乙型肝炎診療進展

1乙型肝炎診療進展

巴彥淖爾市醫(yī)院感染科辛建文2乙型肝炎病原學(xué)、流行病學(xué)及預(yù)防

病原學(xué)34乙型肝炎病原學(xué)——HBV分類及分子結(jié)構(gòu)嗜肝DNA病毒科基因組長約3.2kb部分雙鏈環(huán)狀DNA基因組分為4個編碼區(qū)：S區(qū)：由S、前S1和前S2組成；HBsAgC區(qū)：由C和前C組成；HBcAg、HBeAgP區(qū)：編碼DNA聚合酶X區(qū)：HBx蛋白，與HBV致肝癌有關(guān)42-45nmDNA聚合酶(P)DNA內(nèi)衣殼(C)L蛋白(S+PreS2+PreS1)M蛋白(S+PreS2)S蛋白(S)滅活方法：65℃，10h；煮沸10分鐘；高壓蒸氣；環(huán)氧乙烷，戊二醛，過氧乙酸，碘伏5乙型肝炎病原學(xué)——HBV病毒復(fù)制鈉離子-牛磺膽酸-協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白NAsNAsNVR3-778；BSBL-25MyrcludexBAT61；AT130；BAY41-4109；GLS4日常學(xué)習(xí)、工作或生活接觸不會傳染HBV流行病學(xué)和實驗研究未發(fā)現(xiàn)HBV能經(jīng)吸血昆蟲（蚊和臭蟲等）傳播6年齡組感染途徑（血和血制品、母嬰及性接觸）新生兒

母嬰傳播(圍生期)家庭傳播(破損的皮膚和黏膜)兒童期青春期/成人性接觸注射吸毒職業(yè)暴露HBV傳播途徑

所有年齡

危險注射

其他與衛(wèi)生保健相關(guān)的因素流行病學(xué)78全球HBV感染狀況Schweitzeretal.Lancet2015

全球約20億人曾感染HBV，其中2.4億人為慢性HBV感染者，每年約有65萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細胞癌（HCC）9不同地方性流行區(qū)人群發(fā)生HBV慢性感染的年齡比較自然史1011慢性HBV感染自然史免疫耐受期免疫清除期低活動或非復(fù)制期再活動期肝組織學(xué)無明顯異?；蜉p度炎癥壞死中度或嚴重炎癥壞死無明顯異?；蜉p度炎癥壞死中度或嚴重炎癥壞死臨床診斷慢性HBV攜帶者HBeAg陽性CHB乙型肝炎肝硬化非活動性HBsAg攜帶者HBeAg陰性CHB乙型肝炎肝硬化HBVDNA,

(IU/ml)>1x106

>2x103

<2x103>2x103HBeAg陽性陽性陰性陰性ALT正常增高或者波動正常增高或者波動12急性HBV感染慢性HBV感染

肝硬化慢性肝功能衰竭肝細胞癌慢性乙型肝炎5年發(fā)生率12%-25%5年發(fā)生率5%-15%肝移植90%圍產(chǎn)(生)期感染25%-30%嬰幼兒時期感染2%-5%

5歲以上兒童，成人SeeffL,etal.NEnglJMed.1987;316:965-70.

LaiCL,etal.Lancet2003;362:2089HBV感染后結(jié)局及疾病進展13影響肝硬化發(fā)生的因素男：女，2.2~18倍年齡

HBVDNA高水平HBeAg持續(xù)陽性ALT水平高或反復(fù)波動嗜酒使肝硬化危險性增加6倍合并HDV、HCV、HIV感染影響肝癌發(fā)生的因素男：女，3~6倍年齡HBVDNA高水平ALT增高、波動合并HDV、HCV、HIV感染嗜酒黃曲霉素IkedaK,etal.JHepatol,1998,28:930-938BenvegnuL,etal.Cancer,1994,74:2442-2448

FattovichG,etal.Gut,2000,46:420-426FattovichG,etal.AmJGastroenterol,2002,97:2886-289514隨著HBV載量升高，肝硬化發(fā)生率增加

