再生障礙性貧血的診療和分型專家講座

Pediatricfaculty,ShanghaiMedicalCollege,FudanUniversity再生障礙性貧血診療與分型AssociatedProfessorLuFengJuan再生障礙性貧血的診療和分型第1頁再生障礙性貧血(AA)

AA病理機制極為復(fù)雜與造血干細胞內(nèi)在增殖或分化缺點造血微環(huán)境系統(tǒng)異常骨髓微循環(huán)骨髓基質(zhì)細胞骨髓胞外基質(zhì)細胞因子機體細胞免疫異常再生障礙性貧血的診療和分型第2頁初級階段觀念

是一組由化學(xué)、物理、生物、藥品造血組織“蟲子/種子/土壤”異常骨髓造血干細胞及造血微環(huán)境損害造血功效衰竭“綜合癥”以致紅骨髓被脂肪組織所代替血中全血細胞降低疾病

是造血系統(tǒng)“重癥”之一再生障礙性貧血的診療和分型第3頁該綜合癥實際上涵蓋了全部骨髓衰竭是各種病共有癥而非獨立體系多年來圍繞可表現(xiàn)為骨髓衰竭AA、PNH、MDS、IRP產(chǎn)生了許多歧異、相互交叉、矛盾認識AA和MDS均為排除性疾病PNH與AA”互轉(zhuǎn)“和互含（AA-PNH綜合癥）IRP誤診為早期AA、增生性AA、免疫性MDS再生障礙性貧血的診療和分型第4頁相對高級階段觀念

近年來國內(nèi)外學(xué)者對AA認識：界定骨髓衰竭綜合癥不等于AA，是該綜合癥中一個明確T細胞功效亢進引發(fā)造血組織損傷，AA是一個本身免疫性疾病必定了免疫抑制治療對AA作用

獨立疾病體系再生障礙性貧血的診療和分型第5頁

再障分類及病因遺傳性：細胞遺傳學(xué)異常

原發(fā)性：原因不明

取得性

繼發(fā)性：病毒，化學(xué)藥品，射線之間區(qū)分不在于年紀而是在臨床、試驗室檢驗再生障礙性貧血的診療和分型第6頁遺傳性病因全血細胞降低12種范可尼貧血基因3種先天性皮膚角化不良基因1種Shwachman-DiamondSyndrome1種Amegakaryocytic血小板癥基因

單系血細胞降低RPS19基因突變Diamond-Blackfan貧血ELA2、GFI-1基因突變——嚴重先天性中性粒細胞降低癥再生障礙性貧血的診療和分型第7頁

范可尼貧血（FA）：

少見常染色體隱性遺傳是先天性再障中最常見類型基因定位于9q22.3最新確定FA基因是BRCA2（乳腺癌易感基因）再生障礙性貧血的診療和分型第8頁

先天性角化不全：

50%伴全血細胞低下XR、AR或AD遺傳基因定位于XR;Xq28、AD；3q26皮膚細胞色素從容，萎縮、黏膜血斑毛細血管擴張，指、趾甲萎縮

再生障礙性貧血的診療和分型第9頁Shwachman-Diamond綜合癥：AR遺傳基因定位于7q11.26SBDS基因突變伴胰腺功效低下先天性再障或伴粒細胞低下

再生障礙性貧血的診療和分型第10頁取得性AA多數(shù)取得性再障是“原發(fā)性”有明確病因占少數(shù)再生障礙性貧血的診療和分型第11頁

是因為再障發(fā)病機理所決定：外源性抗原經(jīng)過病理性免疫反應(yīng)引發(fā)T淋巴細胞激活再障骨髓中T淋巴細胞數(shù)量顯著增多活化T細胞靶細胞可能是造血細胞再生障礙性貧血的診療和分型第12頁不一樣程度造血干細胞祖細胞降低或質(zhì)缺點（端粒長度縮短）包含細胞形態(tài)學(xué)、骨髓病理學(xué)、骨髓祖細胞體外培養(yǎng)（TLC-IC)數(shù)量只有正常1%再生障礙性貧血的診療和分型第13頁

