藥物化學(xué)重點(diǎn)筆記打印版1

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物鎮(zhèn)靜催眠藥藥名異戊巴比妥(Amobarbital)結(jié)構(gòu)與化學(xué)名5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮類型巴比妥類、環(huán)丙二酰脲（巴比妥酸）的衍生物物理性質(zhì)白色結(jié)晶性粉末化學(xué)性質(zhì)弱酸性(pKa為7.8)可做成鈉鹽作注射用；水解性：其鈉鹽水溶液放置易水解，故本類藥物的鈉鹽注射液應(yīng)做成粉針劑，臨用前配制。鑒別反應(yīng)與硝酸銀試液作用-生成銀鹽沉淀，沉淀溶于過量氨試液中與吡啶和硫酸銅溶液作用-生成紫藍(lán)色絡(luò)鹽體內(nèi)代謝肝臟，50％羥基化后再與葡萄糖醛酸化合物結(jié)合，經(jīng)腎排出藥物用途中效催眠藥合成R1=異戊基，R2=乙基巴比妥類構(gòu)效關(guān)系：1．丙二酰脲的衍生物，5位碳原子的總數(shù)在4-8，藥物有適當(dāng)?shù)闹苄?，有利于藥效發(fā)揮。碳數(shù)超過8，具有驚厥作；2．引入親脂基團(tuán)，將C-2上的氧以硫代替，硫噴妥鈉酸性降低，脂溶性增大，起效快、短。3．在酰亞胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性，起效快；兩個(gè)氮上都引入甲基，產(chǎn)生驚厥。苯巴比妥：5-乙基-5-苯基-2,4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮苯巴比妥的用法鎮(zhèn)靜催眠麻醉口服口服肌注0.015-0.03g0.03-0.09g0.1-0.2g一日三次睡前服術(shù)前1/2-1小時(shí)注意事項(xiàng)：1.久用能成癮2.肝功能嚴(yán)重減退者慎用。3.注射劑用注射用水配成5-10％溶液，現(xiàn)配現(xiàn)用。靜注宜緩慢。給藥過程中應(yīng)注意觀察病人的呼吸與肌肉松弛程度，以恰能抑制驚厥為宜。長時(shí)中時(shí)短時(shí)超短時(shí)巴比妥，苯巴比妥異戊巴比妥，環(huán)己烯巴比妥司可巴比妥，戊巴比妥海索巴比妥，硫噴妥鈉結(jié)構(gòu)與作用時(shí)間長短的關(guān)系：與5位上的取代基的氧化性質(zhì)有關(guān)：5位取代基為飽和直鏈烷烴或芳烴不易被氧化而吸收，作用時(shí)間長5位取代基為支鏈或不飽和時(shí)，代謝迅速,主要以代謝產(chǎn)物形式排出體外,鎮(zhèn)靜、催眠作用時(shí)間短。影響藥效的另外兩個(gè)因素1.解離常數(shù)：以分子形式透過生物膜；以離子形式產(chǎn)生作用2.脂水分配系數(shù)：脂溶性和水溶性的相對大小。P=C0/Cw一定的脂水分配系數(shù)：保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)，又能透過血腦屏障到達(dá)作用部位溶于水：在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)；溶于脂：透過細(xì)胞膜藥名地西泮(Diazepam)結(jié)構(gòu)與化學(xué)名1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜卓-2-酮類型苯并二氮雜卓類物理性質(zhì)無色或白色結(jié)晶粉末，易溶于丙酮，氯仿，溶于乙醇，不溶于水化學(xué)性質(zhì)水解性：4，5位開環(huán)為可逆性，不影響生物利用度鑒別反應(yīng)溶于稀鹽酸，加碘化鉍鉀，產(chǎn)生橙紅色沉淀。體內(nèi)代謝肝臟，N-1去甲基、C-3的羥基化，羥基代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合排出藥物用途發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌內(nèi)松弛與抗驚厥作用，主要用于治療神經(jīng)官能癥?？煽菇箲]。合成構(gòu)效關(guān)系七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)是活性必需；4,5雙鍵被飽和或并入四氫唑環(huán)可增加鎮(zhèn)靜和抗抑郁作用；在C-7位和C-2’位有強(qiáng)的吸電子基團(tuán)存在時(shí)，水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行，安定作用加強(qiáng)；N-1以長鏈烴基取代，如環(huán)氧甲基，可延長作用作用特點(diǎn)較好的抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用安全范圍大目前幾已完全取代了巴比妥類等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物酒石酸唑吡坦N，N，6-三甲基-2-（4-甲基苯基）咪唑[1,2-a]并吡啶-3-乙酰胺.（半酒石酸鹽）第二節(jié)抗癲癇藥藥名苯妥英鈉（PhenytoinSodium）結(jié)構(gòu)化學(xué)名5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽類型環(huán)內(nèi)酰脲類/乙內(nèi)酰脲類物理性質(zhì)白色粉末；化學(xué)性質(zhì)吸濕性:空氣中易吸收CO2，析出苯妥英酸性：水溶液呈堿性水解：環(huán)狀酰脲結(jié)構(gòu)易水解鑒別反應(yīng)與堿加熱，分解產(chǎn)生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并釋放出氨。（可供鑒別）與二氯化汞反應(yīng)，生成白色沉淀，在氨試液中不溶。加硝酸銀試液，產(chǎn)生白色銀鹽沉淀，不溶于氨溶液體內(nèi)代謝1.主要被肝微粒體酶代謝2.具有“飽和代謝動力學(xué)”的特點(diǎn)。如果用量過大或短時(shí)內(nèi)反復(fù)用藥，可使代謝酶飽和，代謝將顯著減慢，并易產(chǎn)生毒性反應(yīng)3.約20%以原形由尿排出4.代謝產(chǎn)物：無活性的5-（4-羥苯）-5-苯乙內(nèi)酰脲，與葡萄糖醛酸結(jié)合排出體外。藥物用途治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥，但對小發(fā)作無效,且無催眠作用合成其他長期應(yīng)用苯妥英鈉可致牙齦增生?。?！藥名卡馬西平(Carbamazepine)結(jié)構(gòu)與化學(xué)名5H-二苯并[b,f]氮雜卓-5-甲酰胺類型苯并二氮卓類物理性質(zhì)白色或類白色結(jié)晶性粉末，幾乎不溶于水，乙醇中略溶，易溶于二氯甲烷化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定性：干燥和室溫下較穩(wěn)定；片劑在潮濕環(huán)境中保存時(shí)，藥效降至原來的1/3。避光貯存，長時(shí)間光照，由白色變?yōu)槌壬纬啥垠w鑒別反應(yīng)硝酸處理——加熱數(shù)分鐘后，生成橙色的顏色反應(yīng)體內(nèi)代謝肝臟，初級代謝物卡馬西平的10，11位環(huán)氧化物也具有抗癲癇活性，主要由尿中排出藥物用途用于治療癲癇大發(fā)作、綜合性局灶性發(fā)作有效相關(guān)藥物10位引入羰基，得到奧卡西平，耐受性更好鹵加比(Halogabide)第三節(jié)抗精神失常藥（強(qiáng)大的多巴胺受體阻滯劑）藥名鹽酸氯丙嗪(ChlorpromazineHydrochloride)結(jié)構(gòu)與化學(xué)名N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽類型吩噻嗪類物理性質(zhì)白色或乳白色結(jié)晶性粉末；水溶液顯酸性；溶于水、乙醇和氯仿，乙醚和苯中不溶化學(xué)性質(zhì)還原性：有苯并噻嗪（吩噻嗪）母環(huán)，易被氧化；注射液在日光作用下，易變質(zhì)；部分病人用藥后會發(fā)生嚴(yán)重的光化毒反應(yīng)注射液中加入抗氧劑可阻止變色——對氫醌、連二亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或維生素C等鑒別反應(yīng)1.本品水溶液遇氧化劑時(shí)氧化變色——加硝酸后可能形成自由基或醌式結(jié)構(gòu)而顯紅色2.與三氯化鐵作用——顯穩(wěn)定的紅色體內(nèi)代謝在肝臟經(jīng)微粒體藥物代謝酶氧化，主要有硫原子氧化，苯核羥化，側(cè)鏈去N-甲基和側(cè)鏈的氧化等藥物用途多方面的藥理作用，安定作用較強(qiáng)（多巴胺受體、腎上腺素受體、組胺受體、5-羥色胺受體）治療精神分裂癥和狂躁癥，亦用于鎮(zhèn)吐、強(qiáng)化麻醉與人工冬眠等。合成構(gòu)效關(guān)系2-位氯原子的作用：引起分子不對稱性——抗精神病作用藥物的重要的結(jié)構(gòu)特征（側(cè)鏈傾斜于含氯原子的苯核、失去氯則無抗精神病作用）Attention副作用：口干、上腹部不適、乏力、嗜睡、便秘等產(chǎn)生光毒化反應(yīng)的病人，應(yīng)避免陽光過渡照射衍生物乙酰丙嗪、奮乃靜（作用強(qiáng)6-10倍）、氟奮乃靜（脂溶性↑長效）、三氟拉嗪、哌泊塞嗪、美索達(dá)嗪藥名氟哌啶醇(Haloperidol)結(jié)構(gòu)與化學(xué)名1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-氯苯基)-4-羥基-1-哌啶基]-1-丁酮類型丁酰苯類（對氯苯基、對氟苯甲?；?、對羥基哌啶、丁酰苯）藥物用途治療精神分裂癥、躁狂癥。構(gòu)效關(guān)系作用特點(diǎn)首過效應(yīng)強(qiáng)普魯卡因的衍生物：苯甲酰胺類：主要作用于多巴胺受體舒必利氯氮平（Clozapine）苯并二氮雜卓類非典型的抗精神病藥廣譜抗精神病藥，作用強(qiáng)；臨床用以治療多種類型精神分裂癥（錐體外系反應(yīng)輕、對其它藥物治療無效的病人也可能有效）。