醫(yī)藥衛(wèi)生糖尿病腎病的治療現(xiàn)狀

糖尿病腎病的治療現(xiàn)狀汝州市濟(jì)仁糖尿病醫(yī)院副主任醫(yī)師劉海立

二0一0年六月2024/6/61糖尿病腎病的概念糖尿病腎病的流行病學(xué)糖尿病腎病的病因及病機(jī)糖尿病腎病的分期及病理變化糖尿病腎病的診斷糖尿病腎病的治療問(wèn)題2024/6/62一、糖尿病腎病的概念糖尿病腎病是糖尿病常見(jiàn)的并發(fā)癥，是糖尿病全身性微血管病變表現(xiàn)之一，臨床特征為蛋白尿，漸進(jìn)性腎功能損害，高血壓，水腫，晚期出現(xiàn)嚴(yán)重腎功能衰竭，是糖尿病患者的主要死亡原因之一。近年來(lái)隨著我國(guó)人口人均壽命延長(zhǎng)，生活飲食習(xí)慣，結(jié)構(gòu)的改變，糖尿病的患病率呈直線(xiàn)上升趨勢(shì)，且由于治療方法的改善，生存時(shí)間的增加，從而腎臟及其它并發(fā)癥也相應(yīng)增加。2024/6/63糖尿病腎病的概念糖尿病腎病的流行病學(xué)糖尿病腎病的病因及病機(jī)糖尿病腎病的分期及病理變化糖尿病腎病的診斷糖尿病腎病的治療2024/6/64二、糖尿病腎病的流行病學(xué)據(jù)統(tǒng)計(jì)，在美國(guó)，糖尿病腎病占終末期腎功能衰竭的首位，約為35%-38%。我國(guó)T1DM發(fā)生糖尿病腎病比例較高，約為35%-50%，T2DM發(fā)生率約20%左右，是導(dǎo)致慢性腎功能衰竭的第3位疾病，接受透析治療的終末期腎病患者中糖尿病腎病約占15%。據(jù)統(tǒng)計(jì)，年齡在20-40歲者，糖尿病史在10年以?xún)?nèi)的為3%；10-20年為50%，20年以上的幾乎100%并發(fā)腎臟微血管病變；T1DM患者，約半數(shù)以上死于腎功能不全，T2DM患者隨著病程的延長(zhǎng)死于此并發(fā)癥的人數(shù)越來(lái)越多，已成為糖尿病人的主要死因。

2024/6/65糖尿病腎病患病率和發(fā)病率微量白蛋白尿患病率10~25%15~25%蛋白尿發(fā)病率0.5~3%/年1~2%/年蛋白尿患病率15~20%10~25%累計(jì)蛋白尿發(fā)病率診斷后病程(年)3-3.0%53.0%-105.2%6.0%158.6%10.0%2028.0%28.0%25

46.0%56.0%T1DMT2DM2024/6/66糖尿病腎病的概念糖尿病腎病的流行病學(xué)糖尿病腎病的病因及病機(jī)糖尿病腎病的分期及病理變化糖尿病腎病的診斷糖尿病腎病的治療2024/6/67三、糖尿病腎病的病因及病機(jī)1、腎組織糖代謝紊亂2、脂代謝紊亂3、高血壓4、高蛋白飲食5、血管活性物質(zhì)6、生長(zhǎng)因子與化學(xué)趨化因子7、反響氧中間產(chǎn)物8、遺傳因素

2024/6/68DN發(fā)病機(jī)制代謝性高糖

AGEs

(終末糖化產(chǎn)物)PKC血流動(dòng)力學(xué)壓力/流速蛋白尿細(xì)胞因子TGFβVEGFECM積聚血管活性物質(zhì)AngⅡ血管通透性ECM交聯(lián)(細(xì)胞外基質(zhì))VEGF血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子TGF-β

