加巴噴丁治療神經(jīng)病理性疼痛

加巴噴丁治療神經(jīng)病理性疼痛神經(jīng)病理性疼痛的診斷1神經(jīng)病理性疼痛的治療2加巴噴丁治療神經(jīng)病理性疼痛3目錄神經(jīng)病理性疼痛（neuropathicpain,NP)是由各種不同疾病或損傷所引起或誘發(fā)，表現(xiàn)為各種癥狀和體征的復(fù)雜綜合征。國際疼痛學(xué)會(huì)（IASP）認(rèn)為NeP患病率約為3.3%-8.2%[1]；另有資料顯示，一般人群神經(jīng)病理性疼痛患病率高達(dá)6.0%~7.7%[2]。國內(nèi)目前尚缺乏對(duì)神經(jīng)病理性疼痛流行病學(xué)權(quán)威性的調(diào)查結(jié)果。如以7%推算，中國目前神經(jīng)病理性疼痛患者約有9000萬之眾。其中帶狀皰疹后神經(jīng)痛和糖尿病外周神經(jīng)痛是最為常見。神經(jīng)病理性疼痛表現(xiàn)復(fù)雜多樣，常伴有其他軀體疾病，識(shí)別率和診治率低。即使治療，往往存在治療不合理。神經(jīng)病理性疼痛患病率神經(jīng)病理性疼痛是致殘性比較高的病癥，對(duì)患者的健康和生活質(zhì)量產(chǎn)生不利影響，同時(shí)加重家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)。IASP/EFNS/中國NP診療專家共識(shí)共同采納：由軀體感覺系統(tǒng)的損害或疾病導(dǎo)致的疼痛(Neuropathicpainisdefinedaspaincausedbyalesionordiseaseofthesomatosensorysystem)定義神經(jīng)病理性疼痛的常見類型周圍性神經(jīng)病理性疼痛中樞性神經(jīng)病理性疼痛帶狀皰疹后神經(jīng)痛糖尿病性周圍神經(jīng)病變?nèi)嫔窠?jīng)痛舌咽神經(jīng)痛嵌壓性神經(jīng)病變(如腕管綜合征等)創(chuàng)傷后神經(jīng)痛化療引起的神經(jīng)病變放療引起的神經(jīng)病變腫瘤壓迫或浸潤(rùn)引起的神經(jīng)病變酒精性多發(fā)神經(jīng)病變HIV相關(guān)性神經(jīng)病變營養(yǎng)障礙相關(guān)性神經(jīng)病變毒物接觸相關(guān)性神經(jīng)病變根性神經(jīng)病變(頸、胸或腰骶)手術(shù)后持續(xù)慢性疼痛殘肢痛梅毒相關(guān)性神經(jīng)病變免疫性神經(jīng)病變腦卒中后疼痛脊髓空洞癥缺血性脊髓病壓迫性脊髓?。ㄈ缂顾栊皖i椎病、腫瘤）放射后脊髓病脊髓損傷性疼痛多發(fā)性硬化相關(guān)性疼痛帕金森病相關(guān)性疼痛病毒性脊髓病幻肢痛脊髓炎后相關(guān)性疼痛DworkinRH，etal．ArchNeurol,2003,60：1524-1534.7神經(jīng)病理性疼痛特征表現(xiàn)神經(jīng)病理性疼痛的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，包括自覺癥狀和誘發(fā)癥狀通常疼痛部位與其受損區(qū)域一致，主要表現(xiàn)為病程長(zhǎng)，多數(shù)超過3個(gè)月多數(shù)原有致痛的病因已消除或得到控制但仍存留疼痛，嚴(yán)重影響患者的工作和生活，常常伴有情感障礙特征表現(xiàn)痛覺超敏痛覺過敏疼痛性質(zhì)感覺異常自發(fā)性疼痛患者疼痛性質(zhì)不全相同牽扯樣痛、電擊樣痛、針刺樣痛、撕裂樣痛燒灼樣痛、重壓性痛、膨脹樣痛及麻木樣痛較多見感覺異常感覺遲鈍瘙癢感或其它一些不適的感覺8神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制神經(jīng)病理性疼痛常由多種機(jī)制引起。包括外周敏化、中樞敏化、下行抑制系統(tǒng)的失能、脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞的活化、離子通道的改變等1FlorianT,et.EuropeanNeuropsychopharmacology.2011;1016:1-11.離子通道的異常改變中樞敏化外周敏化外周敏化是指?jìng)π愿惺苌窠?jīng)元對(duì)傳入信號(hào)的敏感性增加外周神經(jīng)損傷后，受損的細(xì)胞和炎性細(xì)胞會(huì)釋放出化學(xué)物質(zhì)可使傷害感受器發(fā)生敏化放大其傳入的神經(jīng)信號(hào)中樞敏化是指脊髓及脊髓以上痛覺相關(guān)神經(jīng)元的興奮性異常升高或者突觸傳遞增強(qiáng)神經(jīng)元自發(fā)放電活動(dòng)增多感受域擴(kuò)大對(duì)外界刺激閾值降低對(duì)閾上刺激的反應(yīng)增強(qiáng)放大疼痛信號(hào)的傳遞多種離子通道的異常參與了神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生鈣離子通道鈉離子通道氯離子通道鉀離子通道9神經(jīng)病理性疼痛的診斷