造成氯氮平毒性反應(yīng)的原因：在代謝中產(chǎn)生毒性的硫醚代謝物第四節(jié)抗抑郁藥可能與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的降低有關(guān)：去甲腎上腺素（NE）、5-羥色胺（5-HT）藥名鹽酸丙咪嗪ImipramineHydrochloride結(jié)構(gòu)與化學(xué)名N,N-二甲基-10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜卓-5-丙胺鹽酸鹽乙撐基替代吩噻嗪的硫類型去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑（三環(huán)類抗抑郁藥）。物理性質(zhì)白色或類白色結(jié)晶性粉末；在水、乙醇、氯仿中易溶，不溶于乙醚化學(xué)性質(zhì)本品固體與水溶液穩(wěn)定鑒別反應(yīng)加硝酸顯藍(lán)色體內(nèi)代謝在肝臟代謝，生成活性物去甲丙咪嗪（地甘帕明），丙咪嗪和去甲丙咪嗪均可進(jìn)入血腦屏障；羥基化失活藥物用途內(nèi)源性抑郁癥、反應(yīng)性抑郁癥、更年期抑郁癥、也可用于小兒遺尿三環(huán)類抗抑郁藥氯米帕明、普羅替林、地昔帕明、多塞平、度硫平…藥名鹽酸氟西汀FluoxetineHydrochloride結(jié)構(gòu)與化學(xué)名N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺鹽酸鹽結(jié)構(gòu)特點(diǎn)用外消旋體，S異構(gòu)體的活性較強(qiáng)類型選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（SSRI）物理性質(zhì)白色或類白色結(jié)晶性粉末;微溶于水，易溶于甲醇體內(nèi)代謝在胃腸道吸收，在肝臟代謝成活性的去甲氟西汀，在腎臟消除;在體內(nèi)S體的代謝消除較慢藥物用途臨床用外消旋體，用于抗抑郁，選擇性強(qiáng);較少抗M受體的副作用和較少心臟毒性同類藥氯伏胺、氯付莎明、舍曲林、吲達(dá)品第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥(阿片受體作用的鎮(zhèn)痛藥)藥名鹽酸嗎啡MorphineHydrochloride結(jié)構(gòu)與化學(xué)名17-甲基-3-羥基-4,5a-環(huán)氧-7,8-二脫氫嗎啡喃-6a-二醇鹽酸鹽三水合物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)部分氫化菲核光學(xué)活性：天然存在的為左旋體五個(gè)手性碳:C-5、C-6、C-9、C-13、C-14；右旋體無作用。幾何異構(gòu)：①乙胺鏈與C-5、6、14上的氫順式；②乙胺鏈與C-4，5的氧橋反式類型阿片受體激動劑物理性質(zhì)白色、有絲光的針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；溶于水，略溶于乙醇，不溶于氯仿與乙醚化學(xué)性質(zhì)1、酸堿性：兩性物質(zhì)酸性：3位酚羥基顯弱酸性pKa9.9。可與NaOH與Ca(OH)2溶液成鹽溶解；不與NH4OH成鹽溶解堿性：叔氮原子呈堿性，pKa(HB+)8.0。能與酸生成穩(wěn)定的鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽等，臨床上常用鹽酸鹽2、還原性：可被氧化變色。光照氧化成偽嗎啡（雙嗎啡）、N-氧化嗎啡，毒性加大。嗎啡鹽類水溶液酸性條件穩(wěn)定，中性或堿性易被氧化，配置注射液：pH3～5充入氮?dú)?、加焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉抗氧化劑3、脫水與分子重排脫水生成阿撲嗎啡－多巴胺受體激動劑——對嘔吐中樞有顯著興奮作用，臨床上用作催吐劑。鑒別反應(yīng)阿撲嗎啡具鄰苯二酚結(jié)構(gòu)易被氧化，可被稀硝酸氧化成鄰二醌呈紅色；1.中性三氯化鐵試液（酚羥基特有反應(yīng),呈藍(lán)色）可待因無此反應(yīng)，可區(qū)別。2.Marquis反應(yīng)：甲醛硫酸試液（芳環(huán)特有的反應(yīng),呈藍(lán)紫色）3.Frohde反應(yīng)：鉬酸銨硫酸溶液（呈紫色，繼變?yōu)樗{(lán)色，最后變?yōu)榫G色）。酸性下與亞硝酸鈉，加氨水顯黃棕色，檢查可待因中混入的嗎啡。體內(nèi)代謝胃腸道吸收，肝臟首過效應(yīng)顯著，生物利用度低，故常皮下和肌肉注射1、60～70%，3位或6位羥基在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合2、1%，脫甲基為去甲基嗎啡（活性低、毒性大）3、20%，為游離型主要經(jīng)腎臟排出藥物用途鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳和鎮(zhèn)靜作用；用于抑制劇烈疼痛；麻醉前給藥；嗎啡能產(chǎn)生便秘的不良反應(yīng)——腸道中存在阿片受體構(gòu)效關(guān)系主要是對3位、6位的羥基，7、8位雙鍵和17位的氨甲基進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造(1)3-羥基被醚化、酰化，活性與成癮性均下降，酚羥基為必須基團(tuán)（甲基化，得可待因）(2)6-羥基被烴基化、酯化、氧化成酮或去除，活性與成癮性均增加(3，6-位的兩個(gè)羥基乙?；煤Ｂ逡?(3)雙鍵可被還原，活性和成癮性均增加(4)N為鎮(zhèn)痛活性的關(guān)鍵，可被不同取代基取代，可從激動劑轉(zhuǎn)為拮抗劑去N-甲基，鎮(zhèn)痛作用與成癮性均降低N-氧化物或N-季銨鹽均無鎮(zhèn)痛作用N-甲基改為苯乙基，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的6倍N-甲基改為烯丙基，保留較弱的鎮(zhèn)痛作用，有較強(qiáng)的拮抗嗎啡的中樞抑制作用，可作嗎啡中毒解救藥鹽酸納洛酮：17-烯丙基-4,5a-環(huán)氧基-3,14-二羥基嗎啡喃-6-酮鹽酸鹽。嗎啡拮抗劑，用于解救阿片類藥物的中毒。結(jié)構(gòu)與嗎啡4處不同藥名鹽酸哌替啶PethidineHydrochloride（度冷丁）結(jié)構(gòu)與化學(xué)名1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽類型哌啶類，合成類阿片μ受體激動劑物理性質(zhì)白色結(jié)晶性粉末；易溶于水或乙醇、溶于氯仿，不溶于乙醚化學(xué)性質(zhì)水解性（酯）：在酸催化下容易水解；在pH＝4時(shí)最穩(wěn)定，短時(shí)間煮沸不致破壞體內(nèi)代謝主要代謝物為哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸，與葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)腎臟排泄藥物用途用于各種劇烈疼痛的止痛，鎮(zhèn)痛活性為Morphine的1/10，成癮性亦弱，不良反應(yīng)少作用特點(diǎn)起效快，作用時(shí)間短常用于分娩疼痛–對新生兒呼吸抑制作用影響較小還具有解痙作用口服效果較Morphine好藥名鹽酸美沙酮結(jié)構(gòu)6-二甲氨基-4,4-二苯基-3-庚酮鹽酸鹽一個(gè)手性C原子；鎮(zhèn)痛活性：左旋體>右旋體；用外消旋體鎮(zhèn)痛效果比Morphine、哌替啶強(qiáng)；左旋體鎮(zhèn)痛作用20倍于右旋體適用于各種劇烈疼痛顯著鎮(zhèn)咳作用。毒性大，成癮性小主要用于海洛因成癮的戒除治療類型氨基酮類，合成類阿片受體激動劑藥名噴他佐辛Pentazocine結(jié)構(gòu)三個(gè)手性碳，具旋光性。左旋體的鎮(zhèn)痛活性比右旋體強(qiáng)20倍。用其消旋體。環(huán)上6，11位甲基呈順式構(gòu)型。大劑量時(shí)有輕度拮抗Morphine的作用。副作用小，成癮性小類型苯嗎喃類三環(huán)（ABD）化合物-非成癮性阿片類合成鎮(zhèn)痛藥受體部分激動劑，作用κ型受體鎮(zhèn)痛藥構(gòu)效關(guān)系：受體模型：1．陰離子部位2．凹槽3．適合芳環(huán)的平坦區(qū)第六節(jié)中樞興奮藥藥名咖啡因(Caffeine)結(jié)構(gòu)與化學(xué)名1,3,7-三甲基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮一水合物(三甲基黃嘌呤)類型磷酸二酯酶(PDE)抑制劑物理性質(zhì)白色或帶極微黃綠色，有綠光的針狀晶體；味苦；有風(fēng)化性；受熱易升華；易溶于熱水和氯仿，略溶于水-乙醇或丙酮中，極微溶于乙醚化學(xué)性質(zhì)1，堿性極弱，pKa(HB+)0.6，與強(qiáng)酸不能形成穩(wěn)定的鹽；可與有機(jī)酸或其堿金屬鹽等形成復(fù)鹽，加大水中溶解度。2，水解開環(huán)（酰脲結(jié)構(gòu)）對堿不穩(wěn)定，與堿共熱,（開環(huán)脫羧）生成咖啡啶——石灰水無影響。鑒別反應(yīng)碘試液反應(yīng)：飽和水溶液遇碘試液與稀鹽酸反應(yīng)，生成紅棕色沉淀；在過量的氫氧化鈉試液中，沉淀又復(fù)溶解紫脲酸銨反應(yīng)：黃嘌呤類生物堿特征鑒別（氧化后縮合）。與鹽酸、氯酸鉀在水浴上加熱蒸干，殘?jiān)霭奔瓷勺仙乃募谆想逅徜@，再加氫氧化鈉，紫色消失。體內(nèi)代謝脫氮上的甲基；8位氧化成尿酸。產(chǎn)物分別為：1-甲基黃嘌呤、7-甲基黃嘌呤、1,7-二甲基黃嘌呤和1-甲基尿酸、7-甲基尿酸、1，3-二甲基尿酸…藥物用途用于中樞性呼吸衰竭，循環(huán)衰竭，神經(jīng)衰弱和精神抑制等。還具有較弱的興奮心臟和利尿作用。Caffeine:中樞興奮藥；茶堿:平滑肌松弛藥、利尿與強(qiáng)心藥。同類藥物可可堿、茶堿中樞興奮作用：Caffeine>茶堿>可可堿興奮心臟、松弛平滑肌與利尿作用：茶堿>可可堿>Caffeine藥名吡拉西坦(Piracetam)結(jié)構(gòu)與化學(xué)名2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)乙酰胺類型γ-內(nèi)酰胺類腦功能改善藥作用特點(diǎn)對中樞作用的選擇性強(qiáng)：限于腦功能（記憶、意識等）的改善精神興奮的作用弱無精神藥物的副作用無成癮性中樞興奮劑可用于：解救呼吸、循環(huán)衰竭；兒童遺尿癥；老年性癡呆的治療中樞興奮藥共同的主要不良反應(yīng)是驚厥1、巴比妥類藥物的一般合成方法中，用鹵烴取代丙二酸二乙酯的氫時(shí)，當(dāng)兩個(gè)取代基大小不同時(shí)，一般應(yīng)先引入大基團(tuán)，還是小基團(tuán)？