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β2024/6/691、高血糖導(dǎo)致組織損害糖尿病狀態(tài)下存在腎組織局部糖代謝活潑，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)各種損傷介質(zhì)增多及局部低氧，導(dǎo)致腎損傷。高血糖導(dǎo)致組織損害的4大途徑:①、多元醇途徑激活②、AGEs(終末糖化產(chǎn)物)增加③、PKC〔蛋白激酶C〕激活④、己糖胺途徑激活2024/6/610①、多元醇途徑激活多元醇途徑是葡萄糖在磷酸葡萄糖氧化系統(tǒng)及復(fù)原型輔酶Ⅱ的參與下，經(jīng)醛糖復(fù)原酶催化轉(zhuǎn)變?yōu)樯嚼娲?，再?jīng)山梨醇脫氫酶在輔酶Ⅰ的參與下氧化為果糖。高血糖狀態(tài)時(shí)，多元醇途徑活性增加，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)山梨醇的增多，細(xì)胞膜上Na+-K+-ATP酶活性降低，并使細(xì)胞外肌醇進(jìn)入細(xì)胞受到抑制，細(xì)胞內(nèi)肌醇耗竭，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)肌醇磷脂信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)障礙。進(jìn)而Na+-K+-ATP酶活性下降和擴(kuò)血管前列腺素類(lèi)物質(zhì)產(chǎn)生增加，最終引起血流動(dòng)力學(xué)異常。多元醇途徑活性增加，可引起腎小球基底膜增厚。2024/6/611多元醇途徑激活醛糖復(fù)原酶有害的醛類(lèi)無(wú)活性醇葡萄糖山梨醇SDH果糖NAD+NADHDAGPKC肌醇與肌醇載體結(jié)合Na+-K+-ATP酶ROS細(xì)胞內(nèi)高滲NADPHNADP+GSSGGSH谷胱甘肽脫氫酶腎小球、腎小管細(xì)胞功能改變2024/6/612②、AGEs(終末糖化產(chǎn)物)增加葡萄糖在非酶條件下形成晚期A(yíng)GEs。AGEs損害腎臟機(jī)制包括：(1)導(dǎo)致腎小球基底膜(GBM)增厚及孔徑選擇性和電荷選擇性喪失，而產(chǎn)生蛋白尿；(2)糖化的血管基質(zhì)可通過(guò)AGEs捕獲滲出血管外的可溶性血漿蛋白如LDL，LDL在局部堆積，促進(jìn)動(dòng)脈硬化；(3)醛糖復(fù)原酶(AR)糖化，其活性增加，參與多元醇途徑的活化；(4)通過(guò)AGEs與細(xì)胞上特異性受體結(jié)合激活細(xì)胞，尤其是巨噬細(xì)胞，隨后分泌大量的細(xì)胞因子和細(xì)胞介質(zhì)如IL-1、腫瘤壞死因子1(TNF1)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGFb)、血小板源生長(zhǎng)因子〔PDGF〕等，引起組織損傷。2024/6/613高糖情況下AGEs形成的過(guò)程氨基〔AGE抑制劑〕AGE交聯(lián)產(chǎn)物不可逆形成2024/6/614③、PKC〔蛋白激酶C〕激活高血糖代謝過(guò)程中許多中間代謝產(chǎn)物可以從頭合成甘油二酯〔DAG〕，后者是體內(nèi)PKC唯一激活劑，PKC激活可通過(guò)以下四個(gè)方面促進(jìn)DN發(fā)生、開(kāi)展：(1)參與早期高濾過(guò)：抑制入球小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶活性，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平下降有關(guān)；引起入球小動(dòng)脈擴(kuò)張。(2)促進(jìn)ECM進(jìn)行性積聚和腎小球毛細(xì)血管基底膜增厚。(3)PKC激活導(dǎo)致腎小球基底膜局部粘附分子別離和壓力纖維發(fā)生斷裂，而增加腎小球毛細(xì)血管通透性。(4)促進(jìn)細(xì)胞增殖。2024/6/615PKC途徑激活中華腎臟病雜志1999年4月第15卷第2期2024/6/616④、己糖胺途徑激活糖酵解途徑中的代謝中產(chǎn)物堆積，使這些代謝物轉(zhuǎn)向其他通路代謝。6-磷酸果糖在谷氨酰胺-6-磷酸酰氨轉(zhuǎn)移酶的催化下進(jìn)入氨基己糖代謝途徑。己糖胺通路激活可以調(diào)節(jié)由高血糖誘導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄的增加。過(guò)多的N－乙酰葡糖胺可與轉(zhuǎn)錄因子的絲氨酸、蘇氨酸磷酸化位點(diǎn)結(jié)合，促進(jìn)纖溶酶原激活劑抑制物-1(PAI-1)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β〔TGFβ〕的產(chǎn)生。同時(shí)還可以通過(guò)磷酸化作用對(duì)胞質(zhì)蛋白進(jìn)行修飾，影響蛋白功能。2024/6/617已糖胺途徑母義明教授，第十次全軍會(huì)議高血糖損害血管的病理生理學(xué)機(jī)制2024/6/618共同作用機(jī)制-氧化應(yīng)激目前很多研究都提出，高糖引起的四種途徑中，氧化應(yīng)激是其共同的作用機(jī)制2024/6/6192、脂代謝紊亂脂代謝紊亂是DN一種獨(dú)立的損傷因素。脂代謝紊亂促進(jìn)腎小球硬化的機(jī)制包括：(1)可致腎內(nèi)縮血管活性物質(zhì)釋放，升高腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓；(2)高脂血癥增加血漿粘度和紅細(xì)胞剛性，改變腎小球血流變學(xué)；(3)經(jīng)氧化和糖化的LDL，去除降解減少，經(jīng)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等清道夫途徑去除增加，促進(jìn)單核-巨噬細(xì)胞釋放多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，進(jìn)一步促進(jìn)腎小球硬化；(4)膽固醇合成過(guò)程中的甲羥戊酸的代謝產(chǎn)物可直接激活NFkB、PKC等，誘導(dǎo)ET-1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β〔TGFβ1〕等表達(dá)。

2024/6/620糖尿病腎病血流動(dòng)力學(xué)改變的形成是多因素綜合作用的結(jié)果，涉及到糖代謝紊亂、脂代謝紊亂、血管活性物質(zhì)的釋放以及血管自身反響性等諸多因素。血液動(dòng)力學(xué)改變，加重了腎臟高濾過(guò)，從而加重了系膜增寬和腎小球基底膜的增厚。血液動(dòng)力學(xué)變化高血脂高脂蛋白血癥血液粘度、細(xì)胞因子、血管活性物質(zhì)、血管反響性高血糖腎臟高濾過(guò)系膜區(qū)增寬和腎小球基底膜增厚

2024/6/6213、高血壓嚴(yán)格來(lái)講，高血壓并不是DN的直接原因，因?yàn)?，在DN早期盡管腎臟已有損害，患者血壓往往并不高，但糖尿病過(guò)程發(fā)生高血壓常常加速DN的發(fā)生和進(jìn)展，DN發(fā)生后血壓會(huì)進(jìn)一步升高，形成惡性循環(huán)。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)有高血壓的糖尿病患者腎臟病變的發(fā)生率及開(kāi)展速度遠(yuǎn)較無(wú)高血壓者為快，臨床上嚴(yán)格控制高血壓常會(huì)明顯延緩DN進(jìn)展，因此，高血壓亦是DN一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。高血壓促進(jìn)DN發(fā)生、開(kāi)展的機(jī)制主要是影響腎小球血流動(dòng)力學(xué)。

2024/6/622全身高血壓高濾過(guò)GFR腎臟內(nèi)皮細(xì)胞系膜細(xì)胞上皮細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)PH改變，分泌細(xì)胞因子異常，血管反響性異常，內(nèi)皮細(xì)胞損傷損傷、牽張力細(xì)胞基質(zhì)合成增加