繼發(fā)性：

造成骨髓造血抑制病毒:再障病人5%有新近肝炎病史約0.1-0.2%肝炎患者發(fā)生全血細胞低下多為SAA，與肝炎病情輕重?zé)o關(guān)多發(fā)生于恢復(fù)期，兒童高于成人再生障礙性貧血的診療和分型第14頁

微小病毒B19感染:HPVB19受體為紅細胞P血型抗原

造成紅細胞生成急性自限性停滯

-急性造血功效停滯

近年研究證實：骨髓中三系前體細胞成為HPVB19感染靶細胞

——引發(fā)全血細胞降低再生障礙性貧血的診療和分型第15頁

藥品：抗腫瘤藥、抗癲癇藥、抗甲狀腺藥等抗生素如氯霉素，磺胺保泰松，甲砜霉素，阿平，有機砷

化學(xué)物質(zhì):苯及其衍生物早期苯中毒常表現(xiàn)粒細胞降低，溶血晚期或慢性苯中毒表現(xiàn)為再障再生障礙性貧血的診療和分型第16頁診療與分型再障診療標準：

全血細胞降低，網(wǎng)織紅細胞絕對值降低 <50×109/L

普通無肝脾腫大

骨髓最少1個部位增生減低或重度減低 （如增生活躍，需有巨核細胞顯著降低）

骨髓小粒非造血細胞增多

有條件者做骨髓活檢（必須）顯示造血組織降低，脂肪組織增多再生障礙性貧血的診療和分型第17頁除外可引發(fā)全血細胞降低其它疾?。?/p>

如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）

骨髓增生異常綜合癥（MDS）中難治性貧血(RA)

急性造血功效停滯，骨髓纖維化，急性白血病，惡性組織細胞增多癥再生障礙性貧血的診療和分型第18頁再障分型標準急性再障（重型再障-Ⅰ型，SAA-Ⅰ）

臨床表現(xiàn)：起病急，進行性貧血，常伴多部位嚴重感染，首發(fā)癥以出血（內(nèi)臟出血）

血象：除血紅蛋白進行性下降外，尚須符合以下3項中2項：網(wǎng)織紅細胞<1%，絕對值<15×109/L中性粒細胞絕對值<0.5×109/L血小板<20×109/L

再生障礙性貧血的診療和分型第19頁

骨髓象：

多部位骨髓增生減低，三系造血顯著降 低、非造血細胞明增多

增生活躍有淋巴細胞增多（>70%）和/或 巨核細胞顯著降低

骨髓小粒中非造血細胞顯著增多再生障礙性貧血的診療和分型第20頁

慢性再障(CAA)臨床：起病慢，病程進展遲緩，以貧血（輕-中度）為首發(fā)癥，感染和出血較輕血象：Hb下降較慢，網(wǎng)織紅細胞、白細胞、血小板中2～3項減低（包含血小板減低），但常較急性再障高再生障礙性貧血的診療和分型第21頁骨髓象2～3系細胞減低（巨核細胞必須減低）淋巴細胞增多（>30%）最少1個部位增生不良如增生良好，紅系常有晚期晚幼紅細胞（炭核）百分比增多巨核細胞顯著降低骨髓增生減低程度常為髂骨>棘突>胸骨

再生障礙性貧血的診療和分型第22頁

慢性重型再障（SAA-Ⅱ）：慢性再障基礎(chǔ)上病情加重外周血象、骨髓象達SSA-Ⅰ標準

極重型再障（VSAA）近年國內(nèi)有學(xué)者將中性粒細胞<0.2×109/L 重型再障再生障礙性貧血的診療和分型第23頁

難治型再障（RAA）：慢性再障，病情雖未到達SAA嚴重程度以雄性激素為主聯(lián)合治療>6個月無效將這類非重型再障歸為難治性再障再生障礙性貧血的診療和分型第24頁

國外診療

重型再障臨床表現(xiàn)：血象：具備以下三項中二項粒細胞<0.5×109/L網(wǎng)織紅細胞<1%（經(jīng)比積校正后）血小板<20×109/L中性粒細胞<0.2×10^9/L為極重型再生障礙性貧血的診療和分型第25頁骨髓象：骨髓細胞增生程度<正常25%或中～重度降低為正常50%非造血細胞>70%再生障礙性貧血的診療和分型第26頁