為什么？當(dāng)引入的兩個(gè)羥基不同時(shí)，一般先引入較大的羥基到次甲基上，經(jīng)分餾純化后，再引入小基團(tuán)。這是因?yàn)椋?dāng)引入一個(gè)大基團(tuán)后，因空間位阻較大，不易再接連上第二個(gè)基團(tuán)，成為反應(yīng)副產(chǎn)物。同時(shí)當(dāng)引入一個(gè)大基團(tuán)后，原料、一取代產(chǎn)物和二取代副產(chǎn)物的理化性質(zhì)差異較大，也便于分離純化。2、為什么巴比妥C5位次甲基上的兩個(gè)氫原子必須全被取代，才有鎮(zhèn)靜催眠作用？未解離的巴比妥類藥物分子較其離子易于透過細(xì)胞膜而發(fā)揮作用。巴比妥酸和一取代巴比妥酸的pKa值較小，酸性較強(qiáng)，在生理pH時(shí)，幾乎全部解離，均無療效。如5位上引入兩個(gè)基團(tuán)，生成的5,5位雙取代物，則酸性大大降低，在生理pH時(shí)，未解離藥物分子的比例較大。這些分子態(tài)藥物能透過血-腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮作用。3、請敘述說鹵加比（pragabide）作為前藥的意義。前體藥物（prodrug）：將一個(gè)藥物分子經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾后，使其在體外活性較小或無活性，進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)酶或非酶作用，釋放出原藥物分子發(fā)揮作用，這種結(jié)構(gòu)修飾后的藥物稱作前體藥物，簡稱前藥。鹵加比在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成γ-氨基丁酰胺，是GABA（γ-氨基丁酰）受體的激動劑，對癲癇、痙攣狀態(tài)和運(yùn)動失調(diào)有良好的療效。由于γ-氨基丁酰胺得極性太大，如直接使用，因不能通過血-腦脊液屏障進(jìn)入中樞，即不能達(dá)到作用部位，引起藥物的作用。為此作成希夫氏堿的前藥(引入二苯亞甲基作為載體)，使極性減小，可進(jìn)入血-腦脊液屏障，轉(zhuǎn)化后起作用。4、簡述嗎啡與其化學(xué)合成鎮(zhèn)痛藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)共同特點(diǎn)。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第一節(jié)擬膽堿藥乙酰膽堿的合成藥名氯貝膽堿BethanecholChloride結(jié)構(gòu)化學(xué)名（±）-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙銨類型M-膽堿受體激動劑，季銨基、亞乙基橋、乙酰氧基物理性質(zhì)無色或白色吸濕性結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末，微氨樣氣味。極易溶于水，乙醇；不溶于氯仿和乙醚。化學(xué)性質(zhì)酸性和穩(wěn)定性。S構(gòu)型異構(gòu)體的活性大大高于R構(gòu)型異構(gòu)體氨甲基的作用：不易被化學(xué)和酶促水解（由于氮上孤電子對的參與羰基碳的親電性較乙?；鶠榈停┧幬镉猛綧膽堿受體激動劑：對胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高；對心血管系統(tǒng)幾無影響。作用較乙酰膽堿長：不易被膽堿酯酶水解胃腸道或膀胱功能異常：手術(shù)后腹氣脹、尿潴留構(gòu)效關(guān)系“五原子規(guī)則”：活性隨鏈長度增加而迅速下降；在季銨氮和乙酰基末端氫間，不超過五個(gè)原子才能獲得最大擬膽堿活性（H－C－C－O－C－C－N）乙酰氧基部分活性下降：為丙酰或丁?；热〈鼓憠A作用：當(dāng)乙?；蠚湓颖环辑h(huán)或較基團(tuán)取代后增加穩(wěn)定性和作用時(shí)間：以不易水解的基團(tuán)取代乙酰氧基；酯基的快速水解是作用短暫和不穩(wěn)定因素同類藥物毛果蕓香堿、卡巴膽堿、毒蕈堿、醋克利定藥名毛果蕓香堿Pilocarpine（匹魯卡品）結(jié)構(gòu)與化學(xué)名（3S-cis）-3-乙基-二氫-4-[（1-甲基-1H-5-咪唑基）甲基]-2（3H）-呋喃酮類型叔胺類（體內(nèi)：季銨鹽）藥物用途青光眼、虹膜炎、口腔干燥癥、解救阿托品中毒，為阿托品拮抗劑藥名溴新斯的明NeostigmineBromide結(jié)構(gòu)與化學(xué)名溴化-N,N,N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基]苯銨類別可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑。季銨堿陽離子、氨基甲酸脂、芳香環(huán)。化學(xué)性質(zhì)不易水解季銨離子增強(qiáng)與膽堿酯酶的結(jié)合，降低中樞作用鑒別反應(yīng)加氫氧化鈉溶液，加熱后，加入重氮苯磺酸試液，顯紅色體內(nèi)代謝口服后在腸內(nèi)部分被破壞尿液內(nèi)無原型藥物排出，代謝物之一為水解產(chǎn)物溴化3-羥基苯基三甲銨藥物用途重癥肌無力、術(shù)后腹氣脹與尿潴留?？捎冒⑼衅穼勾怂?。作用特點(diǎn)AChE結(jié)合后，形成二甲氨基甲?；福ㄓ捎诘瞎码娮訉Γ瑥?fù)能需要幾分鐘，導(dǎo)致乙酰膽堿的積聚，延長并增強(qiáng)了乙酰膽堿的作用）其他新AChE抑制劑--抗老年癡呆藥如：鹽酸多奈哌齊Donepezilhydrochloride（高選擇性的可逆性非競爭性乙酰膽堿酯酶抑制劑）、毒扁豆堿（physostigmine）、嗅吡斯的明（pyridostigminebromine）第二節(jié)抗膽堿藥藥名硫酸阿托品AtropineSulfate結(jié)構(gòu)化學(xué)名（±）-α-（羥甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-3-辛酯硫酸鹽一水合物類型生物堿類M膽堿受體拮抗劑物理性質(zhì)無色或白色結(jié)晶性粉末，味苦，極溶于水，易溶于乙醇，不溶于乙醚和氯仿?；瘜W(xué)性質(zhì)1．阿托品堿性較強(qiáng)。堿中易水解（酯鍵），微酸中性較穩(wěn)定pH3.5~4.0最穩(wěn)定。2．水液呈強(qiáng)堿性，與氯化汞析出黃色沉淀-白色，堿性弱的東莨菪堿無此反應(yīng)。Atropine是莨菪堿的外消旋體：莨菪酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化；抗膽堿活性主要來自S（-）-莨菪堿鑒別反應(yīng)Vitali反應(yīng)：莨菪酸的特征反應(yīng)——初顯深紫色，后轉(zhuǎn)暗紅色，最后顏色消失。顛茄生物堿類都有此反應(yīng)重鉻酸鉀氧化：與硫酸與重鉻酸鉀加熱時(shí)，水解生成的莨菪酸被氧化成苯甲醛，有苦杏仁特異臭味藥物用途可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的M受體抑制腺體分泌（唾液腺、汗腺、胃液）——消化性潰瘍散瞳加速心律、松弛支氣管和胃腸道平滑肌等——平滑肌痙攣引起的內(nèi)臟絞痛等解救有機(jī)磷（膽堿酯酶抑制劑）中毒結(jié)構(gòu)改造東莨菪堿Scopolamine（6,7位間多了一個(gè)β取向的橋氧基團(tuán)）（鎮(zhèn)靜藥）山莨菪堿Anisodamine（6位羥基化，S構(gòu)型）樟柳堿Anisodine（6,7位間多了一個(gè)β取向的橋氧基團(tuán)，并且在α位上多了個(gè)羥基）中樞作用：東莨菪堿〉A(chǔ)tropine〉樟柳堿〉山莨菪堿結(jié)構(gòu)分析R3多數(shù)為OH;氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu);環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離以2－4個(gè)碳原子為好藥名溴丙胺太林PropanthelineBromide/普魯本辛（Probanthine）溴化N-甲基-N-（1-甲基乙基）-N-[2-（9H-呫噸-9-甲酰氧基）乙基]-2-丙銨類型合成M膽堿受體拮抗劑，較強(qiáng)的外周抗M膽堿作用。苯乙酸類衍生物藥物用途抑酸藥：臨床主要用于各種酸相關(guān)性疾患，如：胃、十二指腸潰瘍、胃-食管反流癥、高酸性胃炎、應(yīng)激性潰瘍、急性胃粘膜出血、胃泌素瘤等；腸胃道痙攣；妊娠嘔吐；多汗特點(diǎn)選擇性高，作用強(qiáng)，毒性低哌侖西平——三環(huán)的苯并二氮雜卓酮類選擇性拮抗胃腸道M1受體，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定非去極化型/競爭性肌松藥,可給予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)。N受體拮抗劑按結(jié)構(gòu)分類四氫異喹啉類N受體拮抗劑：苯磺阿曲庫銨Atracuriumbesylate（非去極化型肌松藥）代謝方式：Hofmann消除反應(yīng)；酯水解反應(yīng)甾類N受體拮抗劑：泮庫溴銨pancuroniumbromide：具有5-雄甾烷母核；2位和16位有1-甲基哌啶基取代；3位和17位有乙酰氧基取代；屬于甾類非去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑生物堿類N受體拮抗劑：氯筒箭毒堿第三節(jié)腎上腺素受體激動劑藥名腎上腺素epinephrine結(jié)構(gòu)化學(xué)名（R）-4-[2-（甲氨基）-1-羥基乙基]-1，2-苯二酚類型鄰苯二酚、苯乙胺代謝單胺氧化酶（MAO）催化氧化，還可經(jīng)兒萘酚O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）催化化學(xué)性質(zhì)1,還原性：鄰苯二酚，空氣中的氧或其他弱氧化劑易使其氧化變質(zhì)。日光、熱與微量金屬離子能加速氧化成紅色的腎上腺素紅，繼而聚合成棕色多聚體。