缺血性腦血管病的新獨(dú)立郭洪志

缺血性腦血管病的新獨(dú)立危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展及治療策略

郭洪志

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

缺血性腦血管病（ICVD）的傳統(tǒng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素日益受到人們的重視，隨著研究的不斷深入，除了已知的因素(高血壓、吸煙、糖尿病、肥胖、性別、高脂血癥等)外，近幾年又逐步認(rèn)識(shí)并提出了一些新的ICVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并對(duì)其致病機(jī)制進(jìn)行了探討，提出一些假說(shuō)，本文就對(duì)ICVD幾個(gè)新的危險(xiǎn)因素報(bào)告如下：感染因素

1.1肺炎衣原體（CP）

CP是呼吸道感染常見(jiàn)的病原體。研究提示CP感染是與其他傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Cook等【1】測(cè)定了176例急性缺血性卒中（AIS）或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者及151例正常對(duì)照者的CP抗體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CP抗體效價(jià)與AIS及TIA明顯相關(guān)；Tarnacka,-Beata【3】等應(yīng)用ELISA方法測(cè)定了179例腦卒中中病人血清CP抗原發(fā)現(xiàn)明顯比對(duì)照組升高。另?yè)?jù)Elkind等【2】研究，CP慢性感染與AIS首次發(fā)病密切相關(guān)。預(yù)測(cè)此項(xiàng)危險(xiǎn)因素的IgA效價(jià)優(yōu)于IgG，且此項(xiàng)相關(guān)因素的IgA效價(jià)對(duì)數(shù)變換持續(xù)增加。1.2幽門(mén)螺桿菌（HP）

Markus等【4】根據(jù)119例AIS患者發(fā)病機(jī)制及頸動(dòng)脈粥樣硬化特征與118例正常人對(duì)照，并用多譜勒超聲評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者組HP陽(yáng)性者明顯高于對(duì)照組，經(jīng)排除其他危險(xiǎn)因素后仍有顯著意義。HP陽(yáng)性與ICVD（P=0.01）及腔隙性卒中相關(guān)。HP陽(yáng)性患者頸動(dòng)脈狹窄均值大于對(duì)照組(P=0.01)，但在AIS/TIA間HP陽(yáng)性例數(shù)無(wú)差別.故認(rèn)為慢性HP感染是AIS和TIA發(fā)病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另外許多文獻(xiàn)【5】證實(shí)HP感染可在動(dòng)脈硬化的早期始動(dòng)過(guò)程起作用，從而部分地加重動(dòng)脈粥樣硬化(AS)。1.3牙源性病灶

Grau等【6】調(diào)查了166例AIS患者與166例正常健康人進(jìn)行對(duì)照，結(jié)果前者不但牙齒狀況不良[總牙齒指數(shù)(TDI)P>0.05]，其牙周炎嚴(yán)重程度(P=0.047)，根尖周損傷(P=0.027)更為顯著，經(jīng)進(jìn)行多元邏輯回歸分析,TDI是與AIS相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Muller,-H-P【5】研究指出在動(dòng)脈硬化斑快中發(fā)現(xiàn)了典型的牙周炎病原體DNA序列，并對(duì)牙齒慢性感染對(duì)于AIS的相對(duì)危險(xiǎn)性作了統(tǒng)計(jì)為1.73(95%的可信區(qū)間為0.89-3.34)，證實(shí)牙齒慢性感染是AIS的相關(guān)危險(xiǎn)因素。牙源性病灶臨床常見(jiàn)，且容易治愈，另外研究也證實(shí)及早治療牙源性病灶，對(duì)于預(yù)防AIS發(fā)病，可起到非常重要的作用。1.4巨細(xì)胞病毒（HCMV）

Tarnacka,-Beata【3】等應(yīng)用沉淀析出的方法測(cè)定了179例腦卒中病人并與122例正常人對(duì)照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清抗巨細(xì)胞病毒抗體滴度在腦卒中病人組明顯升高，并且增加了腦卒中病人30天的死亡率，提示了HCMV是與腦卒中相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Hu,-W【7】等應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）在有或無(wú)AS的頸動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈中檢測(cè)HCMV核酸序列，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在有AS的動(dòng)脈壁中獲得HCMV核酸序列患者占83.3%-86.7%，而無(wú)AS的動(dòng)脈壁中只有6.7%病例可檢測(cè)到，在有AS的患者中42.4%可在血中檢測(cè)到HCMV，而無(wú)AS的患者中只有3%可檢測(cè)到.由此可見(jiàn)，HCMV是AS和動(dòng)脈硬化性腦梗塞（ACI）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。1.5致病機(jī)制