系膜區(qū)增寬和腎小球基底膜增厚

系膜細(xì)胞增生、細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生增加

大分子物質(zhì)在系膜區(qū)和毛細(xì)血管壁沉積高血壓與糖尿病腎病2024/6/623收縮壓與腎小球內(nèi)壓成正相關(guān)平均動(dòng)脈壓(mmHg)6090120150180210240正常腎臟高血壓失代償腎病或糖尿病高血壓代償期腎血流(變化率%)腎血管自調(diào)能力下降150100502024/6/6244、高蛋白飲食高蛋白飲食加劇糖尿病腎病的惡化：糖尿病病人由于嚴(yán)格限制碳水化合物的攝入而以高蛋白纖維食物供給為主，顧此失彼致使蛋白分解產(chǎn)物及磷的負(fù)荷過(guò)度和積聚進(jìn)而加劇了DN的病理?yè)p害。腎損傷的機(jī)理：高蛋白飲食可增加腎小球的高灌注和高濾過(guò)，引起腎臟肥大，使腎單位的工作負(fù)荷增加和結(jié)構(gòu)損壞；而低蛋白飲食可減輕高濾過(guò)的程度，減慢CFR下降的速度，延緩腎功能惡化。2024/6/6255、血管活性物質(zhì)無(wú)論是DN早期高濾過(guò)狀態(tài)，還是隨后的腎臟肥大及腎纖維化過(guò)程中都有一系列血管活性物質(zhì)參與。包括縮血管物質(zhì)和擴(kuò)血管物質(zhì)?？s血管物質(zhì)如AngⅡ、ET-1、TXA2及PGF2α。擴(kuò)血管物質(zhì)如NO、PGE2、激肽及心鈉素(ANP)。這些物質(zhì)可單獨(dú)起作用，又相互作用、相互制約，共同促進(jìn)DN發(fā)生、開(kāi)展。2024/6/626⑴、血管緊張素Ⅱ〔AngⅡ〕：是活性最強(qiáng)的內(nèi)源性縮血管物質(zhì)之一。AngⅡ在DN中的作用，較早的研究著重于血流動(dòng)力學(xué)方面。認(rèn)為腎素-血管緊張素系統(tǒng)引起AngⅡ增加導(dǎo)致腎小球高濾過(guò)、球內(nèi)高壓。最終致腎小球硬化。近年AngⅡ引起的非血流動(dòng)力學(xué)因素在DN發(fā)病機(jī)制中的作用也越來(lái)越受到重視。較為突出的是AngⅡ能促進(jìn)多種細(xì)胞因子的生成和細(xì)胞增殖基質(zhì)積聚。其中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子〔TGF-β1〕是重要因子。糖尿病時(shí)，糖化產(chǎn)物、AngⅡ、低密度脂蛋白、二酰甘油等含量增加、以及血流動(dòng)力學(xué)改變均可使用PKC〔蛋白激酶C〕活化進(jìn)而引起TGF-β和MAPK〔絲裂原激活蛋白激酶〕含量及活性增高。2024/6/627RAS系統(tǒng)亢進(jìn)的危害2024/6/6285、血管活性物質(zhì)

(2)、在DN發(fā)病過(guò)程中無(wú)論是早期還是晚期均已證實(shí)腎組織ET，特別是ET-1增加。在DN早期ET-1對(duì)抗NO的擴(kuò)血管作用，是機(jī)體一種代償現(xiàn)象。但隨著病程的進(jìn)展ET-1又是DN一種重要的損傷介質(zhì)。主要包括：①、ET使球后毛細(xì)血管收縮，引起腎小管-間質(zhì)血供缺乏，導(dǎo)致低氧損害；②、ET可強(qiáng)烈刺激系膜細(xì)胞增殖，刺激系膜細(xì)胞合成膠原及糖蛋白;③、ET尚可刺激系膜細(xì)胞合成和釋放TNFa、DGF、TGFb等以及腎髓質(zhì)產(chǎn)生超氧陰離子和過(guò)氧化氫等。2024/6/6295、血管活性物質(zhì)-4

⑶、NO：實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)NO與高濾過(guò)有關(guān)，糖尿病后期，多數(shù)研究證實(shí)NO主要起保護(hù)作用。NO對(duì)腎臟保護(hù)作用機(jī)制包括：①增加腎小球血流量并拮抗AngⅡ作用;②抑制血小板積聚；③抑制系膜細(xì)胞增生；④抑制內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)白蛋白通透性；⑤降低內(nèi)皮細(xì)胞氧化能力；⑥抑制中性粒細(xì)胞NADPH氧化酶活性，進(jìn)而抑制氧化能力；⑦直接抑制Ca2+催化的LDL氧化；⑧抑制培養(yǎng)的系膜細(xì)胞TGFβ和膠原表達(dá)。糖尿病后期氧自由基、氧化LDL和AGEs增多，可淬滅NO，導(dǎo)致NO保護(hù)作用下降。

2024/6/6305、血管活性物質(zhì)-5

⑷、心鈉素：在糖尿病時(shí)由于長(zhǎng)期高血糖致慢性血容量擴(kuò)張，刺激心鈉素(ANP)釋放增加，當(dāng)使用胰島素使血糖下降后可防止ANP增高。ANP同NO一樣，在糖尿病后期，ANP可改善腎血流量，促進(jìn)水、鈉排泄。實(shí)驗(yàn)證實(shí)糖尿病后期腎組織ANP-AR和ANP-BR功能下降，和ANP-CR功能增加，致ANP去除增加，這與糖尿病后期水、鈉潴留有一定的關(guān)系。

2024/6/6316、生長(zhǎng)因子與化學(xué)趨化因子生長(zhǎng)因子主要通過(guò)自分泌、旁分泌及內(nèi)分泌作用參與DN發(fā)生、開(kāi)展。在1型和2型糖尿病大鼠和小鼠腎組織中已證實(shí)有多種生長(zhǎng)因子mRNA表達(dá)。糖尿病狀態(tài)下，誘導(dǎo)生長(zhǎng)因子表達(dá)的因素包括高糖及糖基化產(chǎn)物、腎小球高壓、血管活性物質(zhì)、氧化脂蛋白及浸潤(rùn)的單核-巨噬細(xì)胞。較重要的生長(zhǎng)因子與化學(xué)趨化因子有：①胰島素樣生長(zhǎng)因子②血小板源生長(zhǎng)因子③腫瘤壞死因子-a④單核細(xì)胞趨化蛋白-1〔MCP-1〕。

