慢性腎病(CKD)相關(guān)性礦物質(zhì)及骨代謝紊亂(CKD-MBD)

慢性腎?。–KD）相關(guān)性礦物質(zhì)及骨代謝紊亂（CKD-MBD）CKD-MBD

背景1

機(jī)制2

診斷3

治療4CKD-MBD

背景1

機(jī)制2

診斷3

治療4背景關(guān)于CKD-MBD自2005年KDIGO建議將以往的“腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良”及“腎性骨病”范疇擴(kuò)大為“慢性腎?。–KD）相關(guān)性礦物質(zhì)及骨代謝紊亂（CKD-MBD）”，CKD-MBD已成為當(dāng)前全球腎臟病界關(guān)注及研究的熱點(diǎn)1。卜磊,etal.,ChinJNephrol,January2010,Vol.26,No.1.KidneyInternational(2009)76(Suppl113),S3-S8.CKD-MBD是全身性（系統(tǒng)性）疾病，常具有下列一個(gè)或一個(gè)以上表現(xiàn)2鈣、磷、甲狀旁腺激素或維生素D代謝異常骨轉(zhuǎn)化、礦化、骨容量、骨骼線性生長(zhǎng)或骨強(qiáng)度的異常；血管或其他軟組織鈣化。CKD-MBD

背景1

機(jī)制2

治療3

小結(jié)4CKD-MBD

背景1

機(jī)制2

治療3

小結(jié)4FGF23鈣磷代謝紊亂SHPT異位鈣化腎性骨病CKD-MBD機(jī)制CKDMBDFGF23鈣磷代謝紊亂SHPT異位鈣化腎性骨病CKD-MBD機(jī)制CKDMBD機(jī)制：鈣磷代謝紊亂與SHPT——從CKD第3期即需監(jiān)測(cè)iPTH及血清鈣、磷變化K/DOQIClinicalPracticeGuidelinesforBoneMetabolismandDiseaseinCKD，2002機(jī)制：鈣磷代謝紊亂與SHPTLevinA,BakrisGL,MolitchM,etal.PrevalenceofabnormalserumvitaminD.PTH,calcium,andphosphorusinpatientswithchronickidneydisease:resultsofthestudytoevaluateearlykidneydisease[J].KidneyInt,2007,71(1):3138.機(jī)制：鈣磷代謝紊亂與SHPT慢性腎衰竭所致的低鈣血癥及高磷酸鹽血癥，引起甲狀旁腺的代償性增生及高分泌狀態(tài)。當(dāng)腎小球?yàn)V過率降至25ml/min時(shí)，腎排磷降低、血磷酸鹽潴留，遂導(dǎo)致細(xì)胞外液中的離子鈣降低，血中總鈣降低。高血磷還可直接抑制腎1α-羥化酶，加之腎組織本身的破壞，遂使腎1，25-(OH)2D3的生成障礙，致使腸鈣吸收減少、血鈣降低。1，25-(0H)2D3減少又可使骨對(duì)PTH發(fā)生不同程度的抵抗，甲狀旁腺因之代償性分泌增高。腎衰竭時(shí)不僅PTH及其降解片斷的半衰期大大延長(zhǎng)，而且兒茶酚胺及維生素A的清除率亦降低，這兩項(xiàng)均有促使PTH釋放的作用。對(duì)腎衰竭用低鈣及低鎂透析液作透析治療時(shí)，更易加重低血鈣及對(duì)PTH的抵抗及由此而繼發(fā)的甲旁亢。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)腎單位減少磷潴留低鈣血癥1，25-（OH）2D3水平腸道鈣吸收腸道鈣吸收甲狀旁腺功能亢進(jìn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（SHPT）SHPT是礦物質(zhì)代謝紊亂的重要表現(xiàn)類型之一1，也是CKD-MBD患者中最常見的異常表現(xiàn)之一2。PTH水平的明顯增高與患者死亡、住院治療和骨折的發(fā)生率增加顯著相關(guān)3。

