制藥工藝學(xué)課設(shè)

《制藥工藝學(xué)》課程設(shè)計(jì)

復(fù)方川苛緩釋片的制備工藝

姓名：許朝萍

班級：制藥

學(xué)號:

目錄

一、目的意義..................................2

二、該藥物該劑型的基本情況....................3

1、川苜

2、川茸揮發(fā)油

3、劑型介紹

三、工藝路線..................................8

1、川萼緩釋片的制備工藝路線圖

2、川萼緩釋片的制備工藝詳細(xì)描述

四、討論.....................................13

1、提取揮發(fā)油方法的選擇

2、萃取條件的選擇

3、緩釋制劑的選擇

4、包合物制備方法的選擇

五、展望.....................................15

六、參考文獻(xiàn).................................16

一、目的意義

《制藥工藝學(xué)》是“制藥工程”專業(yè)的一門專業(yè)課，是綜合運(yùn)用藥物化學(xué)、藥

劑學(xué)、藥物合成、制藥工藝等基本理論，與生產(chǎn)實(shí)踐相結(jié)合，培養(yǎng)我們具有對化學(xué)

藥物和中藥生產(chǎn)的基本理論和技能的一門課程。

目的：

1.以理論課堂上講解的藥物工藝路線設(shè)計(jì)的基本方法、藥物工藝路線的評價(jià)與

選擇的原則和方法，設(shè)計(jì)川茸緩釋片的制備工藝路線（以揮發(fā)油入藥）。

2.通過實(shí)現(xiàn)設(shè)計(jì)川茸緩釋片的制備工藝路線，掌握考察和選擇工藝路線的基

本技術(shù)。

3.通過設(shè)計(jì)過程中具體問題的解決，掌握解決實(shí)際問題的方法。

意義：

1.通過這次的課程設(shè)計(jì)，我了解了中藥川茸、川茸揮發(fā)油的相關(guān)內(nèi)容以及中藥

的工藝流程。

2.對川茸緩釋片的制備工藝路線的設(shè)計(jì)，我了解了緩釋片劑的制備過程，還了

解了緩釋片的分類，以及緩釋片所用的輔料。

3.學(xué)會了解決路線設(shè)計(jì)過程中遇到的問題，對以后的課程設(shè)計(jì)、畢業(yè)設(shè)計(jì)等都

有很大的幫助。

二、該藥物該劑型的基本情況

1、川茸

1.1川茸的簡介

川苗（英）SzechwanLovageRhizome

別名苜窮、小葉川苜。

來源為傘形科植物川茸的根莖。

植物形態(tài)多年生草本，高40?70cm。莖直立中空,

表面有縱溝。2?3回羽狀復(fù)葉互生，小葉3?5對，卵狀

三角形，羽狀全裂；葉柄基部呈鞘狀抱莖。復(fù)傘形花序頂

生，總苞片3?6,傘幅7?20；小苞片線形；花梗10?24,

花白色。雙懸果卵形?；ㄆ??8月，果期9月。

栽培主產(chǎn)四川，江西、湖北、陜西、甘肅、貴州、

云南已引種成功。

采制夏季當(dāng)莖上的節(jié)盤顯著膨大，并略帶紫色時(shí)采

挖，除去莖苗及泥沙，晾干或炕干，撞去須根。

性狀根莖結(jié)節(jié)狀拳形團(tuán)塊，直徑1.5?7cm。表面深黃棕色，有多數(shù)平行隆起

的輪節(jié)，上端有凹陷的莖痕，下側(cè)及輪節(jié)上有多數(shù)細(xì)小瘤狀根痕。質(zhì)堅(jiān)實(shí)，斷面類

黃色，散有淡黃色油點(diǎn)，形成層呈波狀環(huán)紋。香氣濃，味苦、辛、微回甜，有麻舌

感。

藥理川茸具有活血行氣、祛風(fēng)止痛、開郁燥濕等功效。中醫(yī)藥理論認(rèn)為

川苜“辛香走竄而行氣，活血祛瘀以止血，上行頭目而祛風(fēng)，下入血海以調(diào)經(jīng)。并

外徹皮毛，旁通四肢，為血中之氣藥”。故常用于內(nèi)服，主治頭痛眩暈、風(fēng)濕痹痛、

胸肋刺痛、跌打腫痛、閉經(jīng)痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)、寒痹痙攣、癰疽瘡瘍以及產(chǎn)后瘀阻腹

痛等病癥。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，川苗提取液對抑制白血病細(xì)胞有一定作用；藥理學(xué)

研究證實(shí)，川苜制劑有一定的抗菌作用，尤其是對傷寒桿菌、副傷寒桿菌、霍亂弧

菌、綠膿桿菌及致病性皮膚真菌等均有抑制作用。川茸中所含有的川茸嗪、阿魏酸

納具有活血化瘀功效，可擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增進(jìn)冠脈流量，緩解心絞痛，并具有抗血