2024/6/632胰島素樣生長(zhǎng)因子

是一類(lèi)既具有促細(xì)胞分化和增殖活性,又具有胰島素樣作用的多肽,包括IGFs(IGF-I和IGF-II)與IGF受體(IGFR)、IGF結(jié)合蛋白(IG-FBP)、IG-FBP酶共同構(gòu)成IGF系統(tǒng),在生長(zhǎng)發(fā)育中起重要作用。在糖尿病早期，腎組織中IGF-I已有明顯變化，這種變化與腎小球血流動(dòng)力學(xué)紊亂及腎臟肥大相一致。糖尿病狀態(tài)腎組織中IGF-I水平增加的機(jī)制可能與循環(huán)中IGF-BP特別是IGF-BP1水平增加使循環(huán)中IGF-1在腎組織中積聚有關(guān)。另外，激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)亦可能介導(dǎo)IGF-1的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。

⑴、胰島素樣生長(zhǎng)因子

2024/6/633(2)血小板源生長(zhǎng)因子-B〔PDGF-B〕：在腎臟中作用主要包括誘導(dǎo)細(xì)胞增生、促進(jìn)ECM積聚及單核-巨噬細(xì)胞在腎組織浸潤(rùn)。晚近研究說(shuō)明PDGF-B尚參與糖尿病狀態(tài)下腎組織糖代謝過(guò)程，進(jìn)一步促進(jìn)自身表達(dá)，形成惡性循環(huán)。⑶、腫瘤壞死因子-a〔TNFa〕：主要由單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，但血管內(nèi)皮細(xì)胞及腎小球系膜細(xì)胞亦能產(chǎn)生，在腎臟疾病中的作用主要是刺激系膜細(xì)胞收縮、增生，并誘導(dǎo)其分泌IL-1、IL-6、PDGF及PG，尚可刺激腎小球上皮細(xì)胞產(chǎn)生PAI-1，促進(jìn)凝血。近年來(lái)還證實(shí)TNFa能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。TNFa參與DN發(fā)生、開(kāi)展。研究還說(shuō)明TNFa與糖尿病狀態(tài)下胰島素抵抗有一定的關(guān)系。2024/6/634⑷、單核細(xì)胞趨化蛋白-1〔MCP-1〕在腎臟中主要分布于腎小球系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及腎小管上皮細(xì)胞，其作用主要是募集單核-巨噬細(xì)胞在腎組織浸潤(rùn)。在DN腎組織中發(fā)現(xiàn)有較多該介質(zhì)表達(dá)，提示其可能參與DN的開(kāi)展有關(guān)。2024/6/6357、反響氧中間產(chǎn)物

糖尿病情況下，常伴有主要以葡萄糖及糖化蛋白的自動(dòng)氧化致體內(nèi)反響氧中間產(chǎn)物(ROS)產(chǎn)生增加，機(jī)體抗氧化能力降低。ROS主要包括：超氧陰離子、H2O2等ROS在人體內(nèi)過(guò)多聚集，對(duì)多種蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸均具有損害作用，參與DN發(fā)生。更為重要的是，ROS尚可使細(xì)胞內(nèi)NFkB活化，誘導(dǎo)多種損傷介質(zhì)如ET-1、血漿單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、腫瘤壞死因子(TNFa)及IL-1等基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)一步促進(jìn)腎組織損傷。

2024/6/636共同機(jī)制---線(xiàn)粒體超氧化物生成過(guò)多葡萄糖誘導(dǎo)的活性氧化產(chǎn)物〔ROS)產(chǎn)自線(xiàn)粒體電子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)2024/6/637

8、遺傳因素

近年來(lái)，遺傳因素在DN發(fā)病中倍受重視，認(rèn)為DN并非發(fā)生于所有糖尿病患者，存在著機(jī)體對(duì)糖尿病內(nèi)環(huán)境紊亂的反響問(wèn)題，即遺傳因素在決定DN易感性方面起著重要作用。關(guān)于DN遺傳因素研究最多的是基因多態(tài)性。晚近，比較重視的是ACE、醛糖復(fù)原酶及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白〔GluT1〕基因多態(tài)性與DN關(guān)系。2024/6/638糖尿病腎病的概念糖尿病腎病的流行病學(xué)糖尿病腎病的病因及病機(jī)糖尿病腎病的分期及病理變化糖尿病腎病的診斷糖尿病腎病的治療2024/6/639糖尿病腎病的病理變化糖尿病性腎臟病變包括腎小球、腎血管到腎間質(zhì)，以至累及腎臟所有結(jié)構(gòu)，引起不同的病理改變，包括腎小球硬化，小動(dòng)脈性腎硬化及感染有關(guān)的腎盂腎炎或腎乳頭壞死。其中腎小球硬化癥是與糖尿病直接相關(guān)的，是糖尿病全身微血管合并癥之一，又稱(chēng)糖尿病性腎病。糖尿病腎病的根本病理特征：腎小球基底膜均勻肥厚伴有腎小球系膜細(xì)胞基質(zhì)增厚、腎小球囊和腎小球系膜細(xì)胞呈結(jié)節(jié)性肥厚及通透性增加。2024/6/640功能改變*蛋白尿結(jié)構(gòu)改變?血壓升高血肌酐升高心血管死亡微量蛋白尿251020年終末期腎病糖尿病腎病的自然進(jìn)程302024/6/641糖尿病腎病的臨床表型分期與病理特點(diǎn)