儲存時(shí)加入焦亞硫酸鈉等抗氧劑，可防止氧化；還應(yīng)避光并避免與空氣接觸2,酸堿性pKa（HB+)10.6；pKa（HA)8.93,消旋化：R構(gòu)型Adrenaline為左旋體，活性比右旋體約強(qiáng)12倍，消旋體的活性只有左旋體的一半。水溶液加熱或室溫放置后，可發(fā)生消旋化，速度與pH有關(guān)：在pH4以下，速度較快；水溶液應(yīng)注意控制pH。藥物用途同時(shí)具有較強(qiáng)的α和β受體的興奮作用–用于過敏性休克、心臟驟停和支氣管哮喘的急救–可制止鼻粘膜和牙齦出血–與局部麻醉藥合用可減少毒副作用，可減少手術(shù)部位的出血構(gòu)效關(guān)系天然或合成藥物均以R構(gòu)型為活性體β-苯乙胺的結(jié)構(gòu)骨架，碳鏈增長或縮短均使作用降低藥名鹽酸麻黃堿EphedrineHydrochloride結(jié)構(gòu)化學(xué)名（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽（-）麻黃堿（1R2S）；（＋）麻黃堿(1S2R)；（-）偽麻黃堿(1R2R)；（＋）偽麻黃堿(1S2S)鑒別反應(yīng)α-氨基，β-羥基化合物的特征反應(yīng):與高錳酸鉀、鐵氰化鉀氧化分別生成苯甲醛和甲胺苯甲醛氣味特臭甲胺可使紅石蕊試紙變藍(lán)藥物用途用于治療休克和低血壓構(gòu)效關(guān)系藥名沙丁胺醇Salbutamol/阿布叔醇結(jié)構(gòu)化學(xué)名1-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-（叔丁氨基）乙醇作用用于治療支氣管哮喘，哮喘型支氣管炎和肺氣腫患者的支氣管痙攣等構(gòu)效關(guān)系叔丁胺基對其作用的選擇性至關(guān)重要，N上無取代，僅α效應(yīng)，當(dāng)取代基逐漸增大α效應(yīng)減弱，β效應(yīng)增強(qiáng)。第四節(jié)組胺H1受體拮抗劑藥名馬來酸氯苯那敏ChlorphenamineMaleate氯苯吡胺/撲爾敏結(jié)構(gòu)與化學(xué)名N，N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺順丁烯二酸鹽類型丙胺類組胺H1受體拮抗劑化學(xué)性質(zhì)S-構(gòu)型（右旋）的活性比消旋體約強(qiáng)二倍——急性毒性也較小R-構(gòu)型（左旋）為消旋體的1/90撲爾敏為消旋的馬來酸氯苯那敏鑒別反應(yīng)吡啶結(jié)構(gòu)在pH3-4緩沖溶液中與溴化氰試劑反應(yīng)，吡啶環(huán)開環(huán)，與苯胺生成橙黃色縮合物；若與1-苯基-3-甲基-5-吡唑啉酮反應(yīng)生成紅色縮合物。在稀硫酸中與高錳酸鉀反應(yīng)，使后者的紅色消失體內(nèi)代謝N-去一甲基、N-去二甲基、N-氧化物、與未知的極性代謝物，代謝物隨尿排出藥物用途作用較強(qiáng)，用量少，副作用小，適用于小兒；具有明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用用于過敏性疾病–鼻炎，皮膚粘膜的過敏–蕁麻疹，血管舒張性鼻炎枯草熱–接觸性皮炎–藥物和食物引起的過敏性疾病副作用嗜睡、口渴、多尿藥名氯雷他定Ioratadine結(jié)構(gòu)與化學(xué)名4-（8-氯-5，6-二氫-11H-苯并[5,6]-環(huán)庚烷[1,2-b]吡啶-11-亞基-1-羧酸乙酯類型三環(huán)類抗組胺藥藥物用途為強(qiáng)效選擇性H1受體拮抗劑，但沒有抗膽堿能活性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，屬于第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。減輕過敏性鼻炎，與治療蕁麻疹和過敏性關(guān)節(jié)炎第五節(jié)局部麻醉藥藥名鹽酸普魯卡因ProcaineHydrochloride/鹽酸奴佛卡因結(jié)構(gòu)與化學(xué)名4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽類型酯類（苯甲酸、氨基醇）物理性質(zhì)白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦，隨后有麻痹感；易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，幾乎不溶于乙醚。加氫氧化鈉有油狀普魯卡因析出，PH=3-3.5最穩(wěn)定。化學(xué)性質(zhì)還原性：在空氣中穩(wěn)定，對光線敏感，宜避光貯存水解性：酸、堿和體內(nèi)酯酶均能促使水解失活鑒別反應(yīng)叔胺結(jié)構(gòu)：碘、苦味酸等呈色芳伯胺的反應(yīng)：在稀鹽酸中與亞硝酸鈉生成重氮鹽,加堿性β-萘酚試液，生成猩紅色偶氮顏料體內(nèi)代謝水解成對氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇–前者80%可隨尿排出，或形成結(jié)合物后排出–后者30%隨尿排出其余可繼續(xù)脫氨、脫羥和氧化后排出藥物用途至今仍為廣泛使用的局部麻醉藥（不可用于表面麻醉）–具有良好的局部麻醉作用–毒性低，無成癮性–用于浸潤麻醉、阻滯麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封閉療法結(jié)構(gòu)改造水解后失效，酯類局部麻醉作用持續(xù)時(shí)間短1、改變苯環(huán)的取代基：苯環(huán)上增加其他的取代基，增大位阻，使酯鍵水解變慢，作用時(shí)間延長，氯普魯卡因、羥普魯卡因2、將苯環(huán)氨基氫以烴基取代：在普魯卡因的芳氨基上引入正丁基，獲得作用更強(qiáng)的丁卡因（比Procaine強(qiáng)10倍）。3、改變側(cè)鏈：增加位阻，使酯鍵不容易水解，作用延長，徒托卡因、二甲卡因；延長側(cè)鏈，也不會降低活性4、氨基側(cè)鏈的變化：羧酸的O以生物電子等排體S代替，脂溶性增大，顯效快，硫卡因其他鹽酸丁卡因：4-（丁氨基）苯甲酸-2-（二甲氨基）乙酯鹽酸鹽作用：用于粘膜麻醉，與普魯卡因一起成為應(yīng)用最廣的局麻藥。藥名鹽酸利多卡因結(jié)構(gòu)化學(xué)名N-（2,6-二甲基苯基）-2-（二乙氨基）-乙酰胺鹽酸鹽-水合物類型酰胺類鈉離子通道阻滯劑結(jié)構(gòu)特點(diǎn)酰胺鍵較酯鍵穩(wěn)定，酸堿中均較穩(wěn)定；兩個(gè)鄰位均有甲基，具空間位阻，使利多卡因的酸或堿性溶液均不易水解，體內(nèi)酶解的速度比較慢。合成藥物用途可用于表面麻醉，還具有抗心律失常作用其他布比卡因：1-丁基-N-（2,6-二甲苯基）-2-哌啶甲酰胺鹽酸鹽長效局麻藥，用于浸潤麻醉。鹽酸達(dá)克羅寧DyclonineHydrochloride（氨基酮類）1-（4-丁氧苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮鹽酸鹽☆局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系P120簡述腎上腺素藥的構(gòu)效關(guān)系。第四章循環(huán)系統(tǒng)藥物第一節(jié)β-受體阻滯劑非選擇性β-受體阻滯劑：普萘洛爾、艾司洛爾、吲哚洛爾選擇性β1-受體阻滯劑：美托洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾非典型的β1-受體阻滯劑：拉貝洛爾藥名鹽酸普萘洛爾propranololhydrochloride結(jié)構(gòu)與化學(xué)名1-異丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇鹽酸鹽類型芳氧丙醇胺類物理性質(zhì)溶于水、乙醇，微溶于氯仿化學(xué)性質(zhì)普萘洛爾具有堿性，與鹽酸成鹽S-異構(gòu)體(左旋)β受體阻滯作用強(qiáng)，R-弱，藥用為外消旋物水溶液為弱酸性（pKa(HB+)9.5）；對熱穩(wěn)定；對光、酸不穩(wěn)定，在酸溶液中，側(cè)鏈氧化分解鑒別反應(yīng)雜質(zhì)：α-萘酚,用對重氮苯磺酸鹽出現(xiàn)橙紅色體內(nèi)代謝水解生成α-萘酚，再成葡萄糖醛酸排出；側(cè)鏈氧化成羧基藥物用途心律失常（房性與室性早搏，竇性心動過速）心絞痛（長期服用者，忌突然停藥，支氣管哮喘者忌用，變異型心絞痛不宜用。治心絞痛時(shí)多與硝酸酯類合用）抗高血壓（過去常作一線藥物使用，現(xiàn)多被長效b-受體阻滯劑所代替）合成構(gòu)效關(guān)系三個(gè)部分組成：芳基、仲醇胺側(cè)鏈、N-取代基芳基部可以是苯、萘、芳香雜環(huán)和稠環(huán)等，可有甲基、氧、甲氧基、硝基等取代，2,4或2,3,6同時(shí)取代最佳N上以異丙基和叔丁基取代的活性最高，烷基碳原子小于3或N,N-雙取代活性降低S-構(gòu)型，活性強(qiáng)；R-構(gòu)型，弱或消失；其他結(jié)構(gòu)改造得超短效藥物：艾司洛爾（Esmolol):血漿半衰期8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血。優(yōu)點(diǎn)：能克服用于抗心律失常時(shí)抑制心臟和誘發(fā)哮喘的副作用長效藥物（降壓藥）：吲哚洛爾Pindolol、波吲洛爾opindolol、納多洛爾Nadolol第二節(jié)鈣通道阻滯劑1.選擇性鈣通道阻滯劑①二氫吡啶類:硝苯地平②苯烷胺類:維拉帕米③苯并硫氮卓類:地爾硫卓2.非選擇性鈣通道阻滯劑④氟桂利嗪類:桂利嗪⑤普尼拉明類:普尼拉明藥名硝苯地平Nifedipine結(jié)構(gòu)與化學(xué)名1，4-二氫-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3，5-二甲酸二甲酯類型二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑物理性質(zhì)黃色結(jié)晶性粉末，無吸濕性，幾乎不溶于水化學(xué)性質(zhì)光照和氧化劑存在下分別生成兩種降解氧化產(chǎn)物體內(nèi)代謝口服經(jīng)胃腸道吸收完全，經(jīng)肝代謝，80%由腎排泄，代謝物均無活性藥物用途擴(kuò)血管作用強(qiáng)，不抑制心臟適用于冠脈痙攣（變異型心絞痛）也用于重癥高血壓心肌梗死、心動過緩與心力衰竭等可與b-受體阻滯劑、強(qiáng)心甙合用。本品無抗心律失常作用。