發(fā)病誘因

疼痛部位疼痛性質(zhì)

誘發(fā)與減輕的因素體格檢查

感覺系統(tǒng)的檢查

必要的輔助檢查

患者對(duì)于治療的反應(yīng)詳細(xì)病史體格檢查患者反應(yīng)IASP2008年推薦的神經(jīng)病理性疼痛診斷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為神經(jīng)病理性疼痛的量表評(píng)估神經(jīng)病理性疼痛其異常感覺區(qū)域應(yīng)該符合神經(jīng)解剖的分布，與確定的損傷部位一致對(duì)于疑似神經(jīng)病理性疼痛，神經(jīng)系統(tǒng)檢查應(yīng)該對(duì)感覺、運(yùn)動(dòng)和自主神經(jīng)功能進(jìn)行詳細(xì)的檢查，其中感覺神經(jīng)的評(píng)估是十分重要的，建議最好進(jìn)行量化分析1建議使用IDPain患者自評(píng)診斷量表進(jìn)行神經(jīng)病理性疼痛的篩查2DN4量表和LANSS量表來鑒別神經(jīng)病理性疼痛與傷害感受性疼痛3,4選擇相應(yīng)的量表如SF-36、Nottingham健康概況或生活質(zhì)量(QOL)指數(shù)等檢查患者精神狀態(tài)及生活質(zhì)量推薦使用視覺模擬量表(VAS)、數(shù)字分級(jí)量表(NRS)來測(cè)量疼痛的強(qiáng)度5。也可應(yīng)用McGill疼痛問卷(MPQ)、簡(jiǎn)式McGill疼痛問卷(SF-MPQ)等工具幫助評(píng)價(jià)疼痛的強(qiáng)度6,7,81.CruccuG，AnandP，AttaiN，etal．EurJNeurol，2004，11：153-162．2.RussellPortenoyfortheIDPainSteeringCommittee.CurrentMedicalResearchandOpinion.2006;(22)8:1555-1565.3.BouhassiraD,etal.Pain.2005;114:29–36.4.BennettM,etal.Pain.2001;92(1-2):147-157.5.GalerBS,JensenNeurology，1997，48：332-338．6.MelzackR．Pain，1975，1；277-299．7.MelzackR．Pain，1987，30：191-197．12神經(jīng)病理性疼痛常用量表篩查自測(cè)題評(píng)分是否您是否出現(xiàn)針刺般疼痛？10您是否出現(xiàn)燒灼樣疼痛？10您是否出現(xiàn)麻木感？10您是否出現(xiàn)觸電般疼痛？10您的疼痛是否會(huì)因?yàn)橐路虼矄蔚挠|碰而加??？10您的疼痛是否只出現(xiàn)在關(guān)節(jié)部位？-10總分：最高分=5最低分=1結(jié)果分析總分-1012345分析基本排除神經(jīng)病理性疼痛不完全排除神經(jīng)病理性疼痛考慮患神經(jīng)病理性疼痛高度考慮患神經(jīng)病理性疼痛13IDPain量表作為患者自評(píng)量表在初級(jí)治療中應(yīng)用，能夠準(zhǔn)確篩選出神經(jīng)病理性疼痛，可靠性和有效性已得到驗(yàn)證。同時(shí)，患者自評(píng)可以增強(qiáng)患者疼痛防范意識(shí)，促進(jìn)醫(yī)患主動(dòng)交流。疼痛程度評(píng)估方法視覺模擬評(píng)分法（VAS)：簡(jiǎn)單可行的疼痛強(qiáng)度評(píng)價(jià)工具14明確NP診斷，病因，伴隨疾病評(píng)估疼痛性質(zhì)、程度診治計(jì)劃的醫(yī)患溝通Step1如果一線藥物的單獨(dú)和聯(lián)合治療均失敗，考慮第二和第三線藥物治療或?qū)⒒颊咄扑]至疼痛科專家或多學(xué)科疼痛中心“病因治療”與“對(duì)癥治療”同時(shí)進(jìn)行一種鈣通道調(diào)節(jié)劑，加巴噴丁或普瑞巴林三環(huán)類抗抑郁藥或一種SNRI藥物PHN患者：可單獨(dú)外用利多卡因或聯(lián)合其他一線藥物治療急性NP，癌痛，或發(fā)作性加重的劇烈疼痛的患者，可單獨(dú)應(yīng)用阿片類鎮(zhèn)痛藥或曲馬多，或者與其他一種一線藥物聯(lián)合治療如果疼痛大部分緩解，并且藥物副作用可耐受，則繼續(xù)原治療如果疼痛僅部分緩解，增加一種其他的一線藥物足劑量足療程治療后，疼痛仍沒有緩解或沒有充分緩解，更換另一種一線藥物神經(jīng)病理性疼痛診療流程Step2Step3Step4DworkinRH,etal.MayoClinProc.2010;85(3Suppl):S3