許多作者認(rèn)為CP、HP、HCMV及牙源性病灶等引起的感染因素作用于機(jī)體，都有可能引發(fā)各種炎性介質(zhì)過(guò)量釋放和炎癥細(xì)胞過(guò)度激活從而產(chǎn)生的“瀑布效應(yīng)”導(dǎo)致全身性炎癥反應(yīng)。釋放的炎癥介質(zhì)分為內(nèi)源性和外源性。內(nèi)源性炎癥介質(zhì)指白細(xì)胞介素系列和炎性因子(如腫瘤壞死因子，TNF)等。外周血IL-1顯著升高，可作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附蛋白表達(dá)而改變黏附蛋白的代謝，使其結(jié)構(gòu)重組，功能受損，有利于血凝和血栓形成。TNF升高，下調(diào)血栓調(diào)節(jié)素表達(dá)，刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放IL-1，從而使內(nèi)皮細(xì)胞表面成為促凝狀態(tài)，促使血栓形成。白介素和炎性因子還可激發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)新的或大量的黏附分子，另外激活的白細(xì)胞可損害鄰近的內(nèi)皮細(xì)胞和周?chē)难芙M織。外源性炎癥介質(zhì)為感染后產(chǎn)生的內(nèi)毒素，可激活單核-巨噬細(xì)胞系，釋放凝血酶原。所以感染因素是引起缺血性腦血管病的一個(gè)重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同型半胱氨酸（Hcy）血癥Hcy是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)之一。Yoo等【8】以醫(yī)院為基礎(chǔ),對(duì)78例AIS患者及140例正常對(duì)照進(jìn)行研究，通過(guò)檢測(cè)血漿Hcy水平及與經(jīng)MR血管造影證實(shí)的血管狹窄程度的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AIS患者血漿Hcy水平明顯高于對(duì)照組，且隨著腦血管的狹窄程度加重而增高，證實(shí)了高同型半胱氨酸血癥是腦梗塞（ACI）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并能提示AS嚴(yán)重程度。Hcy對(duì)血管的損害可能機(jī)制涉及血管壁、血小板和凝血因子三個(gè)方面【9】。

大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外模型研究觀察【10，11】：1)在高Hcy水平作用下，血管內(nèi)皮細(xì)胞易于斑片狀脫落，影響內(nèi)皮功能，受損區(qū)被脂質(zhì)細(xì)胞填充；2)激活絲裂原活化蛋白肌酶及刺激血管平滑肌細(xì)胞分泌血管緊張素II，中層平滑肌細(xì)胞增生，影響血管壁彈性；3)Hcy使血小板的聚集和黏附性增強(qiáng)，聚集于內(nèi)皮細(xì)胞受損處，引起富含血小板的血栓形成；4)其可加強(qiáng)凝血因子VI和VII的活性，抑制蛋白C的活性，阻止組織型纖溶酶原激活物(TPA)結(jié)合到內(nèi)皮細(xì)胞等，從而促進(jìn)血栓形成。從分子水平解釋其機(jī)制主要涉及兩個(gè)方面

其一為Hcy的氧化過(guò)程中產(chǎn)生超氧化自由基，羥自由基和過(guò)氧化氫，引起內(nèi)皮細(xì)胞損害；其二為Hcy的甲基化過(guò)程，甲基在Hcy代謝過(guò)程中的不斷轉(zhuǎn)移使其較易和細(xì)胞內(nèi)的DNA結(jié)合，從而改變蛋白表達(dá)以致影響凝血機(jī)制。基因多態(tài)性3.1載脂蛋白B（apoB）

apoB是低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)的主要結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)〕，又是LDL受體的配基。apoB基因位于2號(hào)染色體的P23-P24區(qū)，含28個(gè)內(nèi)含子和9個(gè)外顯子。Wang,-L【12】