合成Hantzsch反應(yīng)原料：乙酰乙酸甲酯氨水、鄰硝基苯甲醛構(gòu)效關(guān)系其他尼卡地平、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、氨氯地平、依拉地平等。吡啶類鈣通道阻滯劑類藥物的構(gòu)效關(guān)系：A.1，4-二氫吡啶環(huán)為活性必需B.3，5-二甲酸酯基為活性必需，若為乙?；蚯杌钚越档?，若為硝基則激活鈣通道C.3，5-取代酯基不同，4-位為手性碳，酯基大小對活性影響不大，但不對稱酯影響作用部位D.4-位取代基與活性關(guān)系（增加）：H<甲基<環(huán)烷基<苯基或取代苯基E.4-位取代苯基若鄰、間位有吸電子基團(tuán)取代時(shí)活性較佳，對位取代活性下降藥名鹽酸維拉帕米VerapamilHydrochloride結(jié)構(gòu)化學(xué)名α-[3-[[2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基]甲氨基]丙基]-3，4-二甲氧基-α-異丙基苯乙腈鹽酸鹽有一手性碳，S(-)型異構(gòu)體活性強(qiáng)，藥用外消旋體。類型苯烷胺類,人工合成的罌樹堿衍生物物理性質(zhì)白色結(jié)晶性粉末,易溶于水、乙醇、甲醇、DMF、二氯甲烷、微溶于異丙醇、乙酸乙酯，難溶于己烷。其游離堿維拉帕米為粘稠油狀物，淡黃色，溶于己烷、乙酸乙酯和氯仿，不溶于水?；瘜W(xué)性質(zhì)穩(wěn)定性良好，不管在加熱、光化學(xué)降解條件，還是酸、堿水溶液中，均能不變其甲醇溶液經(jīng)紫外線照射2h則降解50%代謝代謝主產(chǎn)物：N–去甲基化合物、N–去烷基化合物、O-去甲基化合物藥物用途用于抗心率失常和抗心絞痛。陣發(fā)性室上性心動過速病人的首選藥。第三節(jié)鈉，鉀通道阻滯劑抗心率失常藥分類（VaughanWilliams）法–Ⅰ類：鈉通道阻滯劑Ia類：除抑制鈉離子內(nèi)流外，還能抑制鉀通道，延長所有心肌細(xì)胞的有效不應(yīng)期，為廣譜抗心律失常藥Ib類：對鈉離子內(nèi)流抑制作用較弱，只是對浦頃野纖維起作用，屬窄普藥，只用于室性心律失常Ic類：抑制鈉通道能力最強(qiáng)，能有效地抑制心肌的自律性、傳導(dǎo)性，延長有效不應(yīng)期，在消除折返傳導(dǎo)和沖動形成異常方面均有作用，亦屬廣普抗心律失常藥–Ⅱ類：β-腎上腺素受體阻滯劑–Ⅲ類：鉀通道阻滯劑。胺碘酮(amiodarone)、托西溴芐銨(bretyliumtosilate)、氯非銨(clofilium)、索他洛爾(sotalol)等。選擇性作用于心肌細(xì)胞K+通道，阻止K+外流–Ⅳ類：鈣通道阻滯劑藥名硫酸奎尼丁QuinidineSulfate結(jié)構(gòu)化學(xué)名（9S）-6′-甲氧基-脫氧辛可寧-9-醇硫酸鹽二水合物含4個(gè)手性碳（3R,4S,8R,9S),藥用品為右旋體類型Ia類鈉通道阻滯劑,從金雞納樹皮中分離的生物堿。物理性質(zhì)奎尼丁游離堿白色無定形粉末,微溶于水,不溶于乙醚化學(xué)性質(zhì)綠奎寧反應(yīng)，在1滴樣品水溶液中加入1滴溴水混勻，當(dāng)溴的橙色消失而溶液變黃時(shí)，再加入過量的氨溶液后生成翠綠色的二醌基吲哚銨鹽，該反應(yīng)為奎寧生物堿的特征反應(yīng)。代謝喹啉環(huán)2`-位發(fā)生羥基化 ；O-去甲基化；奎核堿環(huán)2-位羥基化藥物用途a、治療心房顫動；b、陣發(fā)性心動過速；c、心房撲動。大量服用奎尼丁可發(fā)生蓄積而中毒。藥名鹽酸美西律MexiletineHydrochloride結(jié)構(gòu)化學(xué)名1-（2，6-二甲基苯氧基）-2-丙胺鹽酸鹽類型Ib類鈉通道阻滯劑化學(xué)性質(zhì)烴胺結(jié)構(gòu)——生物堿沉淀試劑碘試液——成復(fù)鹽↓與四苯硼鈉反應(yīng)——成四苯硼烴胺鹽↓代謝口服幾乎100%吸收，肝代謝，羥基化，3%~15%以原形從尿液排出，在酸性尿中排泄加快藥物用途原是局麻藥和抗驚厥藥,后用于各種室性心律失常（如早搏、心動過速，或洋地黃中毒、心梗、心臟手術(shù)所引起者）合成藥名鹽酸胺碘酮AmiodaroneHydrochloride胺碘達(dá)隆,乙胺碘呋酮結(jié)構(gòu)化學(xué)名（2-丁基-3-苯并呋喃基）[4-[2-（二乙氨基）乙氧基]-3，5-二碘苯基]甲酮鹽酸鹽類型鉀通道阻滯劑物理性質(zhì)白色或淡黃色結(jié)晶粉末，易溶于氯仿、甲醇，溶于乙醇，微溶于丙酮、四氯化碳、乙醚，幾乎不溶于水?；瘜W(xué)性質(zhì)固態(tài)較為穩(wěn)定，但應(yīng)避光密閉貯藏；水溶液可發(fā)生不同程度的降解；有機(jī)溶液(如甲醇、乙醇、乙腈、氯仿等)的穩(wěn)定性比水溶液好。鑒定羰基鑒別反應(yīng)：加2,4-二硝基苯肼生成黃色的胺碘酮2，4-二硝基苯腙沉淀碘分解：加硫酸微熱、分解、氧化產(chǎn)生紫色的碘代謝口服吸收慢，起效慢；半衰期長，易發(fā)生蓄積中毒。胺碘酮的主要代謝物為去乙基胺碘酮（有活性）合成藥物用途與主要副作用首先用于治療心絞痛，后來又用于治療心律失常，為廣譜抗心律失常藥物。另外胺碘酮對α、β受體也有非競爭性阻斷作用；對鈉、鈣通道均有一定阻滯作用。長期使用本品導(dǎo)致皮膚色素沉積，眼角膜亦可發(fā)生微弱沉著，可引起甲狀腺功能紊亂。大劑量用藥，少數(shù)病例可發(fā)生低血壓、心力衰竭等。第四節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑與血管緊張素II受體拮抗劑藥名卡托普利Captooril結(jié)構(gòu)與化學(xué)名1-[(2S)-2-甲基（3-巰基-1-氧代丙基）]-L-脯氨酸有兩個(gè)手性中心，都是S構(gòu)型，母體脯氨酸為L-型類型二肽物理性質(zhì)白色或類白色結(jié)晶粉末，略帶有大蒜氣味化學(xué)性質(zhì)酸性：羧基的酸性強(qiáng)pKa13.7，巰基也顯示一定弱酸性，pKa29.8。分子中含巰基，水溶液易發(fā)生氧化反應(yīng)藥物用途第一個(gè)口服的ACE抑制劑：舒張外周血管、降低醛固酮分泌。影響鈉離子的重吸收，降低血容量的作用。合成構(gòu)效關(guān)系其他同類藥物依那普利Enalapril：用α-羧基苯丙胺代替巰基；引入第二個(gè)羧基后，改善吸收，可進(jìn)入中樞；再制成單乙酯成為前藥，為長效抗高血壓藥；藥用為其馬來酸鹽同類藥物－福辛普利Fosinpril：引入次膦酸基，也能與ACE的Zn++結(jié)合；體內(nèi)可經(jīng)肝或腎所謂雙通道代謝而排泄藥名氯沙坦Losartan洛沙坦結(jié)構(gòu)化學(xué)名2-丁基-4-氯-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）[1，1′-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇類型含聯(lián)苯和四唑結(jié)構(gòu)物理性質(zhì)淡黃色結(jié)晶化學(xué)性質(zhì)四氮唑環(huán)為酸性基團(tuán)，酸性中等，其pKa5~6藥物用途第一個(gè)上市的AngⅡ拮抗劑：療效與常用的ACE抑制劑相似具有良好的抗高血壓、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用構(gòu)效關(guān)系屬于非聯(lián)苯四唑類的AngⅡ受體拮抗劑是：依普沙坦 第五節(jié)NO供體藥物NO激活鳥苷酸環(huán)化酶，升高細(xì)胞中cGMP的水平。cGMP激活cGMP依賴型蛋白激酶，蛋白激酶的激活引起相應(yīng)底物磷酸化狀態(tài)的改變，導(dǎo)致肌凝蛋白輕鏈去磷酸化。改變狀態(tài)的肌凝蛋白不能在平滑肌收縮過程發(fā)揮正常作用，導(dǎo)致血管平滑肌松弛、血管擴(kuò)張。硝酸甘油、丁四硝酯、戊四硝酯和硝酸異山梨酯等硝酸甘油Nitroglycerin有機(jī)硝酸酯類1，2，3-丙三醇三硝酸酯淺黃色無臭帶甜味的油狀液體 鑒別反應(yīng):加入KOH試液加熱生成甘油，加入硫酸氫鉀加熱生成惡臭的丙烯醛氣體應(yīng)用：擴(kuò)血管、緩解心絞痛、抗血栓 非硝酸酯類藥物嗎多明Molsidomine1,2,3-惡二唑的衍生物硝普鈉SodiumNitroprussideNa2[Fe(NO)(CN)5]強(qiáng)力血管擴(kuò)張劑，作用快，5min起效第七節(jié)調(diào)血脂藥羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑：洛伐他汀影響膽固醇與甘油三酯代謝藥物：苯氧基烷酸類：吉非羅齊；煙酸類：煙酸藥名洛伐他汀Lovastatin結(jié)構(gòu)化學(xué)名（2S）--2-甲基丁酸（1S,3R,7S,8S,8aR)-1，2，3，7，8，8a-六氫-3，7-二甲基-8-[2-[(2R,4R)-四氫-4-羥基-6-氧-2H-吡喃-2-基]乙基]-1-萘酯(包含：六氫萘環(huán)、四氫吡喃基（六元內(nèi)酯環(huán)）、2-甲基丁酸酯)類型前藥、羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑化學(xué)性質(zhì)固體在貯存過程其六元內(nèi)酯環(huán)上羥基發(fā)生氧化反應(yīng)，生成二酮吡喃衍生物。其水溶液在酸、堿條件下，內(nèi)酯環(huán)能迅速水解，生成羥基酸。羥基酸,為較穩(wěn)定化合物代謝內(nèi)酯環(huán)水解為羥基酸衍生物才具活性主要活性代謝物是洛伐他汀開環(huán)羥基酸和其3-羥基、3-亞甲基、3-羥基甲基衍生物，其活性作用比洛伐他汀略低，3-羥基洛伐他汀進(jìn)一步重排為6-羥基代謝物后，失去活性.藥物用途使內(nèi)源性的膽固醇合成減少。用于原發(fā)性高膽固醇血癥，也可用于以高膽固醇血癥為主的合并有高甘油三脂血癥的患者。能降低血液中的總膽固醇含量。藥名吉非羅齊/吉非貝齊gemfibrozil結(jié)構(gòu)化學(xué)名2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸類型苯氧基烷酸類性質(zhì)本品為白色固體，幾乎不溶于水和酸性溶液，可溶于堿性溶液。藥物用途吉非貝齊可降低總膽固醇和甘油三酯的水平，減少冠心病的發(fā)病幾率，特別適用于VLDL-膽固醇、LDL-膽固醇與甘油三酯的水平升高的高脂血癥與糖尿病引起的血脂升高。