透析患者PTH>600pg/ml，死亡率顯著增加活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識(shí),ChinJNephrol2005,21(11):698-699.JSDT,TherapeuticApheresisandDialysis2008;12(6):514-525.FrancescaTentori,etal.,AmJKidneyDis2008;52:519-530.KidneyInternational2009;76(Suppl113):S22-S49.PTH的合成和分泌增強(qiáng)SHPT的發(fā)病機(jī)制1,4FGF23鈣磷代謝紊亂SHPT異位鈣化腎性骨病CKD-MBD機(jī)制CKDMBDFGF23鈣磷代謝紊亂SHPT異位鈣化腎性骨病CKD-MBD機(jī)制CKDMBD機(jī)制：腎性骨病維生素D是機(jī)體調(diào)節(jié)鈣磷平衡的重要因子，其主要作用是增強(qiáng)機(jī)體對(duì)鈣、磷的利用，促進(jìn)新骨形成，維生素D可促進(jìn)腸道對(duì)鈣、磷的吸收及腎小管對(duì)鈣、磷的重吸收，使血漿中鈣、磷濃度增高，還可通過維生素D受體作用抑制甲狀旁腺分泌PTH[1]。CKD患者SHPT可進(jìn)一步引起腎性骨病，初始時(shí)可無癥狀，隨著疾病進(jìn)展，到后期時(shí)可出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)疼痛，骨畸形和骨折等臨床表現(xiàn)。[1HolickMF.VitaminDandthekidney[J].KidneyInt,1987,32(6):912929.

機(jī)制：腎性骨病高轉(zhuǎn)運(yùn)性骨?。杭谞钆韵俟δ芸哼M(jìn)性骨病和纖維性骨炎，特征是骨重塑增加和骨量異常

（甲狀旁腺功能亢進(jìn)性骨病特點(diǎn)：破骨細(xì)胞數(shù)量和活性增加，骨髓纖維化和骨轉(zhuǎn)化速率增加）低轉(zhuǎn)運(yùn)性骨病：表現(xiàn)為骨礦化和骨形成的減少，包括骨軟化癥和無動(dòng)力性骨病

（骨軟化癥：骨礦化過程受阻，成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞活性下降，鋁中毒可引起該?。?/p>

（無動(dòng)力性骨?。撼晒羌?xì)胞減少，骨礦化減少，病因包括高鈣血癥、鋁中毒、高齡、糖

尿病、SHPT過度治療?；颊邔?duì)鈣的緩沖能力下降，易發(fā)持續(xù)的高鈣血癥）混合性骨營(yíng)養(yǎng)不良：特征為甲狀旁腺功能亢進(jìn)性骨病和骨礦化障礙并存。高轉(zhuǎn)運(yùn)，骨量可以正常，骨礦化異常FGF23鈣磷代謝紊亂SHPT異位鈣化腎性骨病CKD-MBD機(jī)制CKDMBDFGF23鈣磷代謝紊亂SHPT異位鈣化腎性骨病CKD-MBD機(jī)制CKDMBD機(jī)制：成纖維細(xì)胞因子23成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(FGF23)是調(diào)節(jié)磷代謝平衡的最重要因子[1]FGF23通過抑制腎近曲小管上皮細(xì)胞的鈉與磷協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白減少磷的重吸收，從而使磷酸鹽排出增多。FGF23也能使1α羥化酶活性降低，導(dǎo)致1,25(OH)2vitD3的生成減少，從而降低血磷[2]。Shimada等[3]發(fā)現(xiàn)FGF23基因敲除小鼠出現(xiàn)高磷血癥，1,25(OH)2D3水平增加。血磷增高可能是刺激FGF23分泌的最主要因素。CKD患者血漿中的FGF23水平比正常人群明顯增高，目前FGF23在CKD中的作用尚完全未明了。由于FGF23是下調(diào)維生素D的細(xì)胞因子，因此，血漿中增高的FGF23有可能促進(jìn)維生素D的缺乏，最后導(dǎo)致SHPT。[1]MarsellR,GrundbergE,KrajisnikT,etal.Fibroblastgrowthfactor23isassociatedwithparathyroidhormoneandrenalfunctioninapopulationbasedcohortofelderlymen[J].EurJEndocrinol,2008,158(1):125129.[2]ShimadaT,HasegawaH,YamazakiY,etal.FGF23isapotentregulatorofvitaminDmetabolismandphosphatehomeostasis[J].JBoneMinerRes,2004,19(3):429435.