等應(yīng)用PCR方法檢測(cè)150例ACI患者apoBxbaI位點(diǎn)限制性基因片段長(zhǎng)度的多態(tài)性，并以301健康人作對(duì)照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)X+等位基因與對(duì)照組比較為0.053：0.027（P<0.05），說(shuō)明X+等位基因與腦梗塞（ACI）明顯相關(guān)，推測(cè)其可能通過(guò)改變apoB的代謝而成為ACI的危險(xiǎn)因子。Skalen【13】

經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)包含apoB的LDL在AS的早期在動(dòng)脈壁上沉積，apoB水平的增高加速AS的進(jìn)程。McNeely【14】研究發(fā)現(xiàn)apoB可使血漿膽固醇升高，降低HDL-C水平，血漿膽固醇水平顯著增高和HDL-C水平明顯降低是發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的危險(xiǎn)因素，而AS則是發(fā)生ICVD的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素之一。3.2載脂蛋白E（apoE）

apoE是血漿脂蛋白的一個(gè)重要組成部分，現(xiàn)已被視為具有心、腦血管疾病危險(xiǎn)的標(biāo)志物，apoE基因多態(tài)性是AS早期發(fā)展過(guò)程中個(gè)體差異的主要原因。apoE位于19號(hào)染色體上，共有3個(gè)等位基因,即ε2、ε3和ε4。文獻(xiàn)報(bào)道【15】，apoE4結(jié)合低密度脂蛋白受體對(duì)于血膽固醇的清除是重要的，含apoE4的VLDL比含apoE3的VLDL從血漿中清除的快,從而誘導(dǎo)了LDL受體的下調(diào)作用，使apoE4型者伴有高水平的低密度脂蛋白膽固醇，所以apoE4具有促進(jìn)AS的趨勢(shì)。Peng–DQ等【16】研究表明了血漿中LP(a)水平和apoEε4是ICVD血脂增高的預(yù)示因子，并且是ICVD獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。3.3纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）

PAI-1是纖溶酶原激活物(PA)的特異快速抑制劑，調(diào)節(jié)血的纖溶活性。PAI-1基因有三種多態(tài)性分別為3'Hind、3RFLP內(nèi)含子、CA重復(fù)和5'翻譯起始675bp位插入或缺失4G/5G。Zhang,-C等【17】選擇65例ASI患者和60例正常人作對(duì)照，應(yīng)用PCR方法測(cè)定PAI-1啟動(dòng)子片段4G/5G多態(tài)性，用ELISA方法檢測(cè)血漿PAI-1活性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)PAI-1活性明顯高于正常對(duì)照組，在4G等位基因純合子PAI-1水平明顯高于在5G等位基因純合子及4G/5G等位基因雜合子的水平，表明了PAI-1基因多態(tài)性是AIS的一個(gè)敏感的危險(xiǎn)信號(hào)。對(duì)女性AIS患者而言，4G片段純合基因是主要的危險(xiǎn)因素。還有研究發(fā)現(xiàn)4G/5G多態(tài)性可引起甘油三酯升高【18】，增加動(dòng)脈硬化的危險(xiǎn)性。3.4胰島素受體（IR）

