臨床多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)樣肺癌如定義、病理特征、隨訪(fǎng)策略、診斷分期及治療要點(diǎn)

臨床多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)樣肺癌如定義、病理特征、隨訪(fǎng)策略、診斷分期及治療要點(diǎn)肺癌在世界范圍內(nèi)發(fā)病率雖位居第2位，但病死率仍高居首位。早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療是降低肺癌病死率的重要手段。多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)（GGN）樣肺癌是同時(shí)性多原發(fā)肺癌的一種特殊類(lèi)型，同時(shí)存在2個(gè)及2個(gè)以上病灶，具有惰性發(fā)展、極少淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、病理階段相同或不同、驅(qū)動(dòng)基因突變具有差異性、影像學(xué)表現(xiàn)多樣化和預(yù)后較好等特點(diǎn)。隨著CT篩查的普及，越來(lái)越多的多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)被檢出。肺結(jié)節(jié)的相關(guān)分類(lèi)及病理演變過(guò)程根據(jù)肺GGN內(nèi)是否含有實(shí)性成分，分為純磨玻璃結(jié)節(jié)（pGGN）、部分實(shí)性結(jié)節(jié)（mGGN）和實(shí)性結(jié)節(jié)，而pGGN及mGGN又稱(chēng)為亞實(shí)性結(jié)節(jié)（SSN）。肺GGN常被認(rèn)為可能是癌前病變或早期肺癌的征象，而GGN樣肺癌（GGN-LC）具有惰性發(fā)展和極少淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)，預(yù)后良好，這類(lèi)肺癌不同于傳統(tǒng)意義上的早期肺癌，應(yīng)該是肺癌中的特殊亞型。GGN樣肺癌的病理類(lèi)型為肺腺癌相關(guān)的組織亞型，可涉及從肺泡上皮不典型腺瘤樣增生（AAH）到原位腺癌（AIS），到微浸潤(rùn)腺癌（MIA），再到浸潤(rùn)性腺癌（IAC）等多個(gè)腺癌演進(jìn)階段。多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)的定義和病理特征多發(fā)GGN一般是指肺內(nèi)同時(shí)存在2個(gè)及2個(gè)以上最大徑≤30mm的GGN病灶，多發(fā)GGN樣肺癌（mGGN-LC）是同時(shí)性多原發(fā)肺癌的一種特殊類(lèi)型，同時(shí)存在2個(gè)及2個(gè)以上病灶；其具有「惰性」發(fā)展、極少淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、病理階段相同或不同、驅(qū)動(dòng)基因突變具有差異性、影像學(xué)表現(xiàn)多樣化和預(yù)后較好等特點(diǎn)。

多發(fā)GGN樣肺癌與單發(fā)結(jié)節(jié)的臨床病理特征相比沒(méi)有差異，主要取決于主病灶。主病灶是指影像學(xué)上多發(fā)GGN中長(zhǎng)徑最大或?qū)嵭猿煞终急龋–TR）最高或提示惡性征象最高的病灶。主病灶是分期、判斷治療時(shí)機(jī)、確定手術(shù)范圍及估計(jì)預(yù)后的重要參考指標(biāo)。多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)的隨訪(fǎng)策略多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)的隨訪(fǎng)與單發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)類(lèi)似。CT是隨訪(fǎng)和診斷肺GGN的首選方法，建議有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用64排及以上多排螺旋CT，強(qiáng)調(diào)薄層HRCT掃描、靶掃描或靶重建，不需要注射對(duì)比劑。臨床上將隨訪(fǎng)3個(gè)月后消失的GGN稱(chēng)為暫時(shí)性GGN，未消失者稱(chēng)為持續(xù)性GGN。持續(xù)性GGN有潛在惡性的可能，一般需要經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間的發(fā)展才可能演變成惡性。因此發(fā)現(xiàn)GGN要采用「觀察-等待」的方法進(jìn)行一定時(shí)間的隨訪(fǎng)，觀察其動(dòng)態(tài)變化，以便確定GGN的性質(zhì)。pGGN和mGGN隨訪(fǎng)策略有所不同：1.pGGN：（1）最大徑<8mm者每年復(fù)查1次CT；（2）pGGN最大徑8～14mm者每半年復(fù)查1次CT；（3）最大徑≥15mm者應(yīng)在3個(gè)月復(fù)查1次CT。pGGN在5年的隨訪(fǎng)過(guò)程中約13%～23%會(huì)有所增長(zhǎng)。2.mGGN：（1）最大徑<6mm、實(shí)性成分<5mm或CTR<25%者6個(gè)月復(fù)查1次CT；（2）最大徑>6mm、實(shí)性部分≥5mm或CTR≥25%者應(yīng)在3個(gè)月復(fù)查1次CT。mGGN在5年的隨訪(fǎng)過(guò)程中約48%～55%會(huì)有所增長(zhǎng)。