栓形成作用；川號中所含的川苜內(nèi)酯有平滑肌解痙和抑制腸肌、子宮收縮等作用；

川茸制劑還具有抗放射線作用。

1.2川茸的化學(xué)成分

隨著現(xiàn)代分析手段的進(jìn)步以及波譜學(xué)的發(fā)展，對川茸的化學(xué)成分有了較為完善

的了解。川苜中主要含有內(nèi)酯、酚（酸）性成分及含氮化合物。

1.2.1內(nèi)酯類

主要有藁本內(nèi)酯、3-丁酰內(nèi)酯、丁烯酰內(nèi)酯、川茸內(nèi)酯、新蛇床內(nèi)酯、4-羥基-

3-丁酰內(nèi)酯、洋川苜內(nèi)酯A?Q、雙藁本內(nèi)酯、環(huán)氧藁本內(nèi)酯、川茸酚、3-丁烯基-4,

5-二羥基苯醐、川苜醐、3-丁基-3,6,7-三羥基-4,5,6,7-四氫苯醐、丁基苯醐、丁

烯基苯獻(xiàn)、川芭三葩等。

1.2.2酚（酸）性成分

主要有阿魏酸、瑟丹酸、香草醛、香草酸、咖啡酸、原兒茶酸、棕桐酸、亞油

酸、對羥基苯甲酸、3-甲氧酸基-4-羥基苯乙烯、1-（3-甲氧基-4-羥基苯基）-乙醇、

大黃酚、2-甲氧基-4-（3-甲氧基-1-丙基）-苯酚、4,7-二羥基丁基苯醐等。阿魏酸

是川茸中一類主要有效成分,約占生藥含量的0.設(shè)?0.2%，化學(xué)名稱:4-羥基-5-甲

氧基苯丙酸,分子式CioHioCU,分子量192.30,無色或淺黃色結(jié)晶,一般沒有揮發(fā)性,

可溶于熱水，乙醇及乙酸乙酯，尚易溶于乙酸，微溶于石油酸和苯。

咖啡酸

阿魏酸亞油酸

1.2.3含氮化合物

主要有川苗嗪、三甲胺、腺喋吟、腺甘、膽堿、尿喀咤、「乙酰基-B-卡咻、

1-（5-羥甲基-卜丙基）-B-卡琳、L-緘氨酰-L-繳氨酸內(nèi)酰胺、異亮氨酰繳氨酸內(nèi)酰

胺等。其中，川苜嗪又名川茸1號堿，作為含氮化合物的一種,是川苜中最主要有效成

分之一,約占生藥含量的0.1%?0.2猊化學(xué)名稱：2,3,5,6-四甲基毗嗪,分子式

C8H12N2,分子量136.20,無色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)80?82℃,沸點(diǎn)190℃,具有特殊異臭,屬

于此嗪類生物堿。有吸濕性,易升華,溶于熱水、石油酸、氯仿、稀鹽酸等,不溶于水。

川苜嗪主要有鹽酸川苜嗪（TMPH）和磷酸川苜嗪（TMPP）兩種形式，北京制藥工業(yè)研究

所早在20世紀(jì)70年代就從川苜提取物中獲得了川苜嗪單體,現(xiàn)已可人工合成。止匕外,

川茸中還含有洋川茸酮、松柏醇阿魏酸酯、脂肪酸甘油酯、維生素A、蔗糖等。

NH2

川苜嗪腺口票吟三甲胺

2、川茸揮發(fā)油

2.1揮發(fā)油的化學(xué)成分

川苜揮發(fā)油含有40多種化合物，占揮發(fā)油總組成的93.64%,內(nèi)酯類化合物是其

主要組成。主要成分為藁本內(nèi)酯（58.00%）、3-丁基苯醐⑸29%）、3-丁基-4,5-

二氫苯醐、香松烯（6.08%）,還有a-寧烯、a-藻烯、茨烯、月桂烯、a-水芹烯、

3-3-普烯、a-菇品烯、羅勒烯、丫-菇品烯、a-菇品油烯、對-聚傘花素、q-

辛醇、芳樟醇、月桂烯醇等成分。藁本內(nèi)酯可占揮發(fā)油總量的50%—80%,表明藁

本內(nèi)酯為揮發(fā)油的主要成分。分子式Ci2Hl402,分子量190.238,化學(xué)名：3-丁烯基

-4,5-二氫-1(3H)-異苯并吠喃酮。純品藁本內(nèi)酯在室溫下極不穩(wěn)定,可發(fā)生脫氫、

氧化、水解、降解等異構(gòu)化反應(yīng)。

藁本內(nèi)酯丁烯基苯酰

丁基苯猷川茸內(nèi)酯蛇床內(nèi)酯

2.2川苜揮發(fā)油的藥理作用

2.2.1心腦血管作用

川苜注射液主要成分為揮發(fā)油,其中藁本內(nèi)酯含量最高。臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明

