）突變細(xì)胞衰老和凋亡相關(guān)基因突變：TP53突變其他導(dǎo)致分子環(huán)境改變或藥物代謝異常的因素Studyname/DrugTreatmentTreatmentlinesPFS(month)CDK4/6PALOMA-3Palbociclib+Fulvs.Ful75%hadreceived≥2linespriortherapiesforABC9.5vs4.6MONARCH2Abemaciclib+Fulvs.Ful1-2L16.4vs9.3MONALEESA-3LEE011+Fulvs.Ful1-2L20.5vs12.8PI3KSOLAR-1Alpelisib+FulMBCPIK3CA突變型ORR24%DCR80%BELLE-3Buparlisib+Fulvs.Ful既往使用過(guò)AI及mTOR抑制劑后進(jìn)展3.9vs1.8BELLE-2Buparlisib+Fulvs.Ful73%hadreceived≥1linespriorendocrinetherapiesforABC6.9vs5.0SANDPIPERTaselisib+FulLBCMBCPIK3CA突變7.4vs5.4mTORMANTAAZD2014+Fulvs.FulMBC——氟維司群聯(lián)合各類(lèi)靶向藥成為各線(xiàn)內(nèi)分泌治療的選擇PI3K9號(hào)外顯子突變患者相比于20號(hào)外顯子突變患者獲益更大HortobagyiGN,etal.JClinOncol.2016Feb10;34(5):419-26.BRCA1/2BRCA1/2是抑癌基因，正常情況下，BRCA1/2表達(dá)的蛋白質(zhì)會(huì)幫助修復(fù)受損的DNA，減少組織癌變的風(fēng)險(xiǎn)BRCA1/2基因中的任何一個(gè)發(fā)生基因突變，抑癌作用無(wú)法正常發(fā)揮癌變風(fēng)險(xiǎn)高：乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加遺傳風(fēng)險(xiǎn)高：BRCA1/2基因突變遺傳給子女的概率是50%復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高：攜帶BRCA1/2基因突變的患者，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)會(huì)大大增加，且發(fā)病年齡越小，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)越大1990年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種與遺傳性乳腺癌密切相關(guān)的基因，定位于17號(hào)染色體，命名為乳腺癌易感基因1號(hào)（BreastCancerSusceptibilityGene1,BRCA1）11994年，在第13號(hào)染色體上發(fā)現(xiàn)另外一個(gè)與乳腺癌有關(guān)的基因，稱(chēng)為BRCA22參考文獻(xiàn)：1、MIKIY,SWENSENJ,SHATTUCK-EIDENSD,etal.AstrongcandidateforthebreastandovariancancersusceptibilitygeneBRCA1［J］.Science,1994,266(5182):66-71.2、WOOSTERR,BIGNELLG,LANCASTERJ,etal.IdentificationofthebreastcancersusceptibilitygeneBRCA2［J］.Nature,1995,378(6559):789-792.BRCA

1/2突變對(duì)PARP抑制劑敏感需要確定用藥方案的晚期/復(fù)發(fā)的HER2-乳腺癌患者（尤其是三陰性乳腺癌）——BRCA1/2基因檢測(cè)（胚系）可以輔助乳腺癌患者治療的基因檢測(cè)產(chǎn)品PARP抑制劑奧拉帕利，在2018年1月12日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于攜帶BRCA突變的HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌，這其中很大一部分受益人群就是三陰性乳腺癌PARP抑制劑他拉唑帕利，在2018年10月16日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于攜帶BRCA突變的HER2的陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，這其中很大一部分受益人群就是三陰性乳腺癌DDR通路及其他對(duì)PARP敏感基因ARID1a能夠與DNA損傷修復(fù)相關(guān)蛋白ATR發(fā)生相互作用幫助DNA在損傷位點(diǎn)重新組織染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。當(dāng)ARID1a失去正常功能，DNA損傷修復(fù)不能有效進(jìn)行，癌細(xì)胞會(huì)對(duì)靶向修復(fù)途徑的治療藥物更加敏感825panel基因構(gòu)成簡(jiǎn)介（組織版/血液版）TMB825panel>400個(gè)>150個(gè)126個(gè)148個(gè)＞90個(gè)46個(gè)腫瘤遺傳易感性基因基因12條腫瘤信號(hào)通路相關(guān)免疫治療相關(guān)基因化療藥物相關(guān)位點(diǎn)藥物靶點(diǎn)基因原癌基因和抑癌基因MSIPD-L1多維度的免疫治療評(píng)估點(diǎn)突變小片段插入

／缺失（InDel)拷貝數(shù)變化（CNV)融合變異化療療效相關(guān)SNPMSI/MMR檢測(cè)（可選項(xiàng)）PD-L1蛋白表達(dá)

（可選項(xiàng)）覆蓋

252種腫瘤靶向藥物MMR825panel臨床價(jià)值—免疫治療指導(dǎo)科學(xué)設(shè)計(jì)貼合主流多維度評(píng)估1243PD-L1檢測(cè)＊選用O藥、K藥指定的蛋白檢測(cè)抗體Dako22C3、Dako28-8TMB評(píng)估（tmb/btmb)科學(xué)設(shè)計(jì)捕獲區(qū)域，覆蓋達(dá)1.3M；采用國(guó)際主流算法，且與全外顯子數(shù)值高度一致MSI、MMR蛋白檢測(cè)＊提供多組學(xué)的MSI及MMR蛋白檢測(cè)，全面篩選免疫治療應(yīng)答人群［1］免疫療效基因變異檢測(cè)涵蓋與免疫治療相關(guān)的各類(lèi)型基因，涉及敏感、耐藥、超進(jìn)展等（含POLE/MDM2/4/DDR通路基因等），輔助更精準(zhǔn)的療效預(yù)測(cè)Ref:WilliamK.Funkhouser,et

al.JMD2012

標(biāo)*為可選檢測(cè)項(xiàng)［1］

已報(bào)道三種方法檢測(cè)率對(duì)比：MMR蛋白-88%、MSI-95%，MSI+MMR聯(lián)合-100%Biomarker可有效篩選免疫治療響應(yīng)人群多種Biomarkers的篩選可以預(yù)測(cè)患者對(duì)免疫治療的敏感性療效PD-L1表達(dá)水平腫瘤突變負(fù)荷TMB基因突變：EGFR、MDM2/4等MSI/MMR其他其他探索性?xún)?nèi)容—腸道菌群、微環(huán)境、腫瘤新抗原等多基因檢測(cè)意義—免疫治療敏感性評(píng)估TMB定義：腫瘤基因組中，所評(píng)估基因編碼區(qū)發(fā)生的置換、插入或缺失突變（體細(xì)胞突變