糖尿病腎病分五期：I期——高濾過(guò)期〔腎體積增大期〕：特點(diǎn)為以腎小球?yàn)V過(guò)增高、腎臟體積增大為特征，同時(shí)存在腎血流量的增加，腎小球呈高灌注、高壓力和高濾過(guò)，即“三高〞，這期腎臟體積增大約30%，腎小球?yàn)V過(guò)率增高20~40%。這些改變是可逆的，經(jīng)胰島素治療和ACEI類(lèi)藥物后可恢復(fù)，但不一定完全恢復(fù)。本期無(wú)病理組織學(xué)改變。2024/6/642腎內(nèi)“三高〞其產(chǎn)生的機(jī)理腎內(nèi)“三高〞其產(chǎn)生的機(jī)理：主要是病變腎單位入球小動(dòng)脈較出球小動(dòng)脈擴(kuò)張更加顯著所致。一般認(rèn)為這是由于入球小動(dòng)脈擴(kuò)張以及擴(kuò)血管物質(zhì)前列腺素分泌過(guò)多，加之對(duì)血管緊張素II不敏感有關(guān)，而出球小動(dòng)脈對(duì)AngII的敏感性增加以致擴(kuò)張相對(duì)較少有關(guān)；另外，入球小動(dòng)脈對(duì)AngII的敏感性低那么又與局部?jī)?nèi)皮細(xì)胞來(lái)源血管舒張因子〔NO〕分泌增多有關(guān)。晚近的研究提示，入球小動(dòng)脈較出球小動(dòng)脈擴(kuò)張明顯還同剩余腎單位管-球反響〔TGF〕受抑制有關(guān)。2024/6/643II期——正常白蛋白尿期：特點(diǎn)為DM>5年，這一期白蛋白排泄率正?！睻AE<20ug/min或<30mg/24h〕，運(yùn)動(dòng)后白蛋白排泄率增高，但休息后可恢復(fù)。在這一期腎小球結(jié)構(gòu)已有了病理改變，GBM增厚或系膜基質(zhì)的增加。I期、II期病人無(wú)臨床病癥，血壓多為正常。2024/6/644III期——早期糖尿病腎病期：特點(diǎn)：出現(xiàn)UAE持續(xù)性升高，出現(xiàn)微量白蛋白尿〔20—200ug/min或30—300mg/24h〕，此期病人血壓輕度升高。腎臟有GBM增厚和系膜基質(zhì)明顯增多或腎小球結(jié)節(jié)型或彌漫型改變，甚至出現(xiàn)腎小球荒廢，預(yù)示有心血管病變發(fā)生。

2024/6/645Ⅳ期——臨床糖尿病腎病期〔纖維化形成期〕：特點(diǎn)，出現(xiàn)大量蛋白尿，UAE>200ug/min，或尿蛋白>0.5g/d，嚴(yán)重者>2.0g/d，偶有鏡下血尿和少量管型，血壓升高，隨著大量蛋白尿的喪失，可出現(xiàn)低蛋白血癥〔>3.0g/24h)、水腫，并出現(xiàn)典型的糖尿病腎病三聯(lián)征，即大量蛋白尿、水腫和高血壓。水腫往往嚴(yán)重且頑固。對(duì)利尿劑不敏感。此期病人的濾過(guò)率下降，平均每月約下降1ml/min，多數(shù)病人血肌酐正常或輕度升高。病理改變可有GBM增厚、系膜基質(zhì)增寬，腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化。2024/6/646Ⅴ期——終末期腎衰竭期〔瘢痕形成期〕特點(diǎn)，一旦出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿，GFR將進(jìn)行性下降，導(dǎo)致氮質(zhì)血癥或腎衰竭，臨床上出現(xiàn)尿毒癥表現(xiàn)。此期的病理特點(diǎn)：可見(jiàn)GBM增厚，腎小球毛細(xì)血管進(jìn)行性狹窄，更多間質(zhì)纖維化，腎小球硬化。2024/6/647糖尿病腎病的概念糖尿病腎病的流行病學(xué)糖尿病腎病的病因及病機(jī)糖尿病腎病的分期及病理變化糖尿病腎病的診斷糖尿病腎病的治療2024/6/648早期診斷的必要性I型和II型DM的發(fā)病機(jī)制不同，但腎臟病變都可分為臨床前DN和臨床DN明顯的臨床期，特別是大量白蛋白尿或腎功能明顯減退期〔IV、V期〕，診斷雖然不難，但治療已晚，效果欠佳探索更早期腎臟損害的特征，對(duì)推測(cè)預(yù)后和治療的意義更大。2024/6/649糖尿病腎病早期檢查工程微量白蛋白尿〔UMAlb〕21-N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)β-半乳糖苷酶〔GAL〕氨肽酶〔AAP〕轉(zhuǎn)鐵蛋白〔Tr〕免疫球蛋白IgG視黃醇結(jié)合蛋白〔RBP〕β2-微球蛋白和α1微球蛋白腎小球高濾過(guò)(SPECT)腎活檢DM激發(fā)實(shí)驗(yàn)?zāi)蜚~藍(lán)蛋白尿Tamm-Horsfall糖蛋白〔THP〕尿內(nèi)皮素水平彩超檢測(cè)腎臟高灌注低阻力改變2024/6/650微量蛋白尿(MA)定義：尿白蛋白大于30ug/mg肌酐or大于20ug/分or大于300mg/24小時(shí)方法：ADA推薦:清晨第一次尿A/Cr24h尿較正確，但要注意尿量影響因素：運(yùn)動(dòng)，尿感，嚴(yán)重高血壓， 心衰，發(fā)熱，短期高血糖等2024/6/651微量白蛋白尿的篩查測(cè)定尿微量白蛋白尿微量白蛋白陽(yáng)性是否存在影響因素是影響因素消除后，重復(fù)測(cè)試尿微量白蛋白陽(yáng)性是否3-6個(gè)月內(nèi)重復(fù)兩次測(cè)定微量白蛋白尿3次中有兩次陽(yáng)性？是否否否一年內(nèi)重新篩查微量白蛋白尿，開(kāi)始治療2024/6/652糖尿病腎病的概念糖尿病腎病的流行病學(xué)糖尿病腎病的病因及病機(jī)糖尿病腎病的分期及病理變化糖尿病腎病的診斷糖尿病腎病的治療2024/6/653糖尿病腎病的治療1降壓治療2他汀類(lèi)降脂藥3抗凝劑的使用4