其他氯貝丁酯(clofibrate)、芐氯貝特(beclobrate)、非諾貝特fenofibrate)、非尼貝特(fenirofibrate)第八節(jié)抗血栓藥抗血小板藥代表藥物有阿司匹林(aspirin)、奧扎格雷(ozagrel)、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)和替羅非班(tirofiban)。氯吡格雷clopidogrel（S）-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯前藥，屬噻吩并四氫吡啶衍生物，ADP受體拮抗劑，抑制血小板聚集無色油狀物,藥用其硫酸鹽，其硫酸鹽為白色結(jié)晶，本品有一個(gè)手性中心，藥用品為S構(gòu)型。預(yù)防:缺血性腦卒中、心肌梗死與、外周血管病等。大規(guī)模臨床研究顯示，療效強(qiáng)于阿司匹林。華法林鈉WarfarinSodium抗凝血因子藥4-羥基-3-(3-氧代-1-苯基丁基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮鈉鹽本品為白色結(jié)晶性粉末，無臭。在水中極易溶解，在乙醇中易溶，在氯仿或乙醚中幾乎不溶。哌唑嗪：專一性α1受體拮抗劑，用于充血性心衰利美尼定：興奮中樞2受體和咪唑啉受體，擴(kuò)血管酚妥拉明：主要用于嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷治療甲基多巴：分子中含鄰苯二酚結(jié)構(gòu)，易氧化；興奮中樞2受體，擴(kuò)血管利血平、胍乙啶：作用于交感神經(jīng)末梢，抗高血壓地高辛：抑制Na+/K+-ATP酶活性簡述抗高血壓藥物按作用機(jī)制分類，每類各舉例一個(gè)藥物?！羁垢哐獕核幬锏姆诸悾篈CE與AT1阻斷藥：卡托普利、氯沙坦鈣拮抗劑：硝苯地平、尼群地平、氨氯地平,尼卡地平、尼索地平、維拉帕米、硫氮卓酮。利尿藥：吲達(dá)帕胺交感神經(jīng)抑制藥：中樞性降壓：可樂定、a-甲基多巴、莫索尼定神經(jīng)節(jié)阻斷藥：美卡拉明、樟磺咪芬、六甲溴銨抗去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢藥：（在逐漸淘汰）利血平、胍乙啶腎上腺素受體阻斷藥：(a)哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、烏拉地爾，(b)普奈洛爾、納多洛爾、美托洛爾、阿替洛爾，(ba)拉貝洛爾、卡維地洛擴(kuò)血管藥：直接擴(kuò)血管藥：肼曲嗪、硝普鈉鉀通道開放藥：吡那地爾、米諾地爾、二氮嗪（氯甲基噻嗪）其他：酮色林（5-羥色胺受體拮抗劑）第五章消化系統(tǒng)藥物第一節(jié)抗?jié)兾镆种乒粢蜃拥乃幬铷C抗酸藥–抑制胃酸分泌藥：抗膽堿能藥物；H2受體拮抗劑；抗胃泌素藥；質(zhì)子泵抑制劑–抗微生物藥物加強(qiáng)保護(hù)因子的藥物——粘膜保護(hù)藥：枸椽酸鉍鉀、硫糖鋁藥名西咪替丁cimetidine甲氰咪呱、泰胃美結(jié)構(gòu)化學(xué)名N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍類型H2受體拮抗劑、咪唑環(huán)類用電子等排體胍的取代物替換甲硫咪脲的硫脲基；在胍的亞氨基氮上引入氰基，減少堿性化學(xué)性質(zhì)堿性：pKa(HB+)6.8，在稀礦酸中溶解，稀氫氧化鈉液中極微溶解；飽和水溶液呈弱堿性反應(yīng)；用高氯酸的非水滴定來測含量水解性鑒別反應(yīng)胍基的鑒別:(硫酸銅＋氨水)含硫化合物的鑒別：醋酸鉛試紙?bào)w內(nèi)代謝口服吸收良好，生物利用度為靜脈注射量的70%；藥物的大部分以原形隨尿排出，12小時(shí)排除40-50%藥物用途治療活動性十二指腸潰瘍，預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)對胃潰瘍、反流性食管炎、預(yù)防與治療應(yīng)激性潰瘍等均有效中斷用藥后復(fù)發(fā)率高，需維持治療可用于增強(qiáng)免疫功能藥名雷尼替丁結(jié)構(gòu)化學(xué)名N’-甲基-N-[2-[[[5-（二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺鹽酸鹽含呋喃環(huán)、硝基、氮酸結(jié)構(gòu)的優(yōu)勢構(gòu)象類型第二個(gè)上市的H2受體拮抗劑藥名奧美拉唑結(jié)構(gòu)化學(xué)名(R,S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基亞磺酰基)-1H-苯并咪唑含聯(lián)結(jié)的亞磺?；⒈讲⑦溥?、吡啶環(huán)類型質(zhì)子泵抑制劑，無活性的前藥，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)化學(xué)性質(zhì)弱酸弱堿性；易溶于堿液；水溶液中不穩(wěn)定，對強(qiáng)酸不穩(wěn)定–應(yīng)低溫避光保存藥物用途治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等（較西咪替丁強(qiáng)5-8倍，對胃與十二指腸潰瘍療效高，速效和長效）。對卓、艾二氏綜合癥患者有效,不宜長期服用結(jié)構(gòu)中含有噻唑環(huán)的H2受體拮抗劑：法莫替丁第二節(jié)止吐藥M膽堿受體拮抗劑：氫溴東莨菪堿；多巴胺受體拮抗劑：氯丙嗪、甲氧氯普胺Metoclopramine、多潘立酮（促動藥）；5-HT3拮抗劑：：藥名昂丹司瓊Ondansetron結(jié)構(gòu)化學(xué)名2,3-二氫-9-甲基-3-[（2-甲基咪唑-1-基）甲基]-4（1H）-咔唑酮類型5-HT3受體拮抗劑化學(xué)性質(zhì)光學(xué)活性:咔唑環(huán)上的3位碳具有手性，（R）體的活性較大，使用外消旋體藥物用途對抗嘔吐:癌癥化學(xué)治療和放射治療引起的手術(shù)后的5-HT3鎮(zhèn)吐藥的主要結(jié)構(gòu)類型有：取代的苯甲酰胺類、吲哚甲酰胺類第三節(jié)促動力藥主要藥物Metoclopramine（多巴胺D2受體拮抗劑）多潘立酮（外周性多巴胺D2受體拮抗劑）Cisapride（通過乙酰膽堿起作用）以與抗生素類的紅霉素等藥名西沙必利Cisapride（通過乙酰膽堿起作用）結(jié)構(gòu)化學(xué)名（±）順式-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-（4-氟苯氧基）丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺類型苯甲酰胺的衍生物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)順式異構(gòu)體：分子中甲氧基和苯甲酰氨基均在哌啶環(huán)的同側(cè)；4個(gè)異構(gòu)體中的兩個(gè)（兩個(gè)反式）光學(xué)活性：哌啶環(huán)上的碳原子（C-3，C-4）均有手性，有四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體。藥用其順式的兩個(gè)外消旋體體內(nèi)代謝在胃腸道被迅速吸收,在肝發(fā)生首過效應(yīng)；代謝產(chǎn)物：–去烴基和氧化藥物用途對絕大多數(shù)類型的胃輕癱、反流病有效；廣泛地用于各種以胃腸動力障礙為特征的疾病。少有錐體外系的副作用?？芍聡?yán)重的心室心律失常。藥名甲氧氯普胺Metoclopramine結(jié)構(gòu)化學(xué)名N-[（2-二乙氨基）乙基]-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺類型（多巴胺D2受體拮抗劑）苯甲酰胺的衍生物結(jié)構(gòu)與普魯卡因胺（Procainamide）類似但無局部麻醉和抗心率失常的活性鑒別反應(yīng)本品與硫酸共熱，顯紫黑色，加水，有綠色熒光，堿化后消失可發(fā)生重氮化反應(yīng)，用于鑒定——用亞硝酸鈉液永停滴定法測定含量藥物用途可改善糖尿病性胃輕癱和特發(fā)性胃輕癱的胃排空速率，對非潰瘍性消化不良亦有效，但對反流病效果不佳；大劑量時(shí)用作止吐藥具有中樞錐體外系的副作用，常見嗜睡和倦怠藥名多潘立酮Domperidone結(jié)構(gòu)化學(xué)名類型（外周性多巴胺D2受體拮抗劑）苯并咪唑的衍生物體內(nèi)代謝口服吸收迅速，生物利用度約15%。主在肝代謝，以無活性的代謝產(chǎn)物隨膽汁排出，半衰期約8h藥物用途止吐，可促進(jìn)上胃腸道的蠕動，使張力恢復(fù)正常，促進(jìn)胃排空.對小腸和結(jié)腸平滑肌無明顯作用，對反流病效果亦不佳。適應(yīng)癥與Metoclopramine相似第四節(jié)肝膽疾病治療輔助藥物聯(lián)苯雙酯：我國創(chuàng)制的肝炎治療的降酶藥物。在五味子的研究中獲得的保肝新藥，是新藥雙環(huán)醇的先導(dǎo)化合物水飛薊賓：從植物水飛薊草中提取的黃酮類藥物，保肝熊去氧膽酸：利膽，防藥物性結(jié)石形成。來源于熊膽汁，或半合成品第六章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥作用機(jī)理：抑制PG的生物合成；作用靶點(diǎn):環(huán)氧酶只對慢性鈍痛有良好的作用藥名阿司匹林Aspirin乙酰水楊酸結(jié)構(gòu)與化學(xué)名2-（乙酰氧基）苯甲酸類型水楊酸類作用靶點(diǎn)不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑；抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成，具有強(qiáng)效的抗血小板凝聚作用化學(xué)性質(zhì)水解產(chǎn)生水楊酸水楊酸交易氧化，酚羥基被氧化成醌型有色物質(zhì)；空氣中可漸變?yōu)榈S，紅棕甚至深棕色，水溶液變化更快，堿、光線、升高溫度與微量銅、鐵等離子可促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行。鑒別反應(yīng)Aspirin的碳酸鈉溶液加熱放冷后，與稀硫酸反應(yīng)，析出白色沉淀，并發(fā)出醋酸臭氣雜質(zhì)：水解產(chǎn)生的水楊酸，加鐵鹽（三氯化鐵）產(chǎn)生紫堇色過敏性雜質(zhì)：乙酰水楊酸酐，含量不超過0.003%（W/W）時(shí)，則無影響體內(nèi)代謝代謝主產(chǎn)物為葡萄糖醛酸或甘氨酸的結(jié)合物，并以此從腎臟排出體外藥物用途解熱鎮(zhèn)痛藥，廣泛用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、急性和慢性風(fēng)濕痛與類風(fēng)濕痛等。