IR是由多亞基組成的跨膜糖蛋白，其功能改變可以導(dǎo)致糖代謝紊亂及繼發(fā)性高胰島素血癥，從而促進(jìn)AS和高血壓的發(fā)生和發(fā)展，IR可能參與ICVD的發(fā)病【19】。大量文獻(xiàn)認(rèn)為IR基因?yàn)樵l(fā)性高血壓的侯選致病基因，此受體活性改變可通過(guò)多種機(jī)制參與高血壓的發(fā)病。由此可見(jiàn)，IR基因突變可能只是通過(guò)腦血管AS性損害,從而與ICVD發(fā)生相關(guān)。IR基因活性下降，繼發(fā)高胰島素血癥，一方面通過(guò)促進(jìn)纖溶酶原激活物抑制物生成影響纖溶系統(tǒng)活性，同時(shí)還致腦內(nèi)小動(dòng)脈發(fā)生動(dòng)脈硬化及血液流變學(xué)改變，引起血管基底膜營(yíng)養(yǎng)障礙，易發(fā)生ICVD。血管性假血友病因子(VWF)有關(guān)VWF與ICVD的研究較多VWF是血管內(nèi)皮細(xì)胞受損的重要標(biāo)志物【20，21】，是一種多聚體糖蛋白，由內(nèi)皮細(xì)胞和巨核細(xì)胞產(chǎn)生。VWF有血小板膜糖蛋白Ⅰb、Ⅱb/Ⅱa，是肝素和膠原的結(jié)合位點(diǎn)，是血小板黏附于血管壁不可缺少的蛋白。Kozuka,-Kazuko等【21】研究發(fā)現(xiàn)在腦梗塞患者，腦血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，VWF釋放入血，其水平明顯升高，血漿vWF結(jié)合到裸露的內(nèi)皮下細(xì)胞外基質(zhì)上，激活血小板，然后與血小板GPⅠb引起鈣離子流入血小板內(nèi)，并導(dǎo)致血小板GPⅡb/Ⅱa受體活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而使纖維蛋白原與GPⅡb/Ⅱa受體結(jié)合形成血小板栓塞。由于VWF分子量較大導(dǎo)致血液黏度增加，VWF增高的程度與高凝狀態(tài)的嚴(yán)重性呈正相關(guān)，均是與ICVD有關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)VWF水平的評(píng)估將有益于ACI的治療干預(yù)。微量元素

微量元素含量異常與ICVD的關(guān)系近年日益受到重視。

銅是體內(nèi)必需的微量元素，是單胺氧化酶、超氧化物歧化酶、細(xì)胞色素氧化酶的組成成分。缺銅時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞易受損害，還可引起血漿脂蛋白代謝異常及膽固醇清除障礙，產(chǎn)生高膽固醇血癥，結(jié)果導(dǎo)致膽固醇在受損血管壁上沉積，產(chǎn)生AS【22】。鋅與銅在體內(nèi)的吸收和轉(zhuǎn)化過(guò)程中相互競(jìng)爭(zhēng)，相互抑制，在AS中起相反的作用。鋅還能調(diào)節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的活性，參與血壓的調(diào)節(jié),血清鋅與收縮壓呈正相關(guān)，鋅含量過(guò)高可導(dǎo)致高密度脂蛋白下降，加重體內(nèi)銅缺乏【23】。

硒是谷光甘肽過(guò)氧化酶的必需組織成分。Huang,-Kaixun等做動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)硒能夠抑制膽固醇的氧化作用對(duì)與內(nèi)皮細(xì)胞損害，硒缺乏時(shí)谷光甘肽過(guò)氧化酶活性下降，脂質(zhì)過(guò)氧化濃度增高，而后者可選擇性地和強(qiáng)有力地抑制前列環(huán)素的產(chǎn)生，前列環(huán)素合成下降，血小板聚集性增強(qiáng)及血管活性物質(zhì)釋放，促進(jìn)AS和血栓形成【24】。鉻缺乏導(dǎo)致糖代謝紊亂，HDL水平下降而LDL水平升高，肝臟清除膽固醇能力下降。長(zhǎng)期接觸鉻，血漿鉻水平升高，加強(qiáng)LDL的氧化作用，促進(jìn)AS的發(fā)生【25】。這些元素含量變化通過(guò)影響糖、脂代謝、血壓水平及動(dòng)脈壁的完整性，成為與ICVD相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。雄激素在人體的雄激素主要是睪酮和雙氫睪酮。流行病學(xué)調(diào)查證實(shí)【26】，男性性別仍是一個(gè)獨(dú)立的心腦血管病的發(fā)病危險(xiǎn)因子，這就提示了雄激素可能是與ICVD相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。