川苜注射液能抑制血小板活化,改善血微循環(huán)，降低血管阻力，對缺血性疾病有顯著

療效。

川茸揮發(fā)油中多種苯醐類化合物被證明是川苜中起心腦血管作用的主要成分。

研究發(fā)現(xiàn)川苜揮發(fā)油可使微循環(huán)解痙，增加毛細(xì)血管開放數(shù)目，加快血流速度，使聚

集的紅細(xì)胞解聚，其中紅細(xì)胞解聚作用尤為顯著,這與川茸活血化瘀作用機(jī)理一致;

揮發(fā)油中的藁本內(nèi)酯分解后，除微靜脈外，藥理作用明顯下降甚至消失,這表明盡管

藁本內(nèi)酯的分解產(chǎn)物或川苜揮發(fā)油的某些其它成分可能仍有一定的藥理活性，但其

作用遠(yuǎn)不如藁本內(nèi)酯強(qiáng)。

2.2.2解痙作用

川茸揮發(fā)油中的內(nèi)酯類化合物具有平滑肌解痙作用，并可解除乙酰膽堿組織胺

引起的氣管平滑肌痙攣，阻止免疫復(fù)合物的形成,對炎癥有限制作用，對中性粒細(xì)胞

釋放溶酶體功能及趨化性有明顯抑制作用，用于哮喘持續(xù)狀態(tài)療效顯著。

2.2.3解熱作用

川苜揮發(fā)油具有明顯的解熱作用，其機(jī)理可能是川苜揮發(fā)油引起下丘腦組織中

5-羥色胺、多巴胺含量增高，通過DA-5TT鏈環(huán)的作用，最終使體溫調(diào)定點(diǎn)趨于正常

3、劑型介紹

3.1緩釋制劑含義

緩釋制劑指口服后在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，與相應(yīng)

的普通制劑比較，給藥頻率至少減少一半或有所減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性

或療效的制劑。

32緩釋制劑I的特點(diǎn)

1.生物半衰期短最需要頻繁給藥的藥物制成緩釋制劑可減少給藥次數(shù)。

2.減少了普通劑型給藥所呈現(xiàn)血藥濃度的峰谷現(xiàn)象，使血藥濃度保持在比較平

穩(wěn)持久的有效范圍內(nèi)，提高了藥物的安全性。

3.不宜制成緩釋制劑的藥物有：

①生物半衰期很短或很長的藥物；

②單服劑量很大的藥物；

③藥效劇烈、溶解度小、吸收無規(guī)律或吸收差或吸收易受影響的藥物；

④在腸中需在特定部位主動(dòng)吸收的藥物。

3.3緩釋制劑類型

按給藥途徑分類

1、經(jīng)胃腸道給藥片劑（包衣片、骨架片、多層片）、丸劑、膠囊劑（腸溶

膠囊、藥樹脂膠囊、涂膜膠囊）等。

2、不經(jīng)胃腸道給藥注射劑、栓劑、膜劑、植入劑等。

按制備工藝不同，緩釋制劑可分為：

骨架型緩釋制劑、包衣緩釋制劑、緩釋水丸、緩釋微囊、多層緩釋片、緩釋膠

囊、磁性緩釋制劑、藥樹脂緩釋制劑和緩釋藥物膜劑。

3.3.1骨架型緩釋片

骨架型緩釋片是臨床上使用較多的口服緩釋制劑種類之一。按其所采用的骨架

材料不同，可/不溶性骨架緩釋片、蠟質(zhì)骨架緩釋片、親水凝膠骨架緩釋片和混合材

料骨架緩釋片等。

①水溶性骨架，常用段甲基纖維素（CMC）、羥丙基甲基纖維素（HPMC）、聚乙

烯此咯烷酮（PVP）等為骨架材料；

②脂溶性骨架，常用脂肪、蠟類物質(zhì)為骨架材料

不溶性骨架緩釋片，以不溶于水或水溶性極小的高分子聚合物，無毒塑料為

骨架材料制成的藥片。常用的不溶性骨架材料有：乙基纖維素、聚乙烯、聚丙烯、

聚硅氧烷和聚氧乙烯等。為了調(diào)節(jié)釋藥速率可在處方中加入電解質(zhì)（如氧化鈉、氧

化鉀或硫酸鈉等）、糖類（如乳糖、果糖、蔗糖或甘露糖醇等）和親水凝膠（如羥

丙甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉或西黃蓍膠等）。

蠟質(zhì)骨架緩釋片是以惰性脂肪或蠟類等物質(zhì)為骨架材料，與藥物一起制成的

片劑。常用的蠟質(zhì)骨架材料有：蜂蠟、氫化植物油、合成蠟、硬脂酸丁酯、硬脂酸、

巴西棕桐蠟、甘油硬脂酸酯、丙二醇一硬脂酸酯和十八烷醇等。常用的骨架致孔導(dǎo)