HBVDNA(拷貝/ml)人-1044556

6050010001500200025003000發(fā)生率/100000年300–<10–<1010–<10≥10<300HBeAg陽性者p=0·04趨勢檢驗HBeAg陰性者p<0·001趨勢檢驗ChuCM,etal.JGastroenterolHepatol,2000:E25-3015高水平HBVDNA促進HCC的發(fā)生預(yù)防1617新生兒HBV疫苗納入計劃免疫管理，但疫苗需自費1992.01.012002.01.01HBV疫苗納入計劃免疫，疫苗免費，但需支付手續(xù)費，約10元人民幣2005.06.01新生兒HBV疫苗接種完全免費乙肝疫苗是預(yù)防HBV感染的最有效方法2009.04.09《全國15歲以下兒童乙肝疫苗免疫項目實施方案》：對全國15歲以下人群補種乙肝疫苗2012.01《中國成人乙肝免疫應(yīng)用技術(shù)指南》正式發(fā)布《WHO慢性乙型肝炎預(yù)防、關(guān)懷和治療指南》正式發(fā)布2015.0318乙型肝炎疫苗的接種對象及免疫策略新生兒嬰幼兒15歲以下未免疫人群高危人群（如醫(yī)務(wù)人員、經(jīng)常接觸血液的人員、托幼機構(gòu)工作人員、接受器官移植患者、經(jīng)常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、HBsAg陽性者的家庭成員、男男同性性行為、有多個性伴侶者和靜脈內(nèi)注射毒品者等）母親HBsAg

（＋）按照0，1，6程序接種3針10μg重組酵母乙肝疫苗

出生后24h內(nèi)盡早(最好在出生后12h內(nèi))注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，劑量應(yīng)≥100IU，同時在不同部位接種10μg重組酵母乙肝疫苗在1個月和6個月時分別接種第2和第3針乙肝疫苗母親HBsAg（－）對新生兒時期未接種乙肝疫苗的兒童應(yīng)進行補種劑量為10μg重組酵母乙肝疫苗或20μgCHO重組疫苗按照0，1，6程序接種對免疫功能低下或無應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量（如60μg）和針次；對3針免疫程序無應(yīng)答者可再接種1針60μg或3針20μg乙肝疫苗，并于第2次接種乙肝疫苗后1~2個月檢測血清中抗-HBs，如仍無應(yīng)答，可再接種1針60μg重組酵母乙肝疫苗。按照0，1，6程序接種3針20μg乙肝疫苗19母親HBsAg