[3]ShimadaT,KakitaniM,YamazakiY,etal.TargetedablationofFGF23demonstratesanessentialphysiologicalroleofFGF23inphosphateandvitaminDmetabolism[J].JClinInvest,2004,113(4):561568.FGF23鈣磷代謝紊亂SHPT異位鈣化腎性骨病CKD-MBD機(jī)制CKDMBDFGF23鈣磷代謝紊亂SHPT異位鈣化腎性骨病CKD-MBD機(jī)制CKDMBD機(jī)制：異位鈣化CKDMBD的一種表現(xiàn)形式是異位鈣化，在CKD的患者中冠狀動(dòng)脈及全身其他血管的鈣化較普通人群更加普遍、更加嚴(yán)重。而且已發(fā)生鈣化的血管其鈣化的進(jìn)展速度較普通人更快?？赡艿臋C(jī)制：血鈣磷過飽和、PTH升高后鈣磷的被動(dòng)沉積、細(xì)胞介導(dǎo)的主導(dǎo)調(diào)節(jié)過程、炎癥因子引起內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和平滑肌細(xì)胞增殖等。由于血管鈣化限制了血管壁的擴(kuò)張，不能適應(yīng)心動(dòng)周期中血壓的變化，因此導(dǎo)致CKD晚期透析患者心血管事件病死率增加。CKD-MBD

背景1

機(jī)制2

診斷3

治療4CKD-MBD

背景1

機(jī)制2

診斷3

治療41．生化異常CKD-MBD的診斷依賴于生化參數(shù)的實(shí)驗(yàn)室檢查因此何時(shí)開始檢查這些參數(shù)顯得非常重要。盡管CKD-MBD的生化異常可能從CKD3期開始，但其發(fā)生的比率和嚴(yán)重程度有很大的差異。因此，指南推薦CKD3期(兒童從CKD2期)開始監(jiān)測(cè)血清鈣、磷、甲狀旁腺激素(PTH)和堿性磷酸酶活性水平。診斷PTH、鈣、磷監(jiān)測(cè)頻率

iPTH3期每12個(gè)月1次6月內(nèi)至少1次/月；6月后1次/3個(gè)月—視基線水平和CKD進(jìn)展情況而定4期每3個(gè)月1次—每6-12個(gè)月1次5期或透析每3個(gè)月1次3月內(nèi)至少1次/月；3月后1次/3月通常1次/3個(gè)月每3-6個(gè)月1次Ca3期每12個(gè)月1次3月內(nèi)1次/月；3月后1次/3個(gè)月—每6-12個(gè)月1次4期每3個(gè)月1次—每3-6個(gè)月1次5期或透析每月1次1月內(nèi)1次/2周；1月后1次/月至少1-2次/月每1-3個(gè)月1次P3期每12個(gè)月1次3月內(nèi)1次/月；3月后1次/3個(gè)月—每6-12個(gè)月1次4期每3個(gè)月1次—每3-6個(gè)月1次5期或透析每月1次1月內(nèi)1次/2周；1月后1次/月至少1-2次/月每1-3個(gè)月1次CKD分期K/DOQI1中國專家共識(shí)2JSDT3KDIGO4K/DOQI,AmJKidneyDis2003;42(4Suppl3):S1-S201.活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識(shí),ChinJNephrol2005,21(11):698-699.JSDT,TherapeuticApheresisandDialysis2008;12(6):514-525.KDIGO,KidneyInternational2009;76(Suppl113)合理的監(jiān)測(cè)間期CKD3期：血清鈣、磷每6—12個(gè)月，PTH則根據(jù)基線水平和CKD進(jìn)展情況決定。CKD4期：血清鈣、磷每3-6個(gè)月，PTH每6—12個(gè)月。CKD5期：包括CKD5d(CKD5期并在進(jìn)行血液透析)，血清鈣、磷每1～3個(gè)月，PTH每3—6個(gè)月。CKD4期一CKD5d期：堿性磷酸酶活性每12個(gè)月，在PTH水平升高時(shí)要增加檢測(cè)頻度。

