帕金森病藥物治療的策略

帕金森病藥物治療的策略CN-CMT-04-20180704-46667有效期至2020年7月4日

內(nèi)容1帕金森病的現(xiàn)狀和病理2帕金森病藥物治療的策略3帕金森病治療的新進(jìn)展我國(guó)帕金森病的患病率及未來(lái)趨勢(shì)在目前和今后一段時(shí)間內(nèi)，中國(guó)帕金森病患病人數(shù)將占全球半數(shù)左右。2005年中國(guó)帕金森病病例數(shù)約200萬(wàn)例，全球約410萬(wàn)例；2030年中國(guó)帕金森病病例數(shù)494萬(wàn)例，全球約867萬(wàn)例1.吳江.神經(jīng)病學(xué),人民衛(wèi)生出版社:260.2.劉疏影,等.中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志,2016,16（2）:98-101.我國(guó)北京、西安、上海三地流行病學(xué)調(diào)查顯示65歲以上人群帕金森病患病率為1.7%估計(jì)全國(guó)每年新發(fā)患者數(shù)達(dá)10萬(wàn)以上，我國(guó)現(xiàn)有帕金森病患者人數(shù)超過(guò)200萬(wàn)帕金森病發(fā)病機(jī)制帕金森病是最常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病之一，主要病理特征是中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性變性，紋狀體神經(jīng)元中多巴胺含量明顯減少神經(jīng)元細(xì)胞腦樹(shù)突軸突終端分支帕金森條件下健康條件下終端分支-發(fā)送信號(hào)樹(shù)突-接收信號(hào)多巴胺信號(hào)強(qiáng)信號(hào)弱KlingelhoeferL,etal.NatRevNeurol.2015Nov;11(11):625-36.PD的臨床分期H&Y分期Braak分期癥狀嗅覺(jué)減退便秘睡眠障礙抑郁立體視覺(jué)障礙I單側(cè)震顫肌強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)不能II雙側(cè)肢體疾病III平衡障礙IV跌倒部分依賴(lài)性認(rèn)知功能下降V活動(dòng)受限完全依賴(lài)癡呆0+10y+20y-10y-20y123456病理腸道神經(jīng)叢嗅球舌咽迷走運(yùn)動(dòng)神經(jīng)背核受累藍(lán)斑中縫核尾端大細(xì)胞網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)延髓受累腦黑質(zhì)扁桃體橋腦被蓋受累顳葉皮層神經(jīng)原纖維CA-2叢丘腦髓板內(nèi)核前額皮質(zhì)第三感覺(jué)聯(lián)合區(qū)初級(jí)、第二運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)區(qū)臨床發(fā)病5~20年前驅(qū)癥狀15~30年發(fā)病階段1.HawkesCH,etal.ParkinsonismRelatDisord.2010Feb;16(2):79-84.2.BraakH,etal.NeurobiolAging.2003Mar-Apr;24(2):197-211.