建議陽性出生12h內(nèi)接種乙肝疫苗+HBIG1~2月齡后再接種3針乙肝疫苗(出生時1針除外)9~8月齡時檢測HBsAg和抗-HBs不詳出生12h內(nèi)接種乙肝疫苗+HBIG檢測母親HBsAg1~2月齡時根據(jù)母親HBsAg狀況，接種乙肝疫苗(出生時1針除外)陰性1月齡或出院時接種乙肝疫苗完成全程乙肝疫苗免疫體重<2000g早產(chǎn)兒接種乙肝疫苗建議*1月齡后對乙肝疫苗應(yīng)答與足產(chǎn)兒相同20HBV母嬰阻斷失敗的影響因素21乙肝疫苗首針及時接種與1～4歲兒童HBsAg流行率關(guān)系2202468102.96.68.5所有母親HBeAg陽性母親00<105105-108>108母親不同HBVDNA水平,copies/mL嬰兒HBsAg陽性率,%WisemanE,etal,MedJAust.2009;190:489-92213例HBsAg&HBVDNA均為陽性的孕婦新生兒出生后12h內(nèi)用100IUHBIG聯(lián)合乙肝疫苗免疫阻斷，疫苗接種劑次為0,2,4,6月齡22在充分告知風(fēng)險、權(quán)衡利弊和患者簽署知情同意書的情況下，可探索對HBVDNA高載量孕婦給予抗病毒藥物，以提高新生兒的HBV母嬰傳播的阻斷率HBVDNA水平是影響HBV母嬰傳播的最關(guān)鍵因素23《慢性乙型肝炎防治指南》2015更新版：“新生兒在出生12h內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳”接種乙型肝炎疫苗后有抗體應(yīng)答者的保護效果一般至少可持續(xù)12年，因此，一般人群不需要進行抗-HBs監(jiān)測或加強免疫。但對高危人群可進行抗-HBs監(jiān)測，如抗-HBs<10mIU/mL，可給予加強免疫。乙肝疫苗是否需要加強？HBsAg陽性母親能否哺乳？24意外暴露后HBV預(yù)防25切斷傳播途徑大力推廣安全注射(包括針灸的針具)。嚴格遵循醫(yī)院感染管理中的標準防護原則。服務(wù)行業(yè)中的理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和紋身等用具也應(yīng)嚴格消毒。注意個人衛(wèi)生，不共用剃須刀和牙具等用品。進行正確的性教育，若性伴侶為HBsAg陽性者，應(yīng)接種乙型肝炎疫苗或采用安全套；在性伴侶健康狀況不明的情況下，一定使用安全套。對HBsAg陽性的孕婦，應(yīng)避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時間，保證胎盤的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機會。26對患者和攜帶者的管理對已經(jīng)確定的HBsAg陽性者，應(yīng)按規(guī)定向當?shù)丶膊☆A(yù)防控制中心報告，并建議對患者的家庭成員進行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs檢測，并對其中的易感者(該三種標志物均陰性者)接種乙型肝炎疫苗。對慢性HBV感染者及非活動性HBsAg攜帶者，除不能捐獻血液、組織器官及從事國家明文規(guī)定的職業(yè)或工種外，可照常工作和學(xué)習(xí)，但應(yīng)定期進行醫(yī)學(xué)隨訪。27中國乙肝流行率（1992–2014）

(中國CDC血清流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù))fromRaphaelZellweger慢性乙型肝炎的診斷

—臨床診斷標準和診斷技術(shù)2829慢性HBV感染的定義

慢性HBV感染:HBsAg和/或HBVDNA陽性6個月以上HBV檢測3031HBV血清學(xué)檢測

項目意義HBsAg表示HBV感染抗-HBs為保護性抗體，其陽性表示對HBV有免疫力，見于乙型肝炎康復(fù)及接種乙型肝炎疫苗者HBeAg可作為HBV復(fù)制和傳染性高的指標抗-HBe表示HBV復(fù)制水平低(但有前C區(qū)突變者例外)抗-HBc主要是抗-HBc-IgG，只要感染過HBV，無論病毒是否被

清除，此抗體多為陽性抗-HBcIgM多見于急性乙型肝炎及慢性乙型肝炎急性發(fā)作

32HBVDNA、基因型和變異檢測用于判斷慢性HBV感染的病毒復(fù)制水平可用于抗病毒治療適應(yīng)證選擇及療效判斷準確定量需采用實時定量聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)HBV基因分型和耐藥突變株檢測常用方法1、基因型特異性引物聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）2、基因序列測定法3、線性探針反向雜交法生物化學(xué)檢查3334ALT和AST：其水平可部分反映肝細胞損傷程度，最為常用應(yīng)注意：

1、缺乏特異性：帶來的相關(guān)問題2、代表肝細胞損傷，水平高低不能代表肝儲備能力3“膽酶分離”現(xiàn)象34血清膽紅素：其水平與膽汁代謝、排泄程度有關(guān)升高主要原因：肝細胞損害、肝內(nèi)外膽道阻塞和溶血

肝衰竭時血清膽紅素可進行性升高，每天上升≥1倍正常值上限(ULN)，且可出現(xiàn)膽紅素升高與ALT和AST下降的“膽酶分離”分離現(xiàn)象35血清白蛋白：半壽期20天，反映肝臟合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可下降凝血酶原時間(PT)及凝血酶原活動度(PTA)：判定凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ和Ⅹ因子的量或活性（短半壽期），以及這些因子通過凝血酶將纖維蛋白元轉(zhuǎn)化為纖維蛋白的能力PT一般用秒、活動度（PTA）用%表示INR是通過校正系統(tǒng)計算，＞1.2為異常