除外粒細胞缺乏

惡性貧血

白血病前期

骨纖維化

FA所致全血細胞降低再生障礙性貧血的診療和分型第27頁

輕型再障

骨髓增生降低

全血細胞降低

英國皇家進修學(xué)院

全血細胞降低，網(wǎng)織紅細胞降低

淋巴、單核、中性粒細胞均降低

（兒童淋巴細胞不低）

中性粒細胞堿性磷酸酶增加再生障礙性貧血的診療和分型第28頁

骨髓應(yīng)除外“微量白血病”

骨髓活檢增生降低

網(wǎng)狀纖維不增加

除外PNH及FA再生障礙性貧血的診療和分型第29頁

再障診療思維與步驟

最簡單主要診療指標：

起病情況家族史；是否有血液系統(tǒng)疾病臨床表現(xiàn)，肝脾淋巴結(jié)體征血象及骨髓象發(fā)覺除外可造成全血細胞低下其它疾病

再生障礙性貧血的診療和分型第30頁

在疑難血液病診療過程：血常規(guī)；骨髓穿刺和/或活檢；血液系統(tǒng)疾病診療過程中起著不可替代作用經(jīng)過細胞免疫學(xué)、細胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)等方法再生障礙性貧血的診療和分型第31頁

以下方面有助診療：

網(wǎng)織紅細胞再障時;可降至0%，亦可高至2%-4%網(wǎng)織紅細胞絕對值<50×109/L紅細胞多顯著降低紅細胞降至1×1012/L，即網(wǎng)織細胞為4%絕對值僅為4×109/L

再生障礙性貧血的診療和分型第32頁

骨髓增生程度：再障時骨髓增生程度可降低、可正常、甚至可增生顯著活躍骨髓增生程度對再障無診療意義與患者疾病分型、穿刺部位及病程早晚相關(guān)再生障礙性貧血的診療和分型第33頁

急性型多部位骨髓增生減低

慢性型胸骨骨髓多增生活躍，髂骨常增 生減低

髂骨部位骨髓可有局部增生灶， 必須作骨髓活檢

各型患者任一部位骨髓，病程早期多增生活躍，晚期可增生減低

患者紅髓體積縮小，黃髓擴大， 骨髓脂肪化再生障礙性貧血的診療和分型第34頁

急性再障骨髓:病變廣泛，多部位增生減低

慢性再障骨髓:仍保留增生活躍骨髓紅系百分比增加，晚幼紅細胞（炭核）比例增高（正常11%～15%）再障患者，骨髓中巨核細胞少見或未見多部位骨髓穿刺對再障診療及病情估價有主要意義再生障礙性貧血的診療和分型第35頁

骨髓小粒及骨髓片油滴

骨髓小粒：由造血細胞圍繞血管形成正常骨髓涂片脂肪細胞與造血細胞之比>1:1如骨髓增生活躍，而骨髓小粒造血細胞百分率降低有較多組織嗜堿細胞，有利于再障診療再生障礙性貧血的診療和分型第36頁

骨髓片油滴

骨髓液滴于玻片上，肉眼觀察有沒有油滴按以下標準區(qū)分:

無油滴（-）

油滴少而小，呈細沙狀（+）

油滴多且較大,直徑1mm以上，血片尾部油滴不易干燥（++）

油滴聚集成片（+++）

油滴為（++）或（+++）有利于再障診療再生障礙性貧血的診療和分型第37頁再障相關(guān)疾病判別診療

先天性再生障礙性貧血(FA)：

AR遺傳，患病率約1/35萬國外報道1000+例國內(nèi)報道20+例再生障礙性貧血的診療和分型第38頁

FA綜合癥發(fā)病機制DNA交聯(lián)修復(fù)缺點細胞周期調(diào)控異常GM-CSF，干細胞因子，IL-6低下對凋亡反應(yīng)異常相關(guān)37%無先天畸形伴血象及骨髓象異常者Estren-Dameshek綜合癥