對結(jié)腸癌有預(yù)防作用?？寡鬃饔貌涣挤磻?yīng)對胃粘膜的刺激作用；可引起胃與十二指腸出血等癥。——游離羧基存在合成藥名對乙酰氨基酚Paracetamol撲熱息痛結(jié)構(gòu)與化學(xué)名N-（4-羥基苯基）乙酰胺類型苯胺類（乙酰苯胺->非那西丁->撲熱息痛）化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定性：在空氣穩(wěn)定，水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的pH值有關(guān)水解性：在酸中水解生成對氨基酚鑒別反應(yīng)水溶液與三氯化鐵溶液反應(yīng)，呈藍(lán)紫色芳伯胺特征反應(yīng)：其稀鹽酸溶液與亞硝酸鈉反應(yīng)后，再與堿性β-萘酚反應(yīng)，呈紅色雜質(zhì)：對氨基酚，可與亞硝酰鐵氰化鈉試液作用呈色代謝代謝產(chǎn)物N-乙?；鶃啺孵芍赂螇乃浪幬镉猛居糜诎l(fā)熱、頭痛、風(fēng)濕痛神經(jīng)痛與痛經(jīng)等，無抗炎作用合成吡唑酮類（安乃近）第二節(jié)非甾體抗炎藥吡唑酮類羥布宗鄰氨基苯甲酸類甲芬那酸吲哚乙酸類吲哚美辛?芳基烷酸類布洛芬其它吡羅昔康，塞利西布藥名羥布宗Oxyphenbutazone羥基保泰松結(jié)構(gòu)化學(xué)名4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮類型吡唑酮類發(fā)現(xiàn)安替比林→氨基比林→安乃近→保泰松→羥布宗化學(xué)性質(zhì)酸性：3，5-吡唑烷二酮類藥物的抗炎作用與化合物的酸性有密切關(guān)系——二羰基增強(qiáng)4-位的氫原子酸性，易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液鑒別反應(yīng)酸水解后重排，呈芳伯胺反應(yīng)其他毒性低，副作用小構(gòu)效關(guān)系藥名甲芬那酸MefenamicAcid結(jié)構(gòu)化學(xué)名2-[（2，3-二甲基苯基）氨基]苯甲酸類型鄰氨基苯甲酸類發(fā)現(xiàn)采用生物電子等排原理設(shè)計(jì)，以氮原子取代水楊酸中氧原子的衍生物，較水楊酸類藥并無明顯的優(yōu)點(diǎn)應(yīng)用用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎同類藥物甲氯芬那酸；氟芬那酸；氯芬那酸構(gòu)效關(guān)系氮原子若以O(shè)，S，CH2，SO2，NCH3或COCH3置換，活性降低。若將氨基移到羧基的對位或間位，與SalicylicAcid結(jié)構(gòu)相似性降低，活性消失藥名吲哚美辛Indomethacin消炎痛結(jié)構(gòu)化學(xué)名2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸類型吲哚乙酸類發(fā)現(xiàn)5-羥色胺（屬于吲哚乙酸類），對吲哚乙酸類衍生物進(jìn)行研究，在300多個(gè)吲哚類衍生物中得到作用機(jī)理不能拮抗5-HT，不能糾正色氨酸的異常代謝，而是抑制PG合成化學(xué)性質(zhì)酸性：pKa=4.5，幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液水解性：可被強(qiáng)酸或強(qiáng)堿水解，水溶液在pH2~8時(shí)較穩(wěn)定。室溫空氣中穩(wěn)定，但對光敏感鑒別反應(yīng)本品的氫氧化鈉溶液與重鉻酸鉀溶液和硫酸反應(yīng)，呈紫色與亞硝酸鈉和鹽酸反應(yīng)，呈綠色，放置后漸變黃色作用消炎：保泰松的25倍；解熱強(qiáng)于阿司匹林、撲熱息痛；鎮(zhèn)痛：阿士匹林的10倍治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。毒副作用較嚴(yán)重同類藥物齊多美辛（Zidometacin）Indometacin中氯原子以疊氮基取代的化合物；動物實(shí)驗(yàn)顯示比Indometacin的抗炎作用強(qiáng)，且毒性較低藥名布洛芬Ibuprofen異丁苯丙酸結(jié)構(gòu)化學(xué)名α–甲基-4-(2-甲基丙基）苯乙酸，用外消旋體，類型芳基烷酸類性質(zhì)無味，不溶于水，易溶于氫氧化鈉或碳酸鈉水溶液中萘普生naproxen臨床使用S(+)構(gòu)型。萘丁美酮（前藥）雙氯芬酸鈉diclofenacsodium：藥名吡羅昔康Piroxicam炎痛昔康結(jié)構(gòu)化學(xué)名2-甲基-4-羥基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物鑒定Piroxicam的氯仿溶液與三氯化鐵反應(yīng)，顯玫瑰紅色塞來西布Celebrex。阿司匹林為什么會變色，變色后能否服用？阿司匹林合成路線與簡單的注意事項(xiàng)第七章抗腫瘤藥抗腫瘤藥物分類：按作用原理和來源烷化劑、抗代謝物、抗腫瘤抗生素、抗腫瘤植物藥有效成分、抗腫瘤金屬化合物干擾核酸生物合成的藥物（抗代謝藥）：甲氨喋呤、5-氟尿嘧啶、巰嘌呤、阿糖胞苷二氫葉酸還原酶抑制劑：甲氨蝶呤（治療兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌，過量時(shí)肌注亞葉酸鈣劑）胸苷酸合成酶抑制劑：氟尿嘧啶（消化系統(tǒng)癌和乳腺癌）嘌呤核苷酸合成抑制劑：巰嘌呤（6-MP，急性淋巴白血病的維持治療）DNA多聚酶抑制劑：阿糖胞苷（常用抗腫瘤藥，無交叉耐藥性；抗病毒、抗免疫）DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑：阿霉素、喜樹堿、依托泊苷等微管蛋白活性抑制劑:長春堿類（抑制微管聚合，誘導(dǎo)急性淋巴細(xì)胞性白血病緩解的首選藥、惡性淋巴瘤、絨毛膜上皮癌）紫杉醇類（促進(jìn)微管聚合，抑制微管解聚）第一節(jié)生物烷化劑屬于細(xì)胞毒類藥物：對增生較快的正常細(xì)胞，同樣產(chǎn)生抑制作用，如骨髓細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞、毛發(fā)細(xì)胞和生殖細(xì)胞產(chǎn)生嚴(yán)重的副反應(yīng)：惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)等分類：氮芥類、乙撐亞胺類（塞替派）、磺酸酯與多元醇類（白消安）、亞硝基脲類（卡莫司汀、司莫司汀）、三嗪、肼類藥名鹽酸氮芥ChlormethineHydrochloride/Mechlorethamine結(jié)構(gòu)化學(xué)名N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺鹽酸鹽類型氮芥類DNA交聯(lián)劑發(fā)現(xiàn)芥子氣——烷化劑毒劑結(jié)構(gòu)特點(diǎn)烷基化部分（雙-β-氯乙氨基）載體部分（本品為甲基）：脂肪氮芥——載體部分為脂肪烴基；改善藥代動力學(xué)性質(zhì)——在體內(nèi)的吸收、分布等，脂肪氮芥屬強(qiáng)烷化劑化學(xué)性質(zhì)水溶液中很不穩(wěn)定：氮芥在pH7以上的水溶液將分解而失活水溶液pH為3～5注射劑的pH必須保持在3.0～5.0不能口服；選擇性差——毒性大（特別是對造血器官）藥物用途只對淋巴瘤有效，對其它腫瘤如肺癌、肝癌、胃癌等無效氧氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥藥名環(huán)磷酰胺Cyclophosphamide癌得星結(jié)構(gòu)化學(xué)名P-[N,N-雙-(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷雜環(huán)己烷-P-氧化物一水合物；N,N-雙-(β-氯乙基)-N’-(3-羥丙基)磷酰二胺內(nèi)酯一水合物類型氮芥類,前藥，代謝活性物質(zhì)磷酰氮芥、丙烯醛、去甲氮芥。DNA交聯(lián)劑作用機(jī)理環(huán)磷酰胺磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥發(fā)揮作用吸電子的磷?；沟由系碾娮釉泼芏冉档?，氮原子的親核性降低了氯原子的烷基化能力，使毒性降低性質(zhì)含有一個(gè)結(jié)晶水時(shí)為白色結(jié)晶，失去結(jié)晶水即液化穩(wěn)定性：水溶液（2%）在pH4.0~6.0時(shí)，磷酰胺基不穩(wěn)定，失去生物烷化作用；加熱時(shí)更易分解選擇性：在正常組織中，進(jìn)行酶催化反應(yīng)生成無毒化合物合成藥物用途用于惡性淋巴瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等，對乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效毒性比其它氮芥小，有膀胱毒性，可能與代謝產(chǎn)物丙烯醛有關(guān)同類藥物異環(huán)磷酰胺、曲磷胺;塞替派藥名順鉑Cisplatin結(jié)構(gòu)化學(xué)名（Z）-二氨二氯鉑DNA交聯(lián)劑性質(zhì)亮黃色或橙黃色結(jié)晶性粉末穩(wěn)定性-反式體，加熱至170℃時(shí)即轉(zhuǎn)化為反式，溶解度降低，顏色發(fā)生變化；至270℃熔融,分解成金屬鉑穩(wěn)定性：室溫條件下，對光和空氣不敏感，可長期貯存穩(wěn)定性：水溶液不穩(wěn)定，能逐漸水解和轉(zhuǎn)化為反式，生成水合物。水解成低聚物–無抗腫瘤活性且有劇毒。低聚物在0.9%氯化鈉溶液中不穩(wěn)定，可迅速完全轉(zhuǎn)化為Cisplatin，臨床上不會導(dǎo)致中毒危險(xiǎn)制劑通過靜脈注射給藥，供藥用的是含有甘露醇和氯化鈉的冷凍干燥粉，用前配成溶液pH3.5-5.5作用機(jī)理使腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制停止，阻礙細(xì)胞分裂，進(jìn)入體內(nèi)后，順鉑可擴(kuò)散通過帶電的細(xì)胞膜，在Cl-離子濃度較高的條件下較穩(wěn)定；進(jìn)入細(xì)胞后，由于細(xì)胞Cl-濃度低，藥物水解為陽離子的水合物，再解離生成羥基絡(luò)合物。