PTA進行性降至40%以下為肝衰竭的重要診斷標準之一，<20%者提示預(yù)后不良36

γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）：主要來自肝臟，各種原因?qū)е碌母蝺?nèi)外膽汁淤積時可以顯著升高。為酒精性肝損傷和原發(fā)性膽汁性膽管炎的一項敏感指標血清堿性磷酸酶（ALP）當ALP產(chǎn)生過多或從膽道排泄受阻時，血中ALP升高。臨床上動態(tài)觀察可用于判斷病情發(fā)展、預(yù)后和臨床療效。應(yīng)注意妊娠、生長發(fā)育時均可增高37

總膽汁酸（TBA）：健康人的周圍血液中血清膽汁酸含量極微，當肝細胞損害或肝內(nèi)、外阻塞時，膽汁酸代謝就會出現(xiàn)異常，總膽汁酸就會升高

慢性肝病，特別是肝硬化伴門-體靜脈分流時，腸肝循環(huán)重吸收經(jīng)肝內(nèi)分流未經(jīng)肝細胞處理進入體循環(huán)，使血清膽汁酸增高3839甲胎蛋白(AFP)：血清AFP及其異質(zhì)體是診斷原發(fā)性肝細胞癌的重要指標

應(yīng)注意AFP升高的幅度、動態(tài)變化及其與ALT和AST的消長關(guān)系，并結(jié)合臨床表現(xiàn)和肝臟超聲顯像等影像學(xué)檢查結(jié)果進行綜合分析肝纖維化的無創(chuàng)診斷4041瞬時彈性成像（transientelastography，TE）：較成熟的無創(chuàng)傷性檢查，操作簡便、可重復(fù)性好，能較準確地識別輕度/進展性肝纖維化或早期肝硬化

但其測定受肥胖、肋間隙大小以及操作者的經(jīng)驗等影響，其測定值也受肝臟炎癥壞死、膽汁淤積以及脂肪變等多種因素影響

鑒于膽紅素異常對TE診斷效能的顯著影響，應(yīng)考慮膽紅素正常情況下進行TE檢查

將TE與其他血清學(xué)指標聯(lián)合使用可以提高診斷效能診斷界值75KPa7.4/9.4F29.4/12.4F312.4/17.5F4未抗病毒治療且膽紅素正常的患者肝活檢42診斷界值轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素均正常的患者75KPa6.0F29.0F312.0F4肝活檢43影像學(xué)診斷44影像學(xué)檢查的主要目的是監(jiān)測CHB的臨床進展、了解有無肝硬化、發(fā)現(xiàn)占位性病變和鑒別其性質(zhì)，尤其是監(jiān)測和診斷HCC。

（一）腹部超聲(US)檢查：

因操作簡便、直觀、無創(chuàng)性和價廉，是肝臟檢查最常用的方法

可以協(xié)助明確肝臟、脾臟的形態(tài)、肝內(nèi)重要血管情況及肝內(nèi)有無占位性病變

但容易受到儀器設(shè)備、解剖部位、操作者的技術(shù)和經(jīng)驗等因素的限制4546（二）電子計算機斷層成像（CT）：

是肝臟病變診斷和鑒別診斷的重要影像學(xué)檢查方法

用于觀察肝臟形態(tài)，了解有無肝硬化，及時發(fā)現(xiàn)占位性病變和鑒別其性質(zhì)

動態(tài)增強多期掃描對于HCC的診斷具有高度敏感性和特異性47（三）磁共振（MRI或MR）：

無放射性輻射，組織分辨率高，可以多方位、多序列成像，對肝臟的組織結(jié)構(gòu)變化如出血壞死、脂肪變性及肝內(nèi)結(jié)節(jié)的顯示和分辨率優(yōu)于CT和US