PD的臨床表現(xiàn)非運(yùn)動(dòng)癥狀運(yùn)動(dòng)癥狀運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥+非運(yùn)動(dòng)癥狀1期2期3期4期5期6期臨床前期：嗅覺(jué)障礙、自主神經(jīng)功能障礙和睡眠障礙等臨床期：四主征：震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、強(qiáng)直、姿勢(shì)步態(tài)障礙臨床中晚期：運(yùn)動(dòng)波動(dòng)認(rèn)知損害、視幻覺(jué)、癡呆等精神癥狀帕金森病的疾病進(jìn)展（Braak分級(jí)）BraakH,etal.NeurobiolAging.2003Mar-Apr;24(2):197-211.病理特征主要病理改變是含色素的黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元變性、缺失出現(xiàn)癥狀時(shí)多巴胺能神經(jīng)元常丟失50%以上胞漿內(nèi)出現(xiàn)特征性嗜酸性包涵體—路易小體（Lewy’sBody）α-突觸核蛋白是路易小體中重要成分（沉積）。帕金森病的病理改變NEUROLOGY2007;68:948–9521帕金森病的現(xiàn)狀和病理2帕金森病藥物治療的策略3帕金森病治療的新進(jìn)展1.中國(guó)帕金森病治療指南（第三版）2.ChenS,etal.TranslNeurodegener.2016Jun30;512.中國(guó)帕金森病治療指南以及專(zhuān)家共識(shí)藥物治療是PD的主要治療手段PD治療藥物與作用靶點(diǎn)ConnollyBS,etal.JAMA.2014Apr23-30;311(16)1670-83.PD無(wú)法治愈；治療方法為疾病修飾治療和癥狀改善治療；藥物治療作為首選，是整個(gè)治療過(guò)程中的主要治療手段。帕金森病的用藥原則早期診斷、早期治療更好地改善癥狀，延緩疾病進(jìn)展劑量滴定盡可能以小劑量達(dá)到滿意臨床效果避免產(chǎn)生藥物的急性副作用避免或降低運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生率中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組.中華神經(jīng)科雜志,2014,47（6）:428-433.早發(fā)型PD無(wú)認(rèn)知減退早發(fā)型PD有認(rèn)知減退晚發(fā)型PD經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)有負(fù)擔(dān)無(wú)負(fù)擔(dān)震顫型強(qiáng)直型抗膽堿能藥金剛烷胺年輕年老震顫型/抑郁步態(tài)障礙需顯著改善癥狀DAMAO-BI或LD/DDCIStalevoPD早期單藥治療選擇路徑ChenS,etal.TranslNeuro.2016Jun30;512.抗膽堿能藥金剛烷胺DAMAO-BILD/DDCIStalevo療效欠佳療效欠佳步態(tài)障礙震顫/抑郁劑末現(xiàn)象加用DA加用MAO-BI加用MAO-BI加用DA加用COMTI需要更顯著改善癥狀疾病進(jìn)展加用LD/DDCI或Stalevo震顫/抑郁步態(tài)障礙加用DA加用MAO-BIPD早期藥物聯(lián)合治療選擇路徑ChenS,etal.TranslNeuro.2016Jun30;512.恩他卡朋與左旋多巴聯(lián)用，改善劑末現(xiàn)象左旋多巴制劑Stalevo、多巴絲肼、卡左雙多巴，補(bǔ)充多巴胺單用或與LD聯(lián)用，長(zhǎng)期使用，延緩疾病進(jìn)展，改善步態(tài)障礙司來(lái)吉蘭普拉克索、吡貝地爾、羅匹尼羅，刺激多巴胺受體受體激動(dòng)劑出現(xiàn)非運(yùn)動(dòng)癥狀蜜月期出現(xiàn)劑末現(xiàn)象等運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥認(rèn)知減退活動(dòng)受限早診斷、早治療、延緩疾病進(jìn)展、個(gè)體化治療PD疾病進(jìn)程與藥物選擇1.中國(guó)帕金森病治療指南（第三版）2.ChenS,etal.TranslNeurodegener.2016Jun30;512.權(quán)威推薦：PD疾病修飾治療PD一旦被診斷即予以疾病修飾治療目的是延緩疾病發(fā)展，改善患者癥狀MAO-B抑制劑證據(jù)充分1.中國(guó)帕金森病治療指南（第三版）2.ChenS,etal.TranslNeurodegener.2016Jun30;512.MAO-B抑制劑神經(jīng)保護(hù)證據(jù)充分OlanowCW,etal.Neurology.2009;72(Suppl4):S1-S136司來(lái)吉蘭的多重神經(jīng)保護(hù)機(jī)制1.蔣雨平,等.中國(guó)臨床神經(jīng)科學(xué),2012,20（4）:424-433.2.MytilineouC,etal.JNeurochem,1997,68(1):33-39.3.BragaCA,etal.JMolBiol,2011,405(1):254-273.4.EbadiM,etal.JNeurosciRes,2002,67(3):285-289.5.TakahataK,etal.JNeuralTransm(Vienna),2006,113(2):151-158.回顧性隊(duì)列研究（Cox回歸分析--單變量和多變量分析）回顧分析帕金森病患者數(shù)據(jù)(n=687)，評(píng)估左旋多巴、DR激動(dòng)劑、司來(lái)吉蘭及COMT抑制劑是否可以延緩H&Y分級(jí)進(jìn)展。ZhaoYJetal.ParkinsonismRelatDisord.2011;17(3):194-7.使用3年以上，延緩H&Y分級(jí)進(jìn)展近20個(gè)月*Hoehn&Yahr分期（H&Y分期）量表將疾病分為5期，分級(jí)越高，疾病越嚴(yán)重使用3年以上，延緩H&Y分級(jí)進(jìn)展近20個(gè)月回顧分析來(lái)自新加坡國(guó)立神經(jīng)科學(xué)研究所運(yùn)動(dòng)障礙疾病數(shù)據(jù)庫(kù)的帕金森病患者數(shù)據(jù)（n=687），應(yīng)用Cox回歸分析方法評(píng)估司來(lái)吉蘭等藥物是否可以延緩H&Y分級(jí)進(jìn)展。單變量及多變量分析結(jié)果均顯示：使用司來(lái)吉蘭3年以上組較對(duì)照組的H&Y分級(jí)進(jìn)展時(shí)間延緩近20個(gè)月*Hoehn&Yahr分期（H&Y分期）量表將疾病分為5期，分級(jí)越高，疾病越嚴(yán)重ZhaoYJ,etal.ParkinsonismRelatDisord,2011,17(3):194-197.改善姿勢(shì)步態(tài)障礙與運(yùn)動(dòng)遲緩一項(xiàng)回顧性研究納入691例接受左旋多巴（單用或聯(lián)用其他抗PD藥物）治療的PD患者分為兩組，研究組接受司來(lái)吉蘭治療，對(duì)照組未接受司來(lái)吉蘭治療，評(píng)價(jià)司來(lái)吉蘭對(duì)患者姿勢(shì)步態(tài)障礙與運(yùn)動(dòng)遲緩的改善作用研究結(jié)果顯示，司來(lái)吉蘭聯(lián)用左旋多巴可顯著降低患者步態(tài)、姿勢(shì)穩(wěn)定性及運(yùn)動(dòng)遲緩的UPDRS評(píng)分，能更好的改善患者運(yùn)動(dòng)功能MizunoY,etal.ClinNeuropharmacol.2010;33(1):1-4司來(lái)吉蘭對(duì)患者運(yùn)動(dòng)功能的改善作用UPDRS運(yùn)動(dòng)評(píng)分步態(tài)姿勢(shì)穩(wěn)定性運(yùn)動(dòng)遲緩延緩姿勢(shì)步態(tài)障礙與運(yùn)動(dòng)遲緩進(jìn)展一項(xiàng)研究納入795例隨訪8年、起始未經(jīng)治療PD患者的有效數(shù)據(jù)，采用UPDRS評(píng)分與混合效應(yīng)線性模型評(píng)估主要運(yùn)動(dòng)癥狀與自然疾病進(jìn)展，評(píng)價(jià)司來(lái)吉蘭聯(lián)用左旋多巴對(duì)疾病進(jìn)展的延緩作用姿勢(shì)步態(tài)障礙評(píng)分司來(lái)吉蘭聯(lián)用左旋多巴對(duì)疾病進(jìn)展的延緩作用研究結(jié)果顯示，與單用左旋多巴的患者相比，司來(lái)吉蘭聯(lián)用左旋多巴可延緩姿勢(shì)步態(tài)障礙、運(yùn)動(dòng)遲緩的進(jìn)展VuTC,etal.BrJClinPharmacol.2012Aug;74(2):267-83.減少凍結(jié)步態(tài)發(fā)生率一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，納入368例PD患者，分別給予司來(lái)吉蘭10mg/d聯(lián)用左旋多巴或安慰劑聯(lián)用左旋多巴治療，觀察凍結(jié)步態(tài)發(fā)生率研究結(jié)果顯示，與安慰劑組患者相比，持續(xù)使用司來(lái)吉蘭治療可使患者凍結(jié)步態(tài)發(fā)生率減少13.4%（P=0.0003）ShoulsonI,etal.AnnNeurol.2002May;51(5):604-12.凍結(jié)步態(tài)累積發(fā)生率凍結(jié)步態(tài)發(fā)生率比較時(shí)間（天）凍結(jié)步態(tài)累積發(fā)生率大腦Brodmann11區(qū)rCBF升高與