。目前對(duì)雄激素與AS的關(guān)系及發(fā)生機(jī)理的研究現(xiàn)狀

1）血清睪酮和雙氫睪酮下降，致HDL-C下降而LDL-C及LDL-C/HDL-C升高，游離脂肪酸增多，膽固醇合成增多，從而促進(jìn)AS的形成和發(fā)展。2）雄激素可以劑量依賴(lài)性地刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖并直接加速AS進(jìn)程，可以增加單核細(xì)胞黏附到內(nèi)皮細(xì)胞的數(shù)量，至少部分地由血管細(xì)胞黏附分子－1介導(dǎo)【27】，上述效應(yīng)可加速動(dòng)脈硬化的形成；3）超生理劑量補(bǔ)充雄激素可增加血小板和血管壁血栓烷A2受體表達(dá)，增加血小板聚集反應(yīng)和動(dòng)脈收縮反應(yīng)，增加血栓性疾病的發(fā)生率；4）另有初步的研究顯示：外源性雄激素對(duì)動(dòng)脈血壓、血管平滑肌、血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等的作用中都有雄激素介導(dǎo)的參與。綜上所述，缺血性腦血管病的發(fā)病是多因素共同作用的結(jié)果，必須重視新的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的研究及其與各種傳統(tǒng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素之間的內(nèi)在聯(lián)系，才能更有效地檢測(cè)ICVD易患人群，有利于防治ICVD，以減少I(mǎi)CVD發(fā)病率和病死率。參考文獻(xiàn)1

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超早期溶栓治療腦梗死目的是挽救缺血半暗帶區(qū)部分殘留的可逆性損傷的神經(jīng)元。至于腦梗死溶栓治療后哪些神經(jīng)細(xì)胞可以被挽救？目前無(wú)法判斷。但是可以肯定，那些抗缺氧和抗氧化能力最強(qiáng)的神經(jīng)細(xì)胞將首先被挽救。我國(guó)中風(fēng)的發(fā)病率： 男性約為89.6~314/10， 女性約為76.7-212.2/10萬(wàn)，中風(fēng)的死亡率約是急性心梗的4~6倍。臨床神經(jīng)科和內(nèi)科醫(yī)生應(yīng)該掌握即刻識(shí)別缺血性卒中的主要3種亞型的特點(diǎn)，即大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死（LAA）、小動(dòng)脈閉塞性腦梗死（腔隙性）和心源性（CE）腦栓塞。溶栓對(duì)LAA和CE有效，對(duì)微栓也有效。大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死是缺血性卒中最常見(jiàn)的病理類(lèi)型，除血栓形成以外，還有動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞性腦梗死和低灌流性腦梗死也包括在內(nèi)。構(gòu)成LAA型腦梗死的主要因素為：

1，動(dòng)脈狹窄；

2，血液成分改變；

3，血液動(dòng)力學(xué)改變。

AS斑塊是散在性的動(dòng)脈內(nèi)膜病變，直徑大于300微米的大、中等動(dòng)脈均可發(fā)生。

CT分型：按照病灶的大小和多少分1.大梗死：超過(guò)一個(gè)腦葉，5cm以上。2.中梗死：小于一個(gè)腦葉，3.1-5cm。3.小梗死：1.6-3cm。4.腔隙性梗死：1.5cm以下。 5.多發(fā)性梗死低灌注性腦梗死分水嶺區(qū)梗死約占缺血性梗死的10%。低灌流損傷在交界區(qū)最嚴(yán)重，大腦皮層損傷一般發(fā)生于前、中、后動(dòng)脈之間的三角區(qū)?，F(xiàn)在的病理學(xué)概念，低灌注不僅發(fā)生在交界區(qū)，同時(shí)也發(fā)生在動(dòng)脈末端。低灌注性腦梗死的病因除動(dòng)脈粥樣硬化的病因外，主要就是低血壓和低血流量。低血壓可以是全身的也可以是局部的，可以是自身的也可以是醫(yī)源性的。低灌注性腦梗死Lanksch腦水腫分級(jí)一級(jí)水腫：病灶邊緣2cm以?xún)?nèi)二級(jí)水腫：水腫達(dá)到單側(cè)半球的1/2三級(jí)水腫：水腫超過(guò)單側(cè)半球的1/2治 療溶栓神經(jīng)保護(hù)：抗C++超載、抗氧化、抗興奮性氨基酸毒性、抗免疫炎癥反應(yīng)抗凝抗血小板（ESPRIT）幾種治療方法的選擇(1)抗血小板聚集阿斯匹林 預(yù)防量： 每日75～100mg； 治療量：325mg/d，氯吡格雷：0.25/d抵克利得：0.25/d什麼樣的腦梗死不適合用阿斯匹林？有研究證實(shí)，ASA復(fù)發(fā)率50歲以下無(wú)變化，50-60歲組有效，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；60-70歲組治療效果最好；