動態(tài)增強多期掃描及特殊增強劑顯像對鑒別良、惡性肝內(nèi)占位病變優(yōu)于CT病理學(xué)診斷4849肝組織活檢的目的1.評價慢性乙型肝炎患者肝臟病變程度2.排除其他肝臟疾病3.判斷預(yù)后和監(jiān)測治療應(yīng)答50慢性乙型肝炎的病理學(xué)特點:

匯管區(qū)及其周圍炎癥，以單個核細胞浸潤為主，主要包括淋巴細胞及少數(shù)漿細胞和巨噬細胞，炎細胞聚集常引起匯管區(qū)擴大，并可引起界板肝細胞凋亡和壞死形成界面炎舊稱碎屑樣壞死

小葉內(nèi)肝細胞變性、壞死及凋亡，并可見毛玻璃樣肝細胞肝細胞壞死形式包括點灶狀壞死、橋接壞死和融合性壞死等，凋亡肝細胞可形成凋亡小體51因病毒持續(xù)感染、炎癥病變活動導(dǎo)致不同程度的匯管區(qū)纖維性擴大、纖維間隔形成，Masson三色染色及網(wǎng)狀纖維染色有助于肝纖維化程度的評價

明顯的（METAVIR分期≥F2）和進展期肝纖維化（METAVIR分期≥F3）進一步發(fā)展，可引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，如肝細胞結(jié)節(jié)性再生，形成假小葉結(jié)構(gòu)，即形成肝硬化

病毒清除或抑制，炎癥病變消退，組織學(xué)肝纖維化及肝硬化可呈現(xiàn)不同程度的逆轉(zhuǎn)52免疫組織化學(xué)法檢測：

可檢測肝組織內(nèi)HBsAg和HBcAg的表達。如臨床需要，可采用核酸原位雜交法或PCR法行肝組織內(nèi)HBVDNA或cccDNA檢測53METAVIR炎癥評分(A)54病變分值無纖維化0匯管區(qū)纖維性擴大，但無纖維間隔形成1匯管區(qū)纖維性擴大，少數(shù)纖維間隔形成2多數(shù)纖維間隔形成，但無硬化結(jié)節(jié)3肝硬化4METAVIR纖維化評分(F)臨床診斷5556診斷標準一、診斷技術(shù)（一）實驗診斷（二）肝纖維化非侵襲性診斷（三）影像學(xué)診斷（四）病理學(xué)診斷一、臨床診斷標準57臨床診斷

（一）慢性HBV攜帶者（二）HBeAg陽性慢性乙型肝炎（三）HBeAg陰性慢性乙型肝炎（四）非活動性HBsAg攜帶者（五）隱匿性慢性乙型肝炎（六）乙型肝炎肝硬化58慢性HBV攜帶者的診斷標準多為年齡較輕處于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBVDNA陽性者1年內(nèi)連續(xù)隨訪2次以上，均顯示ALT和AST在正常范圍肝組織學(xué)檢查無病變或病變輕微59HBeAg陽性慢性乙型肝炎的診斷標準血清HBsAg、HBeAg陽性血清HBVDNA陽性ALT持續(xù)或反復(fù)異?；蚋谓M織學(xué)檢查有肝炎病變60HBeAg陰性慢性乙型肝炎的診斷標準血清HBsAg、HBeAg陰性血清HBVDNA陽性ALT持續(xù)或反復(fù)異常或肝組織學(xué)有肝炎病變61非活動性HBsAg攜帶者的診斷標準血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性/陰性HBVDNA低于檢測下限1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，每次至少間隔3個月，ALT和AST均在正常范圍肝組織學(xué)活動指數(shù)（HAI）評分<4或其他半定量計分系統(tǒng)判定病變輕微62隱匿性慢性乙型肝炎的診斷標準·血清HBsAg陰性，但血清和（或）肝組織中HBVDNA陽性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)·患者可血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc陽性，但約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者的血清學(xué)標志物均為陰性·診斷主要通過HBVDNA檢測，尤其對抗-HBc持續(xù)陽性者63乙型肝炎肝硬化的診斷標準·組織學(xué)或臨床診斷提示存在肝硬化的證據(jù)·有明確的HBV感染證據(jù)·明確或排除其他常見的病