抗氧化劑5噻唑烷二酮6

內(nèi)皮素拮抗劑7蛋白激酶C-β抑制劑8

基因治療9腎移植10蛋白攝入限制11戒煙12水腫處理13透析治療

14中醫(yī)藥治療2024/6/654糖尿病腎病的預(yù)防與治療發(fā)病機(jī)制治療療效高血糖高血壓腎小球高濾過(guò)脂質(zhì)膽固醇AGEs氧化應(yīng)激蛋白激酶C↑TGFβ醛糖復(fù)原酶/山梨醇↑GH/IGF-1嚴(yán)格控制血糖降壓藥ACEI、ARB低蛋白飲食降脂藥氨基胍抗氧化劑PKC抑制劑TGFβ抗體PKC抑制劑醛糖復(fù)原酶抑制劑無(wú)明確治療已證明已證明已證明重要的輔助治療正在試驗(yàn)正在試驗(yàn)正在試驗(yàn)尚不清楚尚不清楚有疑問(wèn)不清楚2024/6/655〔一〕、降壓治療原那么首選ACEI：使用ACEI劑治療后，糖尿病腎病患者血漿ET，腎素活性，AT-Ⅱ，醛固酮及尿白蛋白分泌量均明顯下降。使用ACEI劑對(duì)腎臟有明顯的保護(hù)作用。ACEI和/或ARB配合小劑量利尿劑治療,即肌酐去除率＞25ml/min(血肌酐＜3mg/dl)時(shí)可用噻嗪類(lèi)利尿劑,＜25ml/min(血肌酐＞3mg/dl)時(shí)需用袢利尿劑,輕度排鈉利尿可提高ACEI及ARB的降壓效果,但必須注意勿導(dǎo)致脫水.ACEI和/或ARB可用到最大推薦劑量.假設(shè)此根底治療不能使血壓達(dá)標(biāo),那么應(yīng)再配伍以下降壓藥物:①、鈣通道阻滯劑(CCB)②、β受體阻斷劑〔如美托樂(lè)爾〕③、α受體阻斷劑〔如特拉唑嗪〕2024/6/656ACEI在糖尿病患者使用的優(yōu)點(diǎn)減少UAE,防止或延緩糖尿病腎病的發(fā)生或開(kāi)展；增強(qiáng)胰島素敏感性,降低胰島素抵抗,改善糖代謝；阻止腎內(nèi)AT-Ⅱ生成,擴(kuò)張出球小動(dòng)脈,降低腎小球內(nèi)動(dòng)脈壓,改善腎血流動(dòng)力學(xué)；ACEI抑制AT-Ⅱ,從而抑制腎組織局部多種細(xì)胞因子,如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β〔TGF-β〕、血小板源生長(zhǎng)因子〔PDGF〕等；抑制腎小球基底膜增厚,防止硫酸、肝素、蛋白聚糖等負(fù)電荷喪失,減低膜通透性,減少UAE；不影響性功能和自主神經(jīng)功能。2024/6/657ARB類(lèi)：近年來(lái)的研究說(shuō)明，氯沙坦、纈沙坦等AT1拮抗劑也能通過(guò)ACEI類(lèi)的機(jī)制發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。單獨(dú)使用ACEI或ARB，并比較二者的療效差異無(wú)顯著性。聯(lián)合應(yīng)用ACEI和ARB可以有效地減少蛋白，效果比單一藥物的更好。AT1受體拮抗劑能抑制AngⅡ與AT1受體的特異性的結(jié)合。具有較好的減輕腎組織增生，減輕腎肥大作用；并具有明顯的降壓和減少蛋白尿作用，延緩了糖尿病腎病的進(jìn)展，是目前公認(rèn)的治療糖尿病腎病的首選藥物。