血鈣、血磷的目標(biāo)范圍

K/DOQI1中國專家共識(shí)2JSDT3KDIGO4,5血鈣的目標(biāo)范圍CKD3期正常范圍8.6-10.3mg/dl8.4-9.6mg/dl—正常范圍4（健康人：8.5-10.0或10.5mg/dl；CKD患者的血鈣有一定波動(dòng)5）CKD4期—CKD5期或透析8.4-9.5mg/dl8.4-10.2mg/dl8.4-10.0mg/dl血磷的目標(biāo)范圍CKD3期2.7-4.6mg/dl2.7-4.6mg/dl—正常范圍4（2.5-4.5mg/dl5）CKD4期—CKD5期或透析3.5-5.5mg/dl3.5-5.5mg/dl3.5-6.0mg/dl盡量接近正常范圍5K/DOQI,AmJKidneyDis2003;42(4Suppl3):S1-S201.活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識(shí),ChinJNephrol2005,21(11):698-699.JSDT,TherapeuticApheresisandDialysis2008;12(6):514-525.KUhligetal.,AmJKidneyDis2010;55:773-799.KDIGO,KidneyInternational2009;76(Suppl113)2．骨骨活檢在臨床應(yīng)用很少，所以骨病的診斷具有挑戰(zhàn)性。臨床上還沒發(fā)現(xiàn)可靠的、易于使用的診斷腎性骨病的生化指標(biāo)。骨質(zhì)疏松的傳統(tǒng)診斷方法為低骨密度(BMD)，而由于病理生理機(jī)制的不同，在CKD1-3期仍可稱其為傳統(tǒng)意義上的骨質(zhì)疏松在CKD晚期(3—5期)隨著礦物質(zhì)代謝紊亂的出現(xiàn)，患者出現(xiàn)了腎性骨病，此時(shí)BMD的降低應(yīng)診斷為“CKD-MBD伴低骨密度”診斷骨密度特發(fā)性骨質(zhì)疏松和腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良均可導(dǎo)致骨骼的脆性增加和骨折，但兩者的病理生理機(jī)制不同。CKD-MBD可導(dǎo)致骨骼質(zhì)量的異常，而骨密度可正常甚至升高。因此，CKD3期～CKD5期患者，指南不建議常規(guī)進(jìn)行BMD測(cè)定，因?yàn)椴煌谄胀ㄈ巳海珺MD不能預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)，而且BMD不能預(yù)測(cè)腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良的類型。CKD5期及透析的患者骨密度明顯低于普通人。但此時(shí)骨密度與骨折的相關(guān)性已不像普通人那么明顯PTH和堿性磷酸酶PTH是與骨組織學(xué)相關(guān)的重要因子，堿性磷酸酶能反映了成骨細(xì)胞的活性。血清PTH及堿性磷酸酶與患者的臨床預(yù)后相關(guān)(包括死亡的相對(duì)危險(xiǎn)度)，與骨組織形態(tài)測(cè)定結(jié)果也有一定的相關(guān)性。血清PTH或骨特異性堿性磷酸酶測(cè)定用于評(píng)價(jià)骨病，其水平的顯著增高或降低能夠預(yù)測(cè)潛在的骨轉(zhuǎn)化水平骨活檢KDIGO工作組建議，對(duì)于CKD3～5期、包括透析患者(5D)，進(jìn)行骨活檢是應(yīng)該的。包括不能解釋的骨折、骨痛、低磷或高鈣血癥、罕見的鋁中毒；骨活檢還被用于除外動(dòng)力性骨病需要給予雙磷酸鹽治療的患者。診斷