因如HCV感染、酒精和藥物等·根據(jù)有無主要并發(fā)癥將肝硬化分為﹡代償期﹡失代償期64乙型肝炎肝硬化的診斷標準代償期肝硬化：-影像學(xué)、生物化學(xué)或血液學(xué)檢查有肝細胞合成功能障礙或門靜脈高壓征證據(jù)，或組織學(xué)符合肝硬化診斷-但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等癥狀或其他嚴重并發(fā)癥65乙型肝炎肝硬化的診斷標準失代償期肝硬化：肝硬化發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等癥狀等嚴重并發(fā)癥66五期分類法：1期：無靜脈曲張，無腹水2期：有靜脈曲張，無出血及腹水3期：有腹水，無出血，伴或不伴靜脈曲張4期：有出血，伴或不伴腹水5期：膿毒血癥

1、2期為代償期肝硬化，3至5期為失代償期肝硬化1、2、3、4和5期1年的病死率分別為<1%、3%~4%、20%、50%和>60%。

乙型肝炎肝硬化的診斷標準67診斷流程慢性乙肝的規(guī)范化抗病毒治療6869主要指南對慢性乙肝治療的推薦意見AASLD32015推薦使用PEG-IFN,TDForETVChina42015推薦使用ETV,TDF,PEGIFN2015推薦使用ETVorTDFEASL22012ETVandTDF

是強效低耐藥的藥物，是可以信賴的一線單藥治療藥物2013PEG-IFN/ETV/TDF是一線用藥2015TDF,ETV恩替卡韋(ETV)替諾福韋酯(TDF)聚乙二醇化干擾素(PEGIFN)70為什么要抗病毒治療－治療目標71抗病毒治療目標最大限度地長期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC及其它并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長生存時間。對于部分適合的患者應(yīng)盡可能追求CHB的臨床治愈，

即停止治療后持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答、HBsAg

消失、并伴有ALT

復(fù)常和肝臟組織學(xué)的改善72誰需要治療－抗病毒治療適應(yīng)證73慢性HBV感染的治療的時機LokASF.NEnglJMed2002YimHJ,etal.Hepatology,2006

免疫耐受

免疫清除

非活動或低復(fù)制期

再活動HBeAganti-HBeHBVDNAALT

肝組織無明顯異常

肝組織壞死炎癥表現(xiàn)

肝組織無明顯異常

肝組織壞死炎癥活動性慢性乙型肝炎肝硬化HBsAg活動性慢性乙型肝炎肝硬化74抗病毒治療的適應(yīng)證

HBVDNAHBeAg+患者：HBVDNA≥20000IU/mL（相當于105copies/mL）HBeAg-患者：HBVDNA≥2000IU/mL（相當于104copies/mL）ALTALT持續(xù)升高≥2×ULN如用干擾素治療:ALT應(yīng)≤10×ULNandTBIL應(yīng)＜2×ULN治療根據(jù)血清HBVDNA、血清ALT和肝臟疾病嚴重程度綜合評估對HBeAg+患者，發(fā)現(xiàn)ALT水平升高后，可以考慮觀察3～6個月，如未發(fā)生自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，建議抗病毒治療?？共《局委熯m應(yīng)證75抗病毒治療的適應(yīng)證持續(xù)HBVDNA陽性、達不到治療標準的患者ALT持續(xù)正常（每3個月一次），年齡>30歲，伴有肝硬化或HCC家族史，建議行肝穿或無創(chuàng)性檢查，明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療（B2）。明顯肝臟炎癥（2級以上）或纖維化(2級以上)（A1）?？共《局委煷嬖诟斡不目陀^依據(jù)時，無論ALT