-14神經(jīng)病理性疼痛的診斷1神經(jīng)病理性疼痛的治療2加巴噴丁治療神經(jīng)病理性疼痛3目錄神經(jīng)病理性疼痛治療總原則神經(jīng)病理性疼痛是一個(gè)持續(xù)的過程，病情可能出現(xiàn)反復(fù)，需要長(zhǎng)期治療神經(jīng)病理性疼痛的治療應(yīng)本著安全、有效、經(jīng)濟(jì)的原則，一般首選藥物鎮(zhèn)痛治療，適時(shí)進(jìn)行微創(chuàng)治療或神經(jīng)調(diào)控治療早期干預(yù)，積極對(duì)因治療1有效緩解疼痛及伴隨癥狀，促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)2恢復(fù)機(jī)體功能，降低復(fù)發(fā)率，提高生活質(zhì)量4酌情配合康復(fù)、心理、物理等綜合治療3治療原則JensenTS,BaronR,Haanp??M,etal.PAIN.2011.152.2204–2205.17藥物治療是主要治療手段JensenTS,BaronR,Haanp??M,etal.PAIN.2011.152.2204–2205.早期進(jìn)行藥物干預(yù)，保證患者睡眠休息，是目前的主要治療手段藥物治療應(yīng)建立在保證睡眠、穩(wěn)定情緒的基礎(chǔ)上，并認(rèn)真評(píng)估疼痛性質(zhì)、治療前后的癥狀體征和治療反應(yīng)藥物治療的目的不僅要緩解疼痛，同時(shí)也要治療抑郁、焦慮、睡眠障礙等共患病。停藥應(yīng)建立在有效、穩(wěn)定治療效果的基礎(chǔ)上并采取逐步減量的方法18非甾體抗炎藥NSAIDs抗驚厥藥阿片類鎮(zhèn)痛劑局部用藥TCAs、SNRIs氯胺酮和美沙芬、可樂定、大麻素，神經(jīng)妥樂平、巴氯芬羥考酮、曲馬多、美沙酮、芬太尼利多卡因貼片或乳膏、辣椒素軟膏加巴噴丁、普瑞巴林卡馬西平、奧卡西平丙戊酸鹽、拉莫三嗪和托吡酯抗抑郁藥其他分類神經(jīng)病理性疼痛的治療常用藥物阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬等傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥非神經(jīng)病理性疼痛治療理想選擇阿片類藥物非甾體抗炎藥(NSAIDs)神經(jīng)病理性疼痛患者對(duì)阿片類藥物只有部分敏感1，2；可引發(fā)呼吸抑制、瘙癢癥、惡心嘔吐、尿潴留、過度嗜睡等不良反應(yīng)3；神經(jīng)病理性疼痛患者對(duì)NSAIDs只有部分敏感1，2；眾多國際權(quán)威神經(jīng)病理性疼痛指南未提及NSAIDs類藥物4,5；目前沒有充分證據(jù)證實(shí)其對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的明顯療效2。徐建國，《醫(yī)師報(bào)》.2009(20)MBBS,DA(Lon),etal.MalaysianGuidelineManagementOfNeuropathicPainFirstEdition.2004WheelerM,etal.JPain.2002Jun;3(3):159-80AttalN,etal.EurJNeurol.2010(17)9:1113-e88RobertH.Dworkinetal.MayoClinProc.2010(85)3:S3-S14國內(nèi)神經(jīng)病理性疼痛診治專家共識(shí)推薦類型一線推薦二線推薦痛性多發(fā)性周圍神經(jīng)痛加巴噴丁三環(huán)類抗抑郁劑拉莫三嗪阿片類文拉法辛度洛西汀曲馬多皰疹后神經(jīng)痛加巴噴丁局部利多卡因三環(huán)類抗抑郁劑辣椒素阿片類曲馬多丙戊酸鹽三叉神經(jīng)痛卡馬西平奧卡西平巴氯芬拉莫三嗪中樞性疼痛加巴噴丁阿米替林大麻素阿片類拉莫三嗪神經(jīng)病理性疼痛首選藥物治療神經(jīng)病理性疼痛發(fā)病率較高，危害嚴(yán)重，不容忽視藥物治療是NP的治療基礎(chǔ)，藥物選擇應(yīng)遵循“安全、有效、經(jīng)濟(jì)”的原則，兼顧對(duì)因和對(duì)癥治療加巴噴丁對(duì)各類神經(jīng)病理性疼痛療效確切，權(quán)威指南和共識(shí)推薦一線用藥非甾體抗炎藥和阿片類等傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥并不是神經(jīng)病理性疼痛治療理想選擇神經(jīng)病理性疼痛的診斷1神經(jīng)病理性疼痛的治療2加巴噴丁治療神經(jīng)病理性疼痛3目錄加巴噴丁持續(xù)顯著降低PHN患者疼痛分值