劑有聚乙烯毗咯烷酮、微晶纖維素、聚乙二醇一1500、—1400、-600和水溶性表

面活性劑。

親水凝膠骨架緩釋片以親水性高分子聚合物為骨架材料制成。親水凝膠骨架

材料可分四類①纖維素衍生物（甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、

羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素和羥甲基纖維素鈉等）②非纖維

素多糖（如葡萄糖、殼多糖、脫乙酰殼多糖和半乳糖甘露聚糖等）③天然膠（果膠、

海藻酸鈉、海藻酸鉀、瓊脂、角叉等膠、刺槐豆膠、爪耳樹膠和西黃蓍膠等）④乙

烯基聚合物或丙烯酸聚合物等（如聚乙烯醇和聚羥乙烯934等）混合材料骨架緩釋

片是將藥物與上述兩種以上的不溶性蠟質(zhì)和親水凝膠骨架材料相互混合后制成的。

3.3.2包衣緩釋制劑

包衣緩釋制劑是選用或多種混合包衣材料對顆粒劑、小丸劑或片劑等包衣。

緩溶性蠟質(zhì)包衣緩釋制劑是對各種含藥小丸或顆粒包以不同厚度的藥用蠟質(zhì)，

以獲得釋藥時(shí)間長短不一制劑。常用包衣材料有瓊蠟、硬脂酸、氫化棉籽油和巴西

棕桐蠟等。

微孔膜包衣緩釋制劑用微孔膜包衣，常用的微孔包衣材料有乙基纖維素，醋酸

纖維素、聚乙烯、聚丙烯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸一聚乙醇酸共聚物，高純度

聚氫乙烯、聚碳酸脂、環(huán)氧樹酯、聚酰胺、縮醛聚合物、聚酯、聚氨基甲酸酯、聚

酰亞胺、和聚苯乙烯衍生物等，在膜材料溶液中加入可溶性物質(zhì)（如微粉化糖粉等），

或其他可溶性高分子材料（如聚乙二醇和甲基纖維素等）作為膜的致孔劑，用以調(diào)

節(jié)釋藥速率。

胃溶性膜包衣緩釋制劑是用胃溶性薄膜包衣材料制備。常用的有羥丙基纖維

素，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯縮乙醛二乙胺基醋酸和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯一

中性甲基丙烯酸酯共聚物。

腸溶性膜包衣緩釋制劑，是采用不溶于胃液而溶于腸液的薄膜包衣材料制成以

往曾采用“CAP”、“MCP”、“CATHP”等纖維素。

復(fù)合材料膜包衣緩釋制劑是將多種膜材料在溶媒中混溶后，形成復(fù)合材料膜包

衣液，對藥物包衣，如聚碳酸鈉一脫乙烯殼多糖聚電解質(zhì)，乙基纖維素與水溶性包

衣材料混合使用等。

多層包衣膜膜緩釋制劑是以不同濃度的同種包衣材料溶液或不同的包衣材料

溶液依次對藥物制劑（如顆粒、小丸或片劑）分別包上兩層或多層包衣膜，常用的

胃溶性纖維素衍生物有羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、和羥乙基

纖維素等；胃溶性聚乙烯衍生物有聚乙烯毗咯烷酮，PVP—乙酸乙烯共聚物、聚乙烯

醇縮乙醛一二乙氨基醋酸共聚物和二乙氨基乙基丙烯酸甲酯一甲基丙烯酸甲酯共聚

物等；腸溶性纖維素衍生物有鄰苯二甲酸醋酸纖維素，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維

素、六氫鄰苯二甲酸醋酸纖維素和六氫鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素等；腸溶性丙

烯酸衍生物有甲基丙烯酸甲酯一甲基丙烯酸共聚物等。

3.3.3緩釋小丸制劑

緩釋小丸制劑常用的胃溶性包衣材料有：阿拉伯膠、胃溶性丙烯酸樹脂、纖維

素衍生物（如甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素等）、明膠、氫化蓮

麻油、甘油酯類、聚乙二醇、蠟質(zhì)。腸溶性包衣材料有：陰離子丙烯酸樹脂、鄰苯

二甲酸羥丙基甲基纖維素和蟲膠等。

334緩釋微囊

緩釋微囊，是將固體或液體藥物微粒用高分子物質(zhì)或共聚物包裹于表面，形成

半滲透性或密封包衣層，常用的包裹材料有：易溶于水的明膠，桃膠，甲基纖維素,

羥丙基甲基纖維素，聚乙烯毗咯烷酮和聚乙二醇等，不溶于水的乙基纖維素，尼龍

和甲基丙烯酸酯共聚物類，可溶于酸性介質(zhì)的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯一中性甲基