和HBeAg

情況，均建議積極抗病毒治療（A1）。ALT持續(xù)處于1～2×ULN，特別是>30歲者，建議行肝活檢或無創(chuàng)性檢查，明確肝臟纖維化情況后給予抗病毒治療(B2)?？共《局委熯m應(yīng)證－特殊考慮76用什么藥物治療－抗病毒治療的選擇77病毒學(xué)應(yīng)答關(guān)鍵臨床研究及基于臨床實踐研究均證實了NA及IFN的抗病毒效果78目前抗乙肝藥物種類核苷（酸）類似物恩替卡韋(Entecavir,ETV)替諾福韋酯（Tenofovirdisoproxilfumarate，TDF）替比夫定（Telbivudine，LdT）阿德福韋酯(Adefovirdipivoxil,ADV)拉米夫定（Lamivudine,LAM）干擾素類常規(guī)干擾素聚乙二醇化干擾素79各種藥物治療一年后的HBVDNA（HBeAg+CHB）UndetectableHBVDNA(%)現(xiàn)有數(shù)據(jù)匯總:非頭對頭比較UseofdifferentDNAassaysUndetectableHBVDNA300-400c/ml25%36%67%21%02040608010060%ETV2LdT3LVD2ADV510%PEGIFN-alpha-2a4PEGIFN

alpha-2b61.HeathcoteJ,etal.JAASLD2007,2.ChangTT,etal.NEJM2006,3.LaiCL,etal.Hepatol.2005.4.LauGKK,etal.NEJM2005.5.MarcellinP,etal.NEJM2003.6.JanssenHLA,etal.Lancet.2005.TDF174%80Patients(%)12%18%21%27%05101520253035ETV5LdT3LVD5PEGIFN2a2ADV622%29%PEGIFN2b121%TDF4

1.JanssenHLA,etal.Lancet.2005.2.LauGKK,etal.NEJM2005.3.LaiCL,etal.Hepatol.2005.4.HeathcoteJ,etal.JAASLD2007,5.ChangTT,etal.NEJM2006.6MarcellinP,etal.NEJM2003.

各種藥物治療一年后的eAg血清轉(zhuǎn)換率（HBeAg+CHB）現(xiàn)有數(shù)據(jù)匯總:非頭對頭比較UseofdifferentDNAassaysUndetectableHBVDNA300-400c/ml81目前抗病毒藥物特點比較核苷（酸）類似物口服給藥抑制病毒作用強不良反應(yīng)少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對不固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低療效不夠持久長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異停藥后可出現(xiàn)病情惡化

干擾素療程相對固定HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高療效相對持久無耐藥變異問題需要注射給藥不良反應(yīng)較明顯不適于肝功能失代償者。8229701867011490.5380.2024020406080LAMADVLDTETVTDFPatients(%)1731.2?401.21.20adaptedfromEASLHBVGuidelines,JHepatol2012第一代第二代第三代——非頭對頭研究00各個核苷（酸）類似物長期治療耐藥發(fā)生率比較83干擾素治療禁忌證治療的絕對禁忌證治療的相對禁忌證妊娠或短期內(nèi)有妊娠計劃精神病史(具有精神分裂癥或嚴重抑郁癥等病史)未能控制的癲癇失代償期肝硬化未控制的自身免疫性疾病

伴有嚴重感染視網(wǎng)膜疾病心力衰竭和慢性阻塞性肺部等基礎(chǔ)疾病甲狀腺疾病既往抑郁癥史未控制的糖尿病高血壓治療前中性粒細胞計數(shù)<1.0×109/L和（或）血小板計數(shù)<50×109/L

84干擾素不良反應(yīng)及處理不良反應(yīng)癥狀處理流感征候群發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和乏力等可在睡前注射IFN-α，或同時服用解熱鎮(zhèn)痛藥一過性外周血細胞減少ANC≤0.75×109/L和(或)PLT<50×109/LANC≤0.5×109/L和(或)PLT<25×109/LANC明顯降低者IFNα減量；1～2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量停藥可用G-CSF、GM-CSF精神異常

可表現(xiàn)為抑郁、妄想、重度焦慮等精神病癥狀

治療前應(yīng)評估患者精神狀況治療過程中密切觀察癥狀嚴重者，及時停藥必要時會同神經(jīng)精神科醫(yī)師進一步診治自身抗體疾病一些患者可出現(xiàn)自身抗體，僅少部分患者出現(xiàn)甲狀腺疾病(甲狀腺功能減退或亢進)、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等多數(shù)患者無明顯臨床表現(xiàn)，臨床癥狀嚴重者應(yīng)停藥。其它