凍結(jié)步態(tài)嚴(yán)重程度呈正相關(guān)一項(xiàng)研究納入凍結(jié)步態(tài)陰性與凍結(jié)步態(tài)陽(yáng)性PD患者共55例，觀察凍結(jié)步態(tài)與大腦Brodmann11區(qū)局部腦血流量（rCBF）之間的關(guān)系ImamuraK,etal.ActaNeurolScand.2012Sep;126(3):210-8.研究結(jié)果顯示，大腦Brodmann11區(qū)右側(cè)rCBF升高與凍結(jié)步態(tài)嚴(yán)重程度呈正相關(guān)（rCBF越高，凍結(jié)步態(tài)越嚴(yán)重），同時(shí)該左側(cè)具有相同的生理特性Brodmann11區(qū)右側(cè)rCBF與凍結(jié)步態(tài)的關(guān)系Z評(píng)分凍結(jié)步態(tài)分?jǐn)?shù)y=0.9797x-0.1297R2=0.5241023456102341P=0.000207減輕凍結(jié)步態(tài)嚴(yán)重程度上述試驗(yàn)中，F(xiàn)OG陰性患者分為左旋多巴組（n=12）和司來(lái)吉蘭聯(lián)合左旋多巴組（n=12），治療1年，觀察司來(lái)吉蘭對(duì)凍結(jié)步態(tài)患者的改善作用研究結(jié)果顯示，與左旋多巴單藥組相比，司來(lái)吉蘭聯(lián)合左旋多巴組顯著降低該區(qū)右側(cè)rCBF，同時(shí)該區(qū)左側(cè)具有相同的生理特性，提示司來(lái)吉蘭聯(lián)合左旋多巴可減輕患者凍結(jié)步態(tài)嚴(yán)重程度.ImamuraK,etal.ActaNeurolScand.2012Sep;126(3):210-8.司來(lái)吉蘭對(duì)Brodmann11區(qū)右側(cè)rCBF的改善作用Z評(píng)分P=0.0006-1.5-0.500.511.5-10.59±0.53-0.36±0.62左旋多巴組司來(lái)吉蘭聯(lián)合左旋多巴組減少路易小體形成，延緩黑質(zhì)神經(jīng)元死亡選取腦庫(kù)中原發(fā)性晚期PD患者右側(cè)中腦（上丘腦和紅核水平）病理切片，分為左旋多巴組和左旋多巴聯(lián)合司來(lái)吉蘭組，兩組在年齡、病程、左旋多巴治療時(shí)間及末次CURS評(píng)分無(wú)顯著差異；比較兩組間黑質(zhì)內(nèi)側(cè)區(qū)神經(jīng)元數(shù)和單個(gè)神經(jīng)元中路易小體數(shù)的差異。司來(lái)吉蘭聯(lián)合左旋多巴可減少路易小體形成，延緩黑質(zhì)神經(jīng)元死亡。RinneJO,etal.Neurology1991;41(6):859-61.左旋多巴+司來(lái)吉蘭組左旋多巴組左旋多巴+司來(lái)吉蘭組左旋多巴+司來(lái)吉蘭組左旋多巴組左旋多巴組改善PD患者的抑郁狀況