丙烯酸酯共聚物等，可溶于堿性介質(zhì)的陰離子聚合物甲基丙烯酸共聚物、鄰苯二甲

酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和鄰苯二甲酸乙酸乙烯脂等。

3.3.5多層緩釋片

多層緩釋片，現(xiàn)代多層壓片機(jī)為緩釋制劑的制備技術(shù)開辟一新途徑。些機(jī)器使

兩層或三層釋藥速率各不相同的顆粒壓成片劑。其中一層較堅(jiān)硬，以使片劑輸經(jīng)腸

道時(shí)大部分時(shí)間可保持劑型的完整性。常用輔料羥甲基纖維素、磷酸鈣、乳糖、高

嶺土、甘露醇、淀粉蔗糖、葡萄糖等。

336緩釋膠囊

緩釋膠囊通常是將藥物制成包衣厚度不同的小丸、顆粒、小珠和微囊等，加入

適量硬膠殼內(nèi)制成，也可將藥物溶于或混懸于不同的溶媒或不同的輔料骨架材料混

勻填充入膠丸制成。采用玉米膠和蟲膠也有微晶纖維素等輔料包衣。

3.3.7藥樹脂緩釋制劑

藥樹脂緩釋制劑用離子交換原理研究口服緩釋、控釋制劑。常用輔料乙基纖維

素等。

3.3.8磁性緩釋制劑

磁性緩釋制劑是在外磁場的導(dǎo)引下，使制劑吸著在消化道的病灶區(qū)或癌變區(qū)，

然后緩釋出藥物，口服制劑所用詞性材料系對人體無毒性、具有較高的磁導(dǎo)率的碳

基鐵等純鐵、磁鐵礦、正鐵酸鹽、Y—三氧化二鐵、鐵銀合金、鐵鋁合金和鐵鉆合

金等。常用輔料做賦形劑可采用乙基纖維素、聚乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸或甲基丙

烯甲酯等高分子聚合物。制備時(shí)還應(yīng)加適量聚乙烯毗咯烷酮和硬脂酸鎂充分混合。

3.3.9緩釋藥物膜劑

將藥物包裹在多聚物薄膜隔室內(nèi)，或溶解分散在多聚物膜片中而制成的緩釋膜

狀制劑。

常用水溶性膜材料有聚乙烯醇、羥甲基纖維素鈉、聚乙烯口比咯烷酮，海藻酸鈉、

甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和鄰苯一甲酸醋酸纖維素等。不溶

于水有乙基纖維素、醋酸纖維素、乙烯一乙酸乙烯共聚物等?？缮锝到獾哪げ牧?/p>

有聚乳酸和聚二甘醇酸一乙二醇等。

從上面各種制備緩釋制劑的輔料很多?，F(xiàn)有可能用于商品生產(chǎn)的輔料可以歸納

為以下40多種：天然產(chǎn)物及其簡單提取物如巴西棕桐蠟、鯨蠟、玉米膠、瓊脂、海

藻酸鈉、明膠、蟲膠、果膠、爪耳樹膠、角叉菜膠、刺槐豆膠、西黃蓍膠和膽番醇。

纖維素衍生物有乙基纖維素、甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二

甲酸醋酸纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基

纖維素、羥甲基纖維素和羥甲基纖維素鈉。丙烯酸樹脂有甲基丙烯酸二甲氨基乙酯

—中性甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯一甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸一

丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸三甲鏤酯一丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸三甲鏤酯