血管緊張素Ⅱ受體1拮抗劑-12024/6/658

血管緊張素Ⅱ受體1拮抗劑-2常用藥物：氯沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、依貝沙坦。氯沙坦對(duì)AT1受體的親和力比對(duì)AT2受體的親和力大約高1000倍，替米沙坦對(duì)AT1受體的親和力比AT2受體的親和力大約強(qiáng)3000倍，對(duì)于依貝沙坦這兩種受體親和力的差異在8500倍以上，坎地沙坦為10000倍，對(duì)AT1受體親和力最高的纈沙坦為30000倍。氯沙坦無(wú)劑量依賴(lài)性血壓下降，而依貝沙坦，坎地沙坦及纈沙坦在降壓中存在隨著劑量增加降壓療效增加的特點(diǎn)。2024/6/659糖尿病腎病高血壓的機(jī)制高胰島素血癥血管阻力總外周阻力全身鈉量腎素-血管緊張素活性DN細(xì)胞外液容量系統(tǒng)性高血壓交感神經(jīng)活性過(guò)高胰島素舒張血管效應(yīng)受損葡萄糖滲透性效應(yīng)遺傳因素胰島素抵抗2024/6/660腎功能不全的糖尿病患者的降壓治療血壓超過(guò)目標(biāo)值＞150/100mmHg血清肌酐＜1.8mg/dl血壓超過(guò)目標(biāo)值＞150/100mmHg血清肌酐＞1.8mg/dlACE抑制劑/噻嗪類(lèi)利尿劑ACE抑制劑+袢利尿劑加長(zhǎng)效鈣阻滯劑〔調(diào)整至中等劑量〕根底脈率≥84根底脈率＜84加小劑量B阻滯劑或a/B阻滯劑加其他的CCB未達(dá)標(biāo)未達(dá)標(biāo)達(dá)標(biāo)未達(dá)標(biāo)轉(zhuǎn)換為固定劑量的聯(lián)合藥物治療〔ACE抑制劑/CCB或ACE抑制劑/利尿劑可以夜間加用長(zhǎng)效a阻滯劑或轉(zhuǎn)診給心血管科2024/6/661〔二〕、他汀類(lèi)降脂藥他汀類(lèi)藥物是HMG-CoA〔β-羥β-甲基戊二酸單酰輔酶A〕復(fù)原酶的抑制劑，治療量可降低血漿LDL-C，升高血漿HDL-C，抑制肝臟合成和分泌富含甘油三酯脂蛋白。通過(guò)降脂相關(guān)的間接腎保護(hù)作用和抗增殖、抑制有關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)、改善內(nèi)皮功能、降低氧化應(yīng)激反響等多效性作用防治和延緩DN的發(fā)生和開(kāi)展。1、降脂相關(guān)的間接腎保護(hù)作用2、非依賴(lài)降脂的直接腎保護(hù)作用①、降低細(xì)胞因子、黏附分子、趨化因子等的表達(dá)；②、抑制腎固有細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；③、改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常；④、抗氧化作用。2024/6/6621、他汀類(lèi)藥物降脂相關(guān)的間接腎保護(hù)作用脂質(zhì)代謝紊亂狀態(tài)下，腎小球內(nèi)脂質(zhì)沉積，LDL和ox-LDL與系膜細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，導(dǎo)致單核/巨噬細(xì)胞聚集并分泌大量細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，促進(jìn)系膜細(xì)胞增生；脂質(zhì)沉積在腎小管，那么近端小管細(xì)胞重吸收功能減低，導(dǎo)致白蛋白尿的形成。因此他汀類(lèi)藥物通過(guò)降低體循環(huán)的血脂水平，間接的對(duì)腎臟產(chǎn)生多方面的保護(hù)作用。2024/6/6632、他汀類(lèi)非依賴(lài)降脂的直接腎保護(hù)作用①、降低細(xì)胞因子、黏附分子、趨化因子等的表達(dá)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子〔TGF〕-β是糖尿病導(dǎo)致腎臟局部基質(zhì)蛋白過(guò)度表達(dá)和積聚的主要原因之一；他汀類(lèi)藥物可直接抑制腎小球系膜TGF-β和纖維連接蛋白的表達(dá)，減少尿蛋白量，抑制細(xì)胞外基質(zhì)形成，明顯延緩DN的發(fā)生開(kāi)展。他汀類(lèi)藥物可抑制炎癥細(xì)胞和腎固有細(xì)胞合成和分泌各種黏附分子及細(xì)胞因子，而保護(hù)腎臟。2024/6/6642、他汀類(lèi)非依賴(lài)降脂的直接腎保護(hù)作用②、他汀類(lèi)藥物能抑制腎固有細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。他汀類(lèi)藥物對(duì)細(xì)胞周期具有調(diào)節(jié)作用。他汀類(lèi)藥物對(duì)甲羥戊酸途徑的阻斷，不僅使細(xì)胞內(nèi)膽固醇產(chǎn)生減少，還影響包括G蛋白在內(nèi)的許多重要蛋白的生物活性，最終影響細(xì)胞的生長(zhǎng)、細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)及細(xì)胞外信號(hào)向核內(nèi)的傳遞等2024/6/665③、改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常他汀類(lèi)藥物可通過(guò)提高內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)型一氧化氮合酶〔eNOS〕的水平，增加NO的合成，⑴、改善血管收縮和內(nèi)皮細(xì)胞功能，NO還可以抑制血小板的聚集；⑵、通過(guò)降低血粘度和PAI的水平，維持良好的血管張力和血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)；⑶、通過(guò)改善血小板脂質(zhì)組成，減少血小板聚集及降低血小板依賴(lài)的凝血酶產(chǎn)生；⑷、還能改善紅細(xì)胞的變形能力。2、他汀類(lèi)非依賴(lài)降脂的直接腎保護(hù)作用2024/6/6662、他汀類(lèi)非依賴(lài)降脂的直接腎保護(hù)作用④、抗氧化作用他汀類(lèi)藥物可以抑制NADPH氧化酶的活性以及通過(guò)影響氧化應(yīng)激的多個(gè)環(huán)節(jié)，在DN早期就能起到腎臟保護(hù)作用。2024/6/667〔三〕抗凝劑的使用糖尿病患者存在凝血纖溶異常，凝血酶釋放量增加，活性增高。同時(shí)纖溶酶原活化生成的纖溶酶減少，纖溶酶抑制物產(chǎn)生減少，表現(xiàn)出凝血亢進(jìn)。造成血管內(nèi)皮損傷，腎小球基底膜通透性增強(qiáng)，伴隨腎小球內(nèi)凝血狀態(tài)，而造成腎臟的持續(xù)性損傷，并由此影響DN的進(jìn)展，是腎功能衰竭進(jìn)展迅速。對(duì)次多采用抗凝藥物治療，常用的有，肝素，華法令，及中藥等。2024/6/668〔四〕抗氧化劑葡萄糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激也是糖尿病并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制的一種學(xué)說(shuō)。認(rèn)為糖尿病患者可致自由基增多和抗氧化防御能力下降并構(gòu)成微血管病變發(fā)生的原因。對(duì)氧磷酸酶〔PON〕：PON酶蛋白以HDL為載體與HDL中的載脂蛋白apoA-1結(jié)合能保護(hù)LDL，使其免受氧化修飾，同時(shí)降低體內(nèi)氧化型低密度脂蛋白〔ox-LDL〕的水平，并且能破壞ox-LDL中溶血磷脂，因此具有血管保護(hù)作用。①、維生素E它能去除氧自由基并終止自由基的鏈反響。是一種強(qiáng)大的生物抗氧化劑。維生素E通過(guò)增加二酰基甘油〔DAG〕激酶活性，促使DAG轉(zhuǎn)化為磷脂酸，降低DAG水平，下調(diào)蛋白激酶〔PKC〕活性，從而對(duì)腎臟有保護(hù)作用。②、?；撬崮苊黠@抑制糖尿病大鼠腎臟氧化應(yīng)激反響和AGEs的形成。2024/6/669〔五〕噻唑烷二酮噻唑烷二酮〔TZD〕是一類(lèi)胰島素增敏劑，通過(guò)與過(guò)氧化物增殖因子激活受體γ〔PPPAγ〕結(jié)合而發(fā)揮作用，糾正糖尿病患者的糖代謝及脂代謝紊亂，改善胰島素抵抗，目前已用于2型糖尿病的治療。TZDs的抗細(xì)胞增生作用主要由PPARr介導(dǎo)，然而越來(lái)越多的文獻(xiàn)說(shuō)明，TZDs產(chǎn)生的藥理作用不完全依賴(lài)于PPARr。目前研究說(shuō)明，絲裂原激活蛋白激酶〔MARK〕信號(hào)途徑在系膜細(xì)胞增生方面起了關(guān)鍵作用。TZDx通過(guò)激活PPARr，抑制血清反響元件介導(dǎo)的c-fos基因的轉(zhuǎn)錄活化而抑制系膜細(xì)胞增生，保護(hù)腎臟作用。