項(xiàng)目治療前治療12周P精神性焦慮1.15±0.860.74±0.810.003軀體性焦慮1.15±0.950.85±0.770.030胃腸道癥狀0.78±0.700.56±0.640.011全身癥狀0.96±0.590.78±0.510.022性癥狀0.93±0.920.89±0.800.574疑病0.78±0.970.56±0.750.110體重減輕0.78±0.750.41±0.500.002自知力0.15±0.360.15±0.361.000總分13.89±5.4610.85±5.240.000伴抑郁的患者，司來(lái)吉蘭治療前后Hamilton抑郁量表評(píng)分的比較蘇聞等.中華神經(jīng)科學(xué)雜志2004;37(5):413-6多中心、隨機(jī)、對(duì)照開(kāi)放研究；涉及143例PD患者，分別給予司來(lái)吉蘭10mgbid+維生素E和單獨(dú)維生素E治療。權(quán)威指南：癥狀波動(dòng)處理原則COMT抑制劑：恩他卡朋，A級(jí)長(zhǎng)半衰期DR激動(dòng)劑：B級(jí)或C級(jí)MAO-BI：A級(jí)或C級(jí)緩釋LD：B級(jí)或C級(jí)，不首選癥狀波動(dòng)處理原則1.中國(guó)帕金森病治療指南（第三版）2.ChenS,etal.TranslNeurodegener.2016Jun30;512.“劑末現(xiàn)象”的發(fā)生比例隨著左旋多巴用藥時(shí)間的延長(zhǎng)而增加，服用左旋多巴1年，出現(xiàn)“劑末現(xiàn)象”的患者比例高于三分之一；服用左旋多巴5年以上，出現(xiàn)“劑末現(xiàn)象”的患者比例高于60%?！皠┠┈F(xiàn)象”出現(xiàn)早且5年發(fā)生率超過(guò)50%ChenW,etal.TranslNeurodegener.2014Dec5;3(1):26.（%）Kuoppam?kietal.JNeuralTransm.2015;122:1709-14加用恩他卡朋顯著改善左旋多巴長(zhǎng)期治療的局限性恩他卡朋延長(zhǎng)“開(kāi)”期時(shí)間相比于安慰劑組，加用恩他卡朋治療6個(gè)月后，“開(kāi)”期顯著延長(zhǎng)49~59分鐘（P<0.05）。一項(xiàng)薈萃分析，納入3篇臨床III期隨機(jī)對(duì)照研究中551例出現(xiàn)“劑末現(xiàn)象”的帕金森病患者，隨機(jī)接受左旋多巴/DDCI加用安慰劑（nLC=85，nLB=130）或恩他卡朋（nLC=166，nLB=170）治療6個(gè)月。延長(zhǎng)“開(kāi)”期時(shí)間延長(zhǎng)59分鐘P=0.002延長(zhǎng)49分鐘P=0.022（h）DDCI：多巴脫羧酶抑制劑；LB：左旋多巴/芐肼絲；LC：左旋多巴/卡比多巴“開(kāi)”期：癥狀控制良好的時(shí)期；“關(guān)”期；癥狀出現(xiàn)的時(shí)期減少“關(guān)”期患者比例KupschA,etal.CurrMedResOpin.2004Jan;20(1):115-20.共有158名神經(jīng)科醫(yī)師參與了這項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽研究，納入466名接受左旋多巴/DDCI出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的帕金森病患者，加用恩他卡朋治療4周。左旋多巴/DDCI加用恩他卡朋治療后，16.4%的患者“關(guān)”期時(shí)間消失；“關(guān)”期<1小時(shí)的患者比例增加23.2%，“關(guān)”期＞1小時(shí)的患者比例從80.8%降低至35.7%。增加16.4%減少45.1%增加23.2%(%)DDCI：多巴脫羧酶抑制劑相比于安慰劑組，加用恩他卡朋能夠顯著降低患者UPDRS