P<0.001評(píng)估疼痛改變?yōu)閂AS疼痛評(píng)分法顯著性差異是與基礎(chǔ)值相比疼痛評(píng)分均值至少下降1.5分8周，隨機(jī)、雙盲、安慰劑-對(duì)照、組間平行、多中心研究（美國）JAMA.1998;280加巴噴丁有效緩解帶狀皰疹后疼痛病人情緒*POMS評(píng)分增加只說明該亞表測(cè)試項(xiàng)目的情況好轉(zhuǎn).?P=.01;?P<.001.POMS=情緒狀態(tài)簡(jiǎn)表.JAMA.1998;280大致情緒紊亂抑郁/沮喪憤怒/敵意疲倦/懶惰緊張/焦慮精神混亂/迷惑活力r/靈活性*?加巴噴丁(n=109)安慰劑(n=116)????實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí),PMOS評(píng)分與基礎(chǔ)值的平均差值*P<.01;?P<.05.PHN=帶狀皰疹后神經(jīng)痛SF-36=肖特表格-36個(gè)健康調(diào)查，生活質(zhì)量評(píng)分加巴噴丁顯著改善PHN病人的生活質(zhì)量??*?Pain.2001;94:215-224加巴噴丁組患者生活質(zhì)量的改善明顯優(yōu)于安慰劑組