-甲基丙烯酸酯共聚物和丙烯酸一甲基丙烯酸酯。

乙烯基聚合物有聚鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙烯毗咯烷酮、聚乙烯醇、聚苯

乙烯、聚羥乙烯和聚氫乙烯。

其他還有十八烷醇、甘油一硬脂酸酯、尼龍、糊精、殼多糖、脫乙酰殼多糖、

鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、硬脂酸、葡萄糖、聚乙二醇、聚丙烯和聚

硅氧烷。

3.4作用原理

緩釋片含有一種凝膠基質(zhì)，可以控制藥物的溶出速度及釋放，并隨著PH值的不

同，藥物的溶出速度和釋放速度也不同，達(dá)到緩釋的目的。

三、工藝路線

1、川苜緩釋片的制備工藝路線圖

1.1川號前處理流程圖

V

一

(--------\

滅菌

U

（包裝］

T

涉及的設(shè)備有：洗藥機(jī)、剁刀式切藥機(jī)、破碎機(jī)、靶式氣流粉碎機(jī)、微波滅菌機(jī)等。

1.2川茸緩釋片制備工藝路線

［凈藥材）

［—煮）

［炮制）

*

［提取揮發(fā)油）

涉及的設(shè)備：動(dòng)態(tài)提取生產(chǎn)線、蝶片式離心機(jī)、噴霧干燥機(jī)、乙醇回收裝置、

藥材上料系統(tǒng)、出渣系統(tǒng)（含壓渣）、超臨界萃取裝置等。

2、川茸緩釋片的制備工藝詳細(xì)描述

2.1川茸藥材產(chǎn)地的選擇

川苗的古本草名為茸穹，唐朝及以前芭穹特有歷陽（安徽和縣）、蜀（四川）、

秦川（甘肅天水）三個(gè)產(chǎn)地。隨著不斷引種，歷史上出現(xiàn)了川苜（四川）、西苜（甘

肅）、撫茸（又名茶茸，產(chǎn)地江西）、臺茸（浙江）、廣茸（廣東）、云茸（云南），

但均以四川產(chǎn)的川茸為最佳。

2.2川茸緩釋片的制備工藝

2.2.1凈制除去雜質(zhì)。

2.2.2切制洗凈，潤透，切薄片。

2.2.3干燥干燥溫度為50℃,干燥時(shí)間4.5ho

2.2.4粉碎

粉碎川茸時(shí)應(yīng)盡量與其他藥物共同粉碎，如必須單獨(dú)粉碎時(shí)，應(yīng)特別注意加強(qiáng)

自我防護(hù)及粉碎間的通風(fēng)

2.2.5滅菌

川苗中有揮發(fā)成分就盡量不能高壓蒸汽滅菌。巴氏消毒60C左右就可以了。

2.2.6煎煮

通過對不同煎煮方法和時(shí)間的考察，發(fā)現(xiàn)其對川苜揮發(fā)油含量均有不同程度的

影響。川可揮發(fā)油含量結(jié)果是浸泡后下〉浸泡后直接煎煮〉直接后下，再分別煎煮

5,10,20,30min,以煎煮10min為最高；浸膏得率以浸泡后下最高。說明川茸

入煎劑宜浸泡后下。

由于川苜的有效成分包括揮發(fā)性成分和非揮發(fā)性成分，在臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)根據(jù)需