II評(píng)分

(1.1分)和UPDRSIII評(píng)分

(2.4分)（P<0.01）。降低UPDRS評(píng)分，改善運(yùn)動(dòng)功能

UPDRSII：日?；顒?dòng)評(píng)分；UPDRSIII：運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分；DDCI：多巴脫羧酶抑制劑Kuoppam?kiM,etal.ActaNeurolScand.2014Oct;130(4):239-47.一項(xiàng)回顧性研究，納入4項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的808例接受左旋多巴/DDCI治療出現(xiàn)癥狀波動(dòng)的帕金森病患者。降低2.4分P<0.01降低1.1分P<0.01加用安慰劑（n=333）加用恩他卡朋（n=475）加用恩他卡朋治療后，前3個(gè)月左旋多巴日用劑量減少68mg，且維持在基線水平下56個(gè)月；左旋多巴每日劑量的給藥次數(shù)維持穩(wěn)定，在整個(gè)研究過(guò)程中變化不超過(guò)0.6次；利于疾病長(zhǎng)程管理。一項(xiàng)回顧性研究，納入4項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中接受左旋多巴/DDCI治療的帕金森病患者，隨機(jī)分為安慰劑組和恩他卡朋組，治療24周后，進(jìn)行5年開(kāi)放試驗(yàn)，共649名患者完成開(kāi)放試驗(yàn)。減少左旋多巴日用劑量，穩(wěn)定長(zhǎng)期用藥頻率NissinenH,etal.EurJNeurol.2009Dec;16(12):1305-11.100500-50-100-1500210-1-20左旋多巴日用劑量變化左旋多巴日服用藥頻次變化（mg）（次）減少68mg減少左旋多巴日用劑量穩(wěn)定左旋多巴用藥頻率DDCI：多巴脫羧酶抑制劑1帕金森病的現(xiàn)狀和病理2帕金森病藥物治療的策略3帕金森病治療的新進(jìn)展經(jīng)空腸輸注左旋多巴經(jīng)空腸輸注左旋多巴晚期帕金森病患者空腸內(nèi)連續(xù)輸注的左旋多巴-卡比多巴腸凝膠：一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、雙模擬的研究71例晚期PD患者12周隨訪關(guān)期時(shí)間減少：-1.91小時(shí)[95%CI-3.05～-0.76]（p=0.0015）關(guān)期時(shí)間無(wú)惱人運(yùn)動(dòng)障礙的開(kāi)期時(shí)間

無(wú)運(yùn)動(dòng)障礙的開(kāi)期時(shí)間