擾亂DNA的正常雙螺旋結(jié)構(gòu)：使局部變性失活，喪失復(fù)制能力反式鉑配合物無此作用藥物用途用于治療膀胱癌，前列腺癌，肺癌，頭頸部癌，乳腺癌，惡性淋巴癌和白血病等，治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物。有協(xié)同作用：與甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等。無交叉耐藥性，并有免疫抑制作用缺點(diǎn)有嚴(yán)重的腎臟、胃腸道毒性、耳毒性與神經(jīng)毒性，構(gòu)效關(guān)系卡鉑Carboplatin（碳鉑）生化性質(zhì)、抗腫瘤活性和抗瘤譜與順鉑類似。腎臟毒性、消化道反應(yīng)和耳毒性均較低，仍需靜脈注射給藥第二節(jié)抗代謝藥物用于治療白血病、絨毛上皮瘤，但對某些實(shí)體瘤也有效藥名氟尿嘧啶Fluorouracil5-Fu結(jié)構(gòu)化學(xué)名5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮尿嘧啶衍生物。胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制劑化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定性：在空氣與水溶液中都非常穩(wěn)定；亞硫酸鈉水溶液中較不穩(wěn)定藥物用途顯效：絨毛膜上皮癌與惡性葡萄胎有效：結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌和乳腺癌、頭頸部癌等治療實(shí)體腫瘤的首選藥物缺點(diǎn)毒性較大：引起嚴(yán)重的消化道反應(yīng)和骨髓抑制等副作用其他Fluorouracil的前藥：替加氟、雙呋氟尿嘧啶作用特點(diǎn)和適應(yīng)癥與Fluorouracil相似，但毒性較低藥名巰嘌呤Mercaptopurine6-MP結(jié)構(gòu)化學(xué)名6-嘌呤巰醇一水合物嘌呤核苷酸合成抑制劑，結(jié)構(gòu)與黃嘌呤相似，在體內(nèi)經(jīng)酶促轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?-硫代次黃嘌呤核苷酸。性質(zhì)黃色結(jié)晶性粉末，水溶性差，遇光變色，藥物用途各種急性白血病的治療，對絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎也有效其他溶癌呤：用途與6-MP相同，顯效較快，毒性較低巰鳥嘌呤（鳥嘌呤的類似物）、噴妥斯汀藥名甲氨蝶呤MethotrexateMTX結(jié)構(gòu)化學(xué)名葉酸的衍生物，二氫葉酸還原酶抑制劑干擾胸腺嘧啶脫氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成;對DNA和RNA的合成均可抑制，阻礙腫瘤細(xì)胞的生長中毒解救-亞葉酸鈣性質(zhì)橙黃色結(jié)晶性粉末，幾乎不溶于水穩(wěn)定性：強(qiáng)酸性溶液中不穩(wěn)定，酰氨基水解，生成谷氨酸與蝶呤酸而失去活性藥物用途治療:急性白血病，絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎有效：頭頸部腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、消化道癌和惡性淋巴癌阿霉素的主要臨床用途為抗腫瘤，拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑米托蒽醌多柔比星羥喜樹堿喜樹堿阿糖胞苷

為什么磷酰胺的毒性比其他氮芥類抗腫瘤藥物的毒性要?。凯h(huán)磷酰胺是利用潛效化原理設(shè)計(jì)出來的藥物。由于氮原子上連有吸電子的磷酰基，降低了氮原子的親核性，因此在體外對腫瘤細(xì)胞無效。進(jìn)入體內(nèi)后，由于正常組織和腫瘤組織中所含的酶不同，導(dǎo)致代謝產(chǎn)物不同，在正常組織中的代謝產(chǎn)物是無毒的4-酮基環(huán)磷酰胺和羧基化合物，而腫瘤組織中缺乏正常組織所具有的酶，代謝途徑不同，非酶促反應(yīng)β-消除生成丙烯醛和磷酰氮芥，后者經(jīng)非酶促水解生成去甲氮芥，這三個(gè)代謝產(chǎn)物都是較強(qiáng)的烷化劑。因此環(huán)磷酰胺對正常組織的影響小，其毒性比其他氮芥類藥物小。第八章抗生素第一節(jié)β–內(nèi)酰胺抗生素β-內(nèi)酰胺環(huán)的作用四元環(huán)張力較大：使化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，易發(fā)生開環(huán)導(dǎo)致失活，發(fā)揮生物活性的必需基團(tuán)。β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)：與細(xì)菌發(fā)生?；饔靡种萍?xì)菌的生長藥名青霉素Benzylpenicillin芐青霉素，青霉素G（PenicillinG）盤尼西林結(jié)構(gòu)化學(xué)名（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸作用機(jī)制抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶，不能進(jìn)行轉(zhuǎn)肽反應(yīng)，阻礙細(xì)胞壁的形成，導(dǎo)致細(xì)菌死亡G+的細(xì)胞壁粘肽含量比G-高，對G+的活性比較高結(jié)構(gòu)特點(diǎn)母核由β-內(nèi)酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)駢合而成；易受親核或親電試劑進(jìn)攻，使β-內(nèi)酰胺環(huán)破裂性質(zhì)有機(jī)酸（pKa2.65～2.70）；不溶于水，可溶于有機(jī)溶媒（醋酸丁酯）常用鈉鹽或鉀鹽；水溶液在室溫下易分解；用粉針，注射前新鮮配制在強(qiáng)酸或氯化高汞作用下：裂解成青霉酸和青霉醛酸（不穩(wěn)定，釋放出CO2，生成青霉醛）在稀酸中：發(fā)生分子內(nèi)重排生成青霉二酸在堿性或酶中：生成青霉酸—>青霉噻唑酸—>青霉醛、青霉胺在胺和醇中：生成青霉胺或青霉酯吸收與代謝不能經(jīng)口服給藥——胃酸導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)和側(cè)鏈水解，失去活性。只能注射給藥注射給藥后，能被快速吸收，以游離酸的形式經(jīng)腎臟排出延長作用時(shí)間的方法與丙磺舒合用：降低Benzylpenicillin的排泄速度制成難溶性鹽：維持血中有效濃度有較長的時(shí)間（普魯卡因青霉素）羧基酯化：在體內(nèi)緩慢釋放Benzylpenicillin臨床應(yīng)用用于G+引起的全身或嚴(yán)重的局部感染，如鏈球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等其他過敏反應(yīng)——過敏原：①外源性過敏原--蛋白多肽類雜質(zhì)，生物合成時(shí)帶入（殘留量）；②內(nèi)源性過敏原--高分子聚合物，可能來自于生產(chǎn)，貯存和使用過程；③β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)、聚合。交叉過敏構(gòu)效關(guān)系半合成青霉素耐酸青霉素：青霉素V；耐酶青霉素：苯唑西林鈉；廣譜青霉素：阿莫西林頭孢菌素CCephalosporins結(jié)構(gòu)特點(diǎn)——母核(四元的β?內(nèi)酰胺環(huán)并合六元的氫化噻嗪環(huán));7-NH2側(cè)鏈（α-氨基己二酸單酰胺）穩(wěn)定性：比Penicillins更穩(wěn)定——“四元環(huán)駢六元環(huán)”的環(huán)張力較小；C2，C3的雙鍵可與N-1的未共用電子對共軛藥名頭孢氨芐Cefalexin頭孢力新/先鋒霉素IV第一代結(jié)構(gòu)化學(xué)名（6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物臨床應(yīng)用對G+效果較好，對G-效果差。用于敏感菌所致感染的治療，呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、生殖器官等部位構(gòu)效關(guān)系改造C-3位的改造得到一系列含7-位苯甘氨?；陌牒铣裳苌?，使口服吸收更好，對一些G-活性更強(qiáng)過敏反應(yīng)，比Penicillins過敏反應(yīng)發(fā)生率低不引起交叉過敏反應(yīng)——沒有共同的抗原簇、β?內(nèi)酰胺環(huán)開裂后不能形成穩(wěn)定的頭孢噻嗪基（生成以側(cè)鏈（R）為主的各異的抗原簇）頭孢噻肟鈉第三代（6R，7R）-3-[（乙酰氧基）甲基]-7-[（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亞氨基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽在光照條件下，順式異構(gòu)體向反式異構(gòu)體轉(zhuǎn)化,需避光保存藥名克拉維酸鉀ClavulanatePotassium棒酸結(jié)構(gòu)化學(xué)名（Z）-（2S，5R）-3-（2-羥亞乙基）-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸鉀非經(jīng)典β-內(nèi)酰胺抗生素、第一個(gè)用于臨床的β?內(nèi)酰胺酶抑制劑對阿莫西林、頭孢羥氨芐有增效作用結(jié)構(gòu)特點(diǎn)由β-內(nèi)酰胺和氫化異噁唑駢合在氫化異噁唑氧原子的旁邊有一個(gè)sp2雜化的碳原子，形成乙烯基醚結(jié)構(gòu)C-6無酰胺側(cè)鏈存在單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素:氨曲南第二節(jié)四環(huán)素類抗生素土霉素四環(huán)素6-甲基-4-（二甲氨基）-3，6，10，12，12a-五羥基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5