再生障礙性貧血的診療和分型第39頁

臨床特點

合并先天畸形：

皮膚色素增多，棕色斑腎，脾萎縮拇指或橈骨不發(fā)育或缺如，或多指生殖系統(tǒng)發(fā)育不全，婦科疾病多見小頭，小眼球，智力低下

52%在40歲以前發(fā)生MDS或AML再生障礙性貧血的診療和分型第40頁試驗室特點

血液學(xué)：血液學(xué)異常在出生后幾年內(nèi)就表現(xiàn)進行性巨幼紅細胞性貧血，伴紅細胞i抗原表示增加貧血和血小板降低早于粒細胞降低

53%以全血細胞降低起病，少數(shù)以貧血、中性粒細胞減低起病

再生障礙性貧血的診療和分型第41頁慣用試驗：用DNA交聯(lián)劑（DEB、MMC）孵育；

有絲分裂期淋巴細胞染色體斷裂增加外周血有造血體細胞嵌合10%FA患者可得到分子遺傳學(xué)校正，等位基因逆轉(zhuǎn)正常

——懷疑FA須皮膚活檢再生障礙性貧血的診療和分型第42頁

骨髓衰竭表現(xiàn)：進行性骨髓造血功效衰竭骨髓祖系胞克隆性染色體異常（1、2號異常、7號單體）通常死于骨髓造血功效衰竭并發(fā)癥再生障礙性貧血的診療和分型第43頁少數(shù)病人以MDS或急性白血?。ˋML多見）起病貧血大多為大細胞或正細胞性外周且偶見幼稚紅或粒細胞紅細胞壽命縮短，HbF升高約75%病例骨髓增生減低，13%患者骨髓增生正?；蛏吖撬柚袧{細胞，組織嗜堿細胞增多

再生障礙性貧血的診療和分型第44頁

細胞遺傳學(xué)：依據(jù)體細胞融合分析和對MMC敏感性FA致病基因定位于9q22.3最新確定一個FA基因是BRCA260%核型正常34%克隆性細胞遺傳學(xué)異常30歲前克隆性細胞遺傳學(xué)異常發(fā)生率達67%包含染色體斷裂及數(shù)量改變等再生障礙性貧血的診療和分型第45頁FA診療懷疑FA血染色體破損試驗異常、FA正常低度懷疑高度懷疑排除其它疾病正常皮膚纖維原細胞染色體破損試驗異常、FA血液遺傳學(xué)檢驗再生障礙性貧血的診療和分型第46頁FA治療指南

開始治療指征：

血紅蛋白≤80g/L血小板計數(shù)≤30×109/L中性粒細胞數(shù)≤1×109/L有HLA匹配同胞共者推薦SCT

再生障礙性貧血的診療和分型第47頁

再障與低增生性MDS和PNH判別有時十分困難再障能夠有病態(tài)造血以幼稚前體細胞（ALIP）現(xiàn)象作為判別點時需注意再障增生灶中也可有幼稚細胞聚集再生障礙性貧血的診療和分型第48頁應(yīng)用染色體判別時須注意有報道11%經(jīng)典再障存在染色體異常常見為三體8、三體6、5q-及7號和13號染色體異常但這些異?？寺×繕O少，暫時可自發(fā)消失或見于免疫抑制劑治療者再生障礙性貧血的診療和分型第49頁缺乏顯性溶血，Ham試驗陰性常累積單核細胞和中性粒細胞克隆量少，易改變，也有些人認為“無必要嚴格區(qū)分，均可按照國內(nèi)當前慣用CSA+雄激素方案治療但必須注意再障伴有顯著PNH克隆者不宜用ATG治療因為后者引發(fā)血清病可激發(fā)血管內(nèi)溶血再生障礙性貧血的診療和分型第50頁

PNH：為紅細胞膜取得性缺點對激活補體異常敏感慢性血管內(nèi)溶血臨床表現(xiàn)與睡眠相關(guān)，間歇發(fā)作血紅蛋 白尿為特征伴全血細胞降低和重復(fù)血栓形成再生障礙性貧血的診療和分型第51頁無血紅蛋白