3.血管鈣化心血管系統(tǒng)的鈣化與心血管事件和死亡呈正相關(guān)。不同的成像系統(tǒng)檢測(cè)血管鈣化的敏感性和特異性有所不同。CKD患者血管鈣化的診斷標(biāo)準(zhǔn)為CT下的冠狀動(dòng)脈鈣化積分。其他一些簡(jiǎn)便的方法如腹部側(cè)位X線片、動(dòng)脈脈搏波速度及超聲心動(dòng)圖(瓣膜鈣化)也可作為參考。在普通人群中通過電子束CT及多層螺旋CT診斷出來的冠狀動(dòng)脈鈣化，與心血管事件呈顯著正相關(guān)。CKD-MBD

背景1

機(jī)制2

診斷3

治療4CKD-MBD

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機(jī)制2

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治療4SHPT治療建議

中國專家共識(shí)降低血磷限制飲食中磷的攝入；使用磷結(jié)合劑；充分透析調(diào)整血鈣低血鈣伴有低鈣癥狀或iPTH高于目標(biāo)值范圍時(shí)，可補(bǔ)充鈣劑或使用活性VitD制劑。治療同時(shí)防止高血鈣?；钚訴itD治療根據(jù)iPTH水平合理應(yīng)用活性VitD水平。應(yīng)用過程中密切監(jiān)測(cè)iPTH、鈣、磷水平，調(diào)整藥物劑量。甲狀旁腺手術(shù)經(jīng)規(guī)范藥物治療仍不能控制的嚴(yán)重SHPT，并有頑固高鈣血癥和高磷血癥，對(duì)治療抵抗者，及存在甲狀旁腺腺瘤或結(jié)節(jié)者，建議實(shí)施甲狀旁腺手術(shù)。專家共識(shí)建議的SHPT治療原則活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識(shí),ChinJNephrol,Nov.2005,Vol21,No.11.CKD3-5期的患者，血漿iPTH超過相應(yīng)目標(biāo)范圍（CKD3期＞70pg/ml，CKD4期＞110pg/ml，CKD5期或透析＞300pg/ml）時(shí)，需給予活性VitD制劑；治療前必須糾正鈣、磷水平異常，使鈣磷乘積小于55mg2/dl2。SHPT治療建議