要區(qū)別應(yīng)用：若應(yīng)由揮發(fā)性成分發(fā)揮主要療效時(shí)，其煎煮時(shí)間應(yīng)控制在10min左右,

若由非揮發(fā)性成分發(fā)揮主要療效時(shí)，其煎煮時(shí)間應(yīng)至少在30min以上，或者根據(jù)臨

床需要采用其他制劑。

2.2.7炮制

1.酒制酒川苜

（1）取凈川苜片，用黃酒拌勻，潤透，置鍋內(nèi)用文火加熱，炒干，取出，放涼。

每川茸片100kg,用黃酒lOkgo

（2）取川茸，洗凈，置容器內(nèi)，加入酒與適量清水，使吸盡潤透后，蒸3—4

小時(shí)，取出，切薄片，曬干。每川苜100kg,用白酒10kg。

（3）取原藥材洗凈，加水浸1天，煮至內(nèi)心金黃色為度，撈起，保留原汁，加

酒悶1夜，曬干，再用原汁潤透切片，干燥。每川苜100kg用酒地1kg。

2.炒制

（1）炒黃取川茸片，置鍋內(nèi)，用文火炒至黃色，取出，放涼。

（2）炒焦取川苜片，置鍋內(nèi)，用文火炒至微焦。

3.一制

將鍋燒熱，撒下麥秋，至冒煙時(shí)加入川茸片，炒至深黃色，取出，篩去數(shù)，放

涼。每川茸片100kg,用放皮18kgo

4.酒、熬制

用酒拌勻川苜片，將鍋燒熱。加入秋皮，炒至深黃色，取出，篩去數(shù)，放涼。

每川茸片100kg,用白酒10kg。

川苗各炮制品，其揮發(fā)油含量均較生品有不同程度的降低。說明炮制可去其油，

緩和其辛溫燥烈之性。揮發(fā)油含量（ml/100g）由高到低順序?yàn)?，生品＞酒炙品?/p>

醋炙品＞炒黃品＞酒煮品；加輔料炮制（酒制和醋炙）后，揮發(fā)油中低沸點(diǎn)組分有

多增加，高沸點(diǎn)組分的峰數(shù)和峰位無明顯變化，炒黃品與生品的組分基本一致。

從揮發(fā)油分析結(jié)果可看出：酒制法較其它方法可以最大限度保留揮發(fā)油成分，

酒炒使揮發(fā)油降低適中，輔料酒又起協(xié)同作用，增強(qiáng)活血行氣之功效。這樣既去油

緩和藥性，又有協(xié)同作用，因此認(rèn)為酒炒法為川茸較為理想的炮制方法。

2.2.8提取揮發(fā)油

1、C02超臨界（SFE-C02）萃取

取凈制川苜，粉碎成細(xì)粉，在40C、250kg/cm壓力下萃取，得澄明橙紅色液狀

物。

2、水蒸氣蒸儲

取凈制川苜,加5倍量水，浸泡24h,用揮發(fā)油提取器水蒸氣蒸儲4h,得油水混合物,

除去雜質(zhì)用無水Na2s04脫水,得黃色液狀揮發(fā)油。

3、雙提法提

取凈制川苗，加水8倍量，提取揮發(fā)油8h,收集揮發(fā)油備用。水提液部分趁熱濾

過，濾液濃縮至相對密度1.01-1.02(55?60℃)；加入95%乙醇使其達(dá)含醇量60%,

冷藏24h。取出，濾過.濾液回收乙醇至無醇味，濃縮至稠膏狀，80℃減壓干燥。

4、不同濃度乙醇提取

取凈制川苜，分別用70虬80%,90%乙醇提取兩次，溶媒量分別為8倍、6倍；提

取時(shí)間分別為2h、lh。醇提取液合并，回收乙醇至無醇味，濃縮至稠膏狀，80℃減

壓干燥。

本工藝過程用C02超臨界(溫度31.3C,壓力7.15MPa)萃取。

C02超臨界萃取分離原理

是利用超臨界C02對某些特殊天然藥物產(chǎn)物具有特殊溶解作用，利用超臨界C02

的溶解能力與其密度關(guān)系，即利用壓力與溫度對超臨界C02溶解能力的影響而進(jìn)行

的。

在超臨界狀態(tài)下，將超臨界C02與待分離的物質(zhì)接觸，使其有選擇性的把極性大

小、沸點(diǎn)高低和分子量大小的成分依次萃取出來。當(dāng)然，對應(yīng)各壓力范圍所得到的

萃取物不可能是單一的，但可以控制條件得到最佳比例的混合成分，然后借助減壓、

升溫的方法使超臨界流體變成普通氣體，被萃取物質(zhì)則完全或基本析出，從而達(dá)到

分離提純的目的，所以超臨界C02萃取過程是由萃取和分離組合而成的。

超臨界萃取裝置

萃取供應(yīng)系統(tǒng)、低溫系統(tǒng)、高壓系統(tǒng)、萃取系統(tǒng)、分離系統(tǒng)、改性劑供應(yīng)系統(tǒng)、

循環(huán)系統(tǒng)、計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)。

2.2.9制劑

由于川芭揮發(fā)油不穩(wěn)定及易揮發(fā)，對藥物的穩(wěn)定性及療效有很大影響,故采用B

-環(huán)糊精(B-CD)對川苜油進(jìn)行包合實(shí)驗(yàn),以使其粉末化，降低其揮發(fā)性，增加溶解性

和穩(wěn)定性，便于制成多種劑型，提高療效。

包合物制備方法：

1.飽和水溶液法

取3-CD,加一定量的蒸儲水,在規(guī)定溫度下配制成飽和溶液,緩慢定量滴加揮

發(fā)油，保溫?cái)嚢枰欢〞r(shí)間，使成混懸態(tài),冷藏24h,抽濾,得白色沉淀物,用石油酸清洗,

干燥，即得。

2.超聲波法

取B-CD制成規(guī)定溫度下的飽和溶液,定量滴加揮發(fā)油,置超聲波清洗器中按規(guī)

定時(shí)間超聲處理,冷藏24h,抽濾,用石油酸清洗,干燥，即得。

3.膠體磨法

取B-CD置膠體磨中，加適量蒸儲水,在規(guī)定溫度下緩慢加入定量揮發(fā)油,按規(guī)

定時(shí)間研磨,冷藏24h，抽濾,用石油酸清洗,干燥，即得。

包合方式及包合時(shí)間對包合效果有極顯著影響。

最佳工藝條件為揮發(fā)油與B-CD比例為1：9，采用膠體磨法，在60℃時(shí)研磨90

min。

3-CD

四、討論

1、提取揮發(fā)油方法的選擇

1.1對出膏率的影響

出膏率從大到小的順序?yàn)?0%醇提＞80%醇提＞90%醇提〉雙提法〉C02超臨界萃

取。

1.2工藝路線評價(jià)