試驗(yàn)結(jié)束時(shí)加巴噴丁組疼痛分值降低2.1(疼痛評(píng)分降低33.3%),與對(duì)照組比較有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.001);與基礎(chǔ)的疼痛評(píng)分比較，第2周加巴噴丁組的每日疼痛評(píng)分開始有了顯著的降低，P<0.001；到第4周有了更進(jìn)一步的降低(P<0.001),一直保持到第8周。加巴噴丁目標(biāo)劑量3600mg/d加巴噴丁有效治療糖尿病性神經(jīng)痛BackonjaMetal.JAMA.1998;280(21):1831-1836加巴噴丁有效改善脊髓損傷后神經(jīng)痛及睡眠質(zhì)量VAS評(píng)分有效減少,P<0.001疼痛強(qiáng)度減輕，P<0.001顯著減少疼痛發(fā)作次數(shù)P＜0.05睡眠明顯改善P＜0.00118周研究，安慰劑對(duì)照，交叉研究，加巴噴丁劑量900-2400mg/d

Spine2004;28:743–751加巴噴丁顯著改善偏頭痛隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照研究，為期8周，104例。治療4周、8周較治療前疼痛強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間、發(fā)作頻率均顯著改善，不良反應(yīng)與對(duì)照組無顯著增加*：P＜0.05△：P＜0.001