KDIGO指南患者iPTH水平高于正常上限首先評(píng)估患者是否存在高磷血癥、低鈣血癥和VitD缺乏如有上述癥狀則減少飲食中磷的攝入，使用磷結(jié)合劑、鈣劑和/或天然VitD糾正可調(diào)節(jié)因素后血PTH仍日益增高并持續(xù)高于正常值上限，則建議使用骨化三醇或VitD類似物治療患者PTH水平升高或持續(xù)上升建議使用骨化三醇或VitD類似物、或擬鈣劑治療，或?qū)M鈣劑與骨化三醇或VitD類似物聯(lián)用重癥SHPT藥物治療失敗者，建議行甲狀旁腺切除術(shù)CKD3-5期患者CKD5D患者KDIGO,KidneyInternational(2009)76(Suppl113):s50-s99.手術(shù)活性維生素D降磷調(diào)鈣治療手術(shù)活性維生素D降磷調(diào)鈣治療治療-降磷調(diào)鈣CKD4～5期及透析患者體內(nèi)的總磷呈正平衡，治療的策略是糾正這一平衡。具體措施：通過飲食的調(diào)整限制磷的攝入（推薦每日攝入磷限制在800～1000mg）；通過腸道磷結(jié)合劑的應(yīng)用限制磷的吸收(碳酸鈣、醋酸鈣、碳酸鑭、司維拉姆等)；透析患者還可通過改變透析的方式和時(shí)間來增強(qiáng)磷的清除（血液透析充分，增加透析頻率也可以降低血磷）。最終目的是維持血磷在正常范圍內(nèi)。指南建議維持血清鈣在正常范圍鈣劑、活性維生素D等治療-降磷調(diào)鈣CKD3期-CKD5d期伴高磷血癥患者，如果存在持續(xù)、反復(fù)的高鈣血癥、動(dòng)脈鈣化、動(dòng)力缺失性骨病、持續(xù)低血清PTH（<150pg/ml）應(yīng)限制含鈣的磷結(jié)合劑劑量和(或)骨化三醇或維生素D類似物的劑量。血磷高于7.0mg/dl，可以短期使用含鋁的磷結(jié)合劑，但是不應(yīng)超過4周，應(yīng)避免長(zhǎng)期使用含鋁的磷結(jié)合劑。手術(shù)活性維生素D降磷調(diào)鈣治療手術(shù)活性維生素D降磷調(diào)鈣治療活性維生素DCKD-MBD的一個(gè)重要發(fā)病機(jī)制是1,25(OH)2vitD3缺乏和維生素D受體(VDR)異常補(bǔ)充維生素D直接上調(diào)VDR，抑制甲狀旁腺增生和PTH分泌，間接作用于CasR上調(diào)鈣濃度。由于維生素D增加腸道對(duì)鈣磷的吸收，可有增高血鈣和血磷的不良反應(yīng)，過度使用時(shí)，還可引起動(dòng)力缺失性骨病活性VitD制劑：骨化三醇、阿法骨化醇等。骨化三醇是治療SHPT的重要藥物

骨化三醇治療CKD患者SHPT的作用機(jī)理骨化三醇是治療SHPT的重要藥物

KDIGO指南骨化三醇或VitD類似物對(duì)CKD3-5D期患者的作用改善體內(nèi)異常的礦物質(zhì)平衡減少SHPT發(fā)生和進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)VitD的適應(yīng)證CKD3-5期：糾正了可調(diào)控因素后PTH仍進(jìn)行性升高且持續(xù)維持在正常上限以上，建議使用骨化三醇或VitD類似物CKD5D期：PTH增高或正在升高，建議使用骨化三醇、或VitD類似物、鈣激動(dòng)劑、或鈣激動(dòng)劑與骨化三醇/VitD類似物聯(lián)合用藥。CKD5D期患者iPTH降至正常上限2倍以下時(shí)，減少或停用骨化三醇、VitD類似物和/或鈣激動(dòng)劑。在具有高鈣、高磷血癥的CKD5D期患者中，建議減少或停用骨化三醇或其他VitD制劑。KDIGO,KidneyInternational(2009)76(Suppl113):s50-s99.手術(shù)活性維生素D降磷調(diào)鈣治療手術(shù)活性維生素D降磷調(diào)鈣治療外科治療Surgicaltreatments:當(dāng)藥物治療無效時(shí)，可采用甲狀旁腺切除手術(shù)治療。甲狀旁腺切除術(shù)手術(shù)指征為PTH明顯增高(>800μg/L)，同時(shí)存在以下情況：(1)嚴(yán)重的高鈣血癥;(2)組織學(xué)進(jìn)展性骨疾病;(3)嚴(yán)重瘙癢藥物和透析治療無效;(4)進(jìn)展性骨外鈣化或鈣化防御。術(shù)后可能出現(xiàn)“骨饑餓綜合征”，因此應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血清總鈣和離子鈣水平。方法：1、次全切除2、全切除并把一個(gè)甲狀旁腺