雙提法優(yōu)點(diǎn)為操作簡單、成本低，出膏率小于醇提法。缺點(diǎn)為揮發(fā)油提取

程長。醇提法優(yōu)點(diǎn)為對川茸的有效成分提取較完全，缺點(diǎn)是出膏率較高。C02超臨界

萃取法對有效成分提取較完全，出膏率較低，有利于制劑成型。缺點(diǎn)是生產(chǎn)成本較

高。

1.3水蒸氣蒸儲法與SFE-CO2法比較

水蒸氣蒸儲法收油率為0.015%，從中分離鑒定了12個(gè)成分，主要為亞油酸

(相對含量52.8%)、棕桐酸(相對含量31.0%),而有效成分藁本內(nèi)酯為1.96%;SFE

法收油率為3.75%，從中分離鑒定了32個(gè)成分，藁本內(nèi)酯的相對含量為57.2%，亞油

酸含量為25.1%o水蒸氣蒸儲法中熱不穩(wěn)定及易氧化的成分較少，而SFE法提取物

中則相對較多。這說明超臨界流體萃取過程中排除了有關(guān)化學(xué)成分遇氧氧化和見光

反應(yīng)的可能性，萃取物能夠保持其自然風(fēng)味，還可萃取出一系列烷燒類、有機(jī)酸及其酯

類成分。

(1)水蒸氣蒸儲樣品不含脂肪酸，脂肪酸酯相對含量也較少;而SFE所得揮發(fā)油

尚含有較多的脂肪酸、脂肪酸酯。

(2)水蒸氣蒸鐳樣品中藁本內(nèi)酯相對含量較SFE相應(yīng)增高;SFE所得揮發(fā)油中

雖然內(nèi)酯類成分相對含量較低，但總揮發(fā)油提取率遠(yuǎn)高于水蒸氣蒸儲所得樣品，因此

實(shí)際含量較水蒸氣蒸儲高。究其原因，主要是由于水蒸氣蒸儲法會引起某些成分的破

壞和丟失，而SFE萃取溫度低，系統(tǒng)密閉，具有萃取效率高、時(shí)間短的優(yōu)點(diǎn)，可大量保存

對熱不穩(wěn)定及易氧化的成分，一些菇烯類物質(zhì)不易損失，而脂肪族也能被萃取,更能真

實(shí)反映藥材中的化學(xué)組分

故選擇SFE-C02法。

2、萃取條件的選擇(萃取壓力、溫度、靜態(tài)萃取時(shí)間、動(dòng)態(tài)萃取量、改性劑加

入量)

2.1萃取壓力的選擇

先在不加改性劑的情況下，選萃取溫度為40℃,靜態(tài)時(shí)間5min,動(dòng)態(tài)流量5ml,

改變壓力從13.8MPa至48.3MPa+每隔6.895MPa萃取測定一個(gè)點(diǎn)，結(jié)果隨著壓力

的增加，萃取效率隨之增加，當(dāng)壓力超過41.4MPa時(shí).萃取效率反而下降，因此,

選擇41.4MPa為最佳萃取壓力。

2.2萃取溫度的選擇

固定壓力為41.4MPa,靜態(tài)時(shí)間5rain,動(dòng)態(tài)量5ml,溫度從40?80℃+每隔10℃

取一個(gè)點(diǎn)。在40?60℃區(qū)間內(nèi)，由于萃取物質(zhì)揮發(fā)性隨溫度增加而上升，故萃取效

率上升，但在高溫區(qū)時(shí)，則溫度上升，萃取效率反而下降，因此，選擇溫度60℃o

2.3靜態(tài)萃取時(shí)間的選擇

在本實(shí)驗(yàn)中，我們設(shè)置了靜態(tài)時(shí)間為2,5,10,15,20rain5個(gè)點(diǎn)。從2-10min,

提取率隨時(shí)間的增加而增加；15min,20rain時(shí)的提取效率與lOmin時(shí)相近，因此+

選擇lOrain作為萃取時(shí)間。

2.4動(dòng)態(tài)流量的選擇

在對2ml,5mL10mL15mL20ml定點(diǎn)考察時(shí)，可以發(fā)現(xiàn)，萃取效率于10ml最

高，且再多體積時(shí)，效率近似，因此，實(shí)驗(yàn)中采用10ml作為動(dòng)態(tài)萃取量。

2.5改性劑加入量的選擇

改性劑乙醇加入量從0l~0.6mL每0.1ml為1個(gè)點(diǎn)。改性劑加入對提高萃取

效率有一定作用，但改性劑濃度過高反而使萃取效率下降。因此，在實(shí)驗(yàn)中，選擇

乙醇量為0.4mlo

3、緩釋制劑的選擇

口服緩釋制劑一般都是通過藥物的溶出、擴(kuò)散、滲透及離子交換等特性加以控

制的。在不少情況下，主要是通過選擇適宜的輔料，采用制劑技術(shù)來達(dá)到延緩釋藥

目的。

設(shè)計(jì)緩釋藥物制劑應(yīng)考慮藥物本身理化性質(zhì)的影響，如晶型的類型，藥物的溶

解度、分配系數(shù)，藥物在消化液中的穩(wěn)定性及體內(nèi)吸收與血漿蛋白的結(jié)合率，藥物

PKA值與生物膜通透性間的關(guān)系等。同時(shí)，也要考慮生理因素對緩釋劑型性能的影

響：藥物的吸收、分布、代謝、藥物作用的緩釋時(shí)間、治療指數(shù)及疾病狀況等。

由于川茸揮發(fā)油不穩(wěn)定及易揮發(fā)，對藥物的穩(wěn)定性及療效有很大影響,故采用B2

環(huán)糊精(B-CD)對川苜油進(jìn)行包合實(shí)驗(yàn)，以使其粉末化,降低其揮發(fā)性，增加穩(wěn)定性，便

于制成多種劑型，提高療效。

4、包合物制備方法的選擇

包合方式及包合時(shí)間對包合效果有極顯著影響。

最佳工藝條件為揮發(fā)油與B