△

△

△ChinJClinPharmacolTher2008Apr;13(4)30加巴噴丁副作用更可控，安全之選常見不良反應(yīng)包括眩暈、嗜睡，疲勞，多為輕到中度，且為一過性，加量放在晚間可減輕加巴噴丁較普瑞巴林不良反應(yīng)發(fā)生率更低數(shù)據(jù)來源于1995-2009年法國藥物警戒性數(shù)據(jù)庫匯總了1333例患者（725例加巴噴??；608普瑞巴林）的用藥反應(yīng)信息DrugSaf.2013Jan;36(1):55-62.現(xiàn)用藥臨床常用抗癲癇藥物相互作用表苯妥英鈉卡馬西平丙戊酸加巴噴丁托吡酯拉莫三嗪奧卡西平苯妥英鈉*↓↑—↑NS↑卡馬西平↓*↑——NS↓丙戊酸↓↓*——NS—托吡酯↓↓↑—*NSNS加巴噴丁———*———拉莫三嗪↓↓↑—NS*—奧卡西平↓↓↓—NSNS*“↓”：血藥濃度降低；“↑”：血藥濃度增加；“NS”：未研究；“*”同種藥物陳新謙等《新編藥物學(xué)》2004年6月第15版藥物間作用小，聯(lián)用更安心32抗癲癇藥是神經(jīng)病理性疼痛最常見的治療藥物卡馬西平普瑞巴林加巴噴丁作用機(jī)制阻滯鈉離子通道鈣離子拮抗劑不良反應(yīng)眩暈、惡心、共濟(jì)失調(diào)頭暈、嗜睡、周圍性水腫藥物間相互作用主要在肝臟代謝，可誘導(dǎo)肝藥酶活性不經(jīng)過肝臟代謝，不與血漿蛋白結(jié)合，幾乎不與其他藥物發(fā)生相互作用藥代動(dòng)力學(xué)生物利用度在58%-85%之間，血漿蛋白結(jié)合率約76%口服藥物生物利用度為90%，與劑量無關(guān)日劑量低于600mg時(shí)，劑量與生物利用度成比例。日劑量大于600mg時(shí)，劑量增加時(shí)，生物利用度下降。有效劑量400-800mg/d150-600mg/d900-3600mg/d一線推薦三叉神經(jīng)痛帶狀皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病性周圍神經(jīng)痛、中樞性疼痛價(jià)格24-48元/d12-24元/d醫(yī)保醫(yī)保非醫(yī)保醫(yī)保加巴噴丁的治療劑量和療程推薦300mg/日起始900mg/日1800-3600mg/日3天內(nèi)滴定至900mg/日2周內(nèi)加量至1800mg/d疼痛未充分緩解，如能耐受者，可增加至3600mg/日加巴噴丁說明書1.加巴噴丁治療PHN多中心安慰劑對(duì)照研究（美國），目標(biāo)劑量3600mg，PHN患者疼痛改善顯著2.加巴噴丁治療PHN多中心安慰劑對(duì)照研究（英國），1800mg,2400mg較安慰劑組疼痛分值和患者生活質(zhì)量均顯著改善3.加巴噴丁治療糖尿病性神經(jīng)痛對(duì)照研究（美國），目標(biāo)劑量為3600mg，PDH患者疼痛及各項(xiàng)指標(biāo)均顯著改善4.加巴噴丁對(duì)脊髓損傷后神經(jīng)痛療效觀察的一篇文獻(xiàn)，18周研究，安慰劑對(duì)照，交叉研究，加巴噴丁劑量900-2400mg/d。觀察結(jié)束，加巴噴丁對(duì)脊髓損傷后神經(jīng)痛和睡眠質(zhì)量均明顯改善JAMA.1998;280Pain.2001;94:215-224BackonjaMetal.JAMA.1998;280(21):1831-1836Spine2004;28:743–751新版神經(jīng)病理性疼痛診治專家共識(shí)鈣通道調(diào)節(jié)劑鈣通道調(diào)節(jié)劑包括加巴噴丁和普瑞巴林作用機(jī)制為：調(diào)節(jié)電壓門控鈣通道α2δ亞基，減少谷氨酸、去甲腎上腺素和P物質(zhì)釋放，除可能減輕疼痛外也可改善患者睡眠和情緒沒有重要的臨床藥物相互作用副作用主要為劑量依賴的嗜睡和頭暈，腎功能不全的患者應(yīng)減量加巴噴丁通常起始劑量為300mg/日,一天三次.可緩慢逐漸滴定至有效劑量，常用劑量900mg-1800mg/日。用法用量持續(xù)改變WoolfandLatremoliere.Centralsensitization:ageneratorofpainhypersensitivitybycentralneuralplasticity.JPain.2009,10:895-926.中樞敏化是一個(gè)持續(xù)進(jìn)展惡化的過程，其本質(zhì)是膜興奮性抑制系統(tǒng)突觸效應(yīng)增強(qiáng)分子信號(hào)、基因型中樞結(jié)構(gòu)中樞敏化是NP主要發(fā)病機(jī)制，是一個(gè)不斷進(jìn)展惡化的過程解讀：從神經(jīng)細(xì)胞的突觸和細(xì)胞膜的不斷地進(jìn)展惡化，最后甚至出現(xiàn)結(jié)構(gòu)和基因的改變。即NeP持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，病理改變?cè)筋B固，后續(xù)治療越棘手38神經(jīng)具有可塑性，神經(jīng)痛是由于疾病引起的病理性塑造，即塑造成為中樞過度敏感的狀態(tài)（中樞敏化），疼痛的時(shí)間越長(zhǎng)，神經(jīng)塑造得越頑固，以后消除中樞敏化的治療就越棘手NeP如果不盡早及足量長(zhǎng)期治療，中樞敏化不斷進(jìn)展惡化，會(huì)導(dǎo)致哪些損害呢？左圖：前額葉背外側(cè)MRI圖像；右圖：右側(cè)丘腦MRI圖像。均為減去正?；颊弑车讏D像虛擬色彩顯示相應(yīng)腦區(qū)灰質(zhì)密度下降結(jié)果顯示：慢性腰背痛患者前額葉背外側(cè)及丘腦的灰質(zhì)密度下降A(chǔ)VApkarian,etal.JournalofNeuroscience.2004,248:10410-10415NeP不治療的可能結(jié)局研究一：神經(jīng)元丟失已有研究發(fā)現(xiàn)：NeP在內(nèi)的慢性疼痛會(huì)累及與疼痛無關(guān)的腦區(qū)，表現(xiàn)為大腦灰質(zhì)密度的下降（神經(jīng)細(xì)胞的減少，意味著相應(yīng)正常功能的喪失）AVApkarian,etal.JournalofNeuroscience.2004,248:10410-10415NeP不治療的可能結(jié)局研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：慢性腰背痛患者與正常人群相比，皮層灰質(zhì)密度降低5-11%