腎臟損害、心血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎停藥85IFN-α抗病毒療效的預(yù)測因素治療前的預(yù)測因素HBeAg

陽性CHB：

HBVDNA<2x108IU/mL高ALT水平基因型為A或B型基線低HBsAg水平肝組織炎癥壞死G2以上

HBeAg陰性CHB：尚無有效的預(yù)測因素

治療過程中的預(yù)測因素

HBeAg

陽性CHB：治療24周HBsAg和HBVDNA的定量水平HBeAg陰性CHB：治療24周HBsAg和HBVDNA的定量水平86組織學(xué)應(yīng)答長期NA治療改善肝臟組織學(xué)87慢乙肝患者抗病毒治療1年組織學(xué)終點的比較DienstagJL,etal.HEPATOLOGY2009.88ETV長期治療CHB獲得組織學(xué)改善

（中位時間：5.6年,n=57）ChangTT,etal.HEPATOLOGY,2010.89TDF治療5年的組織學(xué)結(jié)果

第5年，348/641(54%)名患者進行組織學(xué)檢查Knodell炎癥評分Ishak纖維化評分MaraellinP,etal.Lancet2012.90臨床終點抗病毒治療改善CHB肝硬化患者的臨床結(jié)局組織學(xué)臨床表現(xiàn)分期血流動力學(xué)(HVPG,mmHg)生化無肝硬化纖維蛋白形成血管形成代償期（無靜脈曲張）1期瘢痕和X-連接2期代償期（有靜脈曲張）充滿瘢痕和小結(jié)節(jié)（無細胞）失代償期（腹水、靜脈曲張出血、肝性腦?。?和4期不能溶解的瘢痕91HosakaT,etal.Hepatology2013.ETV治療5年肝細胞癌的發(fā)生率92WongGL,etal.Hepatology,

2013,

58:1537-47.肝臟相關(guān)死亡累積發(fā)生率P<0.001ETV組對照組Follow-upduration(months)Cumulativeprobabilityofliver-relatedmortalityincirrhotiepatients0.300.250.200.150.100.050.0001224364860所有病因的累積死亡率P<0.001ETVContro;Follow-upduration(months)Cumulativeprobabilityofall-causemortalityincirrhoticpatients0.300.250.200.150.100.050.0001224364860抗乙肝病毒治療可降低代償期肝硬化的病死率control

肝臟相關(guān)的累積死亡率93抗病毒治療推薦意見—HBeAg陽性CHB推薦意見5：對初治患者優(yōu)先推薦選用ETV、TDF或Peg-lFN（A1）。對于已經(jīng)開始服用LAM、LDT者,如果治療24周后HBVDNA>300拷貝/ml，改用TDF或加用ADV治療。對于已經(jīng)開始服用ADV的患者，如果治療24周后HBVDNA較基線下降<2log10IU/mL，改用ETV或TDF（A1）。94抗病毒治療推薦意見—HBeAg陰性慢性乙型肝炎推薦意見8：對初治患者優(yōu)先推薦選用ETV、TDF或PeglFN（A1）。對于已經(jīng)開始服用LAM或LdT的患者，如果治療24周后病毒定量>300拷貝/ml，改用TDF或加用ADV治療。對于已經(jīng)開始服用ADV的患者：如果治療24周后病毒定量較基線下降<2log10IU/mL，改用ETV或TDF治療（A1）。95抗病毒治療推薦意見—

代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化推薦意見11：對初治患者優(yōu)先推薦選用ETV或TDF（A1）。IFN有導(dǎo)致肝功能衰竭等并發(fā)癥的可能，因此禁用于失代償性肝硬化患者，對于代償期肝硬化患者也應(yīng)慎用（A1）96耐藥如何處理？97NAs耐藥的預(yù)防和處理嚴格評估患者是否需要抗病毒治療：

對于肝臟病變