2024/6/670〔六〕內(nèi)皮素拮抗劑

內(nèi)皮素〔ET〕是體內(nèi)最強(qiáng)的血管收縮物質(zhì)，腎內(nèi)許多細(xì)胞都集合成和分泌，ET-1是其主要成分。通過(guò)A受體和B受體發(fā)揮其調(diào)節(jié)腎血管和系膜細(xì)胞張力，促進(jìn)細(xì)胞增生及基質(zhì)形成，抑制腎髓質(zhì)水鈉重吸收作用。糖尿病狀態(tài)下，腎組織中ET的合成和分泌增加，從而促進(jìn)腎內(nèi)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖以及細(xì)胞外基質(zhì)的分泌。有實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，波生坦〔非肽類(lèi)非選擇性?xún)?nèi)皮素受體阻斷劑〕加氨氯地平〔鈣拮抗藥〕可使TGF-β顯著下降。而TGF-β是一種重要的損傷介質(zhì)，可抑制細(xì)胞增生，促進(jìn)細(xì)胞肥大和細(xì)胞外基質(zhì)的積聚，在腎臟纖維性病變中起主要作用。波生坦合用氨氯地平具有明顯腎臟保護(hù)作用，其療效與ACEI類(lèi)藥物相類(lèi)似。2024/6/671〔七〕蛋白激酶C-β抑制劑

蛋白激酶C-β是一種在糖尿病腎病起重要作用的信號(hào)分子和RAS系統(tǒng)在腎臟相互關(guān)聯(lián)密切；PKC-β可以被近端腎單位的血管張素Ⅱ所刺激，ACEI降低因糖尿病腎病而升高的腎小球PKC-β水平。PKC-β抑制劑ruboxistaurin〔LY333531〕是目前唯一的PKC-β抑制劑，通過(guò)大鼠實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，ruboxistaurin降低升高的腎小球細(xì)胞外基質(zhì)和TGD-β1水平，此外升高的尿白蛋的排泄率也降低，最終ruboxistaurin使糖尿病腎小球升高的PKC活性恢復(fù)正常。2024/6/672〔八〕、基因治療

基因治療是指應(yīng)用基因工程技術(shù)和分子遺傳學(xué)原理，以外源性的基因物質(zhì)代替或拮抗某一錯(cuò)誤基因以到達(dá)預(yù)防或治療疾病的目的，它能修改特殊的基因?？赏麖氐字斡承┘膊　Ｌ悄虿∧I病目前主要治療方法是使用胰島素及胰島移植，但是胰島素及胰島移植治療不能阻止糖尿病腎病及其心血管并發(fā)癥的發(fā)生。人們嘗試對(duì)1型糖尿病進(jìn)行基因治療，如轉(zhuǎn)入胰島素基因，保護(hù)B細(xì)胞的因子，誘導(dǎo)胰島細(xì)胞再生，恢復(fù)胰島素的生成，相應(yīng)地改善患者腎臟病變的預(yù)后。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子〔VEGF〕一種促血管生成的生長(zhǎng)因子的DNA顆粒，通過(guò)對(duì)血管生成作用，對(duì)治療糖尿病伴腎血病變可能有一定作用。2024/6/673〔九〕、腎或腎胰聯(lián)合移植

只有極少的病人能得到這種治療。因此對(duì)糖尿病腎病最根本的措施還是盡可能地控制糖尿病以防止糖尿病腎病的發(fā)生和開(kāi)展。

2024/6/674〔十〕、蛋白攝入限制高蛋白飲食可增加腎小球的高灌注和高濾過(guò)，引起腎臟肥大，使腎單位的工作負(fù)荷增加和結(jié)構(gòu)損壞；而低蛋白飲食可減輕高濾過(guò)的程度，減慢CFR下降的速度，延緩腎功能惡化。每日蛋白質(zhì)攝入量可根據(jù)患者腎功能水平，尿蛋白的排泄量、營(yíng)養(yǎng)狀況、攝食及消化能力以及飲食習(xí)慣等方面的情況而定。臨床腎病隨機(jī)研究顯示,限制蛋白質(zhì)(0.6~0.8g/kg/d)和磷(500~1000mg/d)攝入能延緩GFR下降速率、降低血壓、穩(wěn)定腎功能。2024/6/675〔十一〕、戒煙吸煙是心血管疾病危險(xiǎn)因素,也是T2DM腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,加速腎功能惡化,單一戒煙就可以使腎病進(jìn)展的危險(xiǎn)性下降30%.2024/6/676〔十二〕、水腫的處理1低鹽〔＜3g/d〕2降壓3利尿4限制蛋白攝入。適量減少蛋白質(zhì)攝入量可減輕腎小球內(nèi)壓力，減少尿蛋白，延緩腎功能減退的速度。5膠體擴(kuò)容6透析7反對(duì)盲目輸血漿或血漿制品2024/6/677〔十三〕、糖尿病腎病的透析療法糖尿病腎病的透析療法現(xiàn)在有三種：1、結(jié)腸透析2、腹膜透析3、血液透析2024/6/67