慢性腰背痛患者中有神經(jīng)病理性疼痛成份的患者灰質(zhì)密度降低最顯著

該大腦皮層的萎縮相當(dāng)于正常人群10-20年萎縮的體積灰質(zhì)密度下降與疼痛的時(shí)間相關(guān)，平均每疼痛一年，皮層灰質(zhì)丟失1.3cm3慢性腰背痛CBP患者在執(zhí)行視覺注意測(cè)試任務(wù)時(shí)的大腦前額葉、杏仁核、前扣帶回區(qū)域的fMRI圖像結(jié)果顯示：慢性腰背痛患者上述DMN腦區(qū)的去激活功能損害，皮層功能鏈接破壞紅色：activation任務(wù)激活藍(lán)色：deactivation任務(wù)去激活MNBaliki,etal.JournalofNeuroscience.2008,28:1398-1403NeP不治療的可能結(jié)局研究二：認(rèn)知功能及行為損害研究發(fā)現(xiàn)：慢性腰背痛患者默認(rèn)模式出現(xiàn)損害fMRI：通過測(cè)量大腦耗氧量來測(cè)量大腦的活動(dòng)度MNBaliki,etal.JournalofNeuroscience.2008,28:1398-1403NeP不治療的可能結(jié)局該研究首次證實(shí)了慢性腰背痛患者存在嚴(yán)重的默認(rèn)模式的損傷上述功能神經(jīng)鏈接改變程度與遭受疼痛的時(shí)間呈正相關(guān)長(zhǎng)期的慢性疼痛會(huì)影響到與疼痛不相干的腦區(qū)，默認(rèn)模式功能神經(jīng)鏈接的破壞，最終導(dǎo)致患者認(rèn)知功能及行為的損害默認(rèn)模式相關(guān)大腦區(qū)域間的神經(jīng)鏈接出錯(cuò)，可導(dǎo)致焦慮、阿爾茨海默病、精神錯(cuò)亂等一系列疾病即疼痛時(shí)間越長(zhǎng)，神經(jīng)損傷越重NeP疾病的合并事件多，必須積極治療神經(jīng)病理性疼痛可引發(fā)一系列功能改變218273336395560010203040506070相關(guān)癥狀導(dǎo)致中至重度不適的患者比例(%)睡眠困難無力困倦注意力集中困難抑郁焦慮食欲不振Meyer-Rosbergetal.EurJPain.2001;5:379-389國外臨床治療經(jīng)驗(yàn)分享：支持4周及長(zhǎng)程治療國際疼痛治療專家RainerFreynhagenNeP臨床治療經(jīng)驗(yàn)分享NeP治療療程建議：第一步：howlongtobeagooddrug，治療多長(zhǎng)時(shí)間來決定所選藥物是否是最佳療效？

IASP指南中有提及4周推薦，4周達(dá)到最佳有效劑量才能充分評(píng)估藥物的鎮(zhèn)痛效果第二步：howlongwithagooddrugtreatment，即有良好療效后需要持續(xù)治療多長(zhǎng)時(shí)間？

NeP的治療不同于傷害感受性疼痛，NeP的治療不僅是針對(duì)癥狀的治療，而應(yīng)是針對(duì)機(jī)制、疾病的治療，所以針對(duì)中樞敏化機(jī)制，NeP治療應(yīng)該是長(zhǎng)期持續(xù)的，至少堅(jiān)持半年及以上說明書中的劑量推薦加巴噴丁需2-4周才能滴定至最大劑量，才能全面評(píng)估其療效300mg/日起始900mg/日1800-3600mg/日3天內(nèi)滴定至900mg/日2周內(nèi)加量至1800mg/d疼痛未充分緩解，如能耐受者，可增加至3600mg/日PHN臨床研究數(shù)據(jù)支持4周治療的療程推薦6.5分3.5分DworkinRHetal.Neurology,2003,60:1274-1283NRS疼痛評(píng)分；PBO:安慰劑；PGB：鈣離子通道調(diào)節(jié)劑；*p<0.01良好的疼痛改善，即50%的疼痛緩解約始于3-5w左右，且持續(xù)至研究末國際指南建議2010EFENguideline2007IASPguideline2010EFEN指南：建議治療2-4周，充分評(píng)估藥物無效時(shí)，才考慮換為其它藥物2007IASP指南：推薦藥物參考的研究治療周期多為4-6周中樞敏化機(jī)制理論：盡早長(zhǎng)程治療，防止中樞敏化進(jìn)展NeP疼痛時(shí)間越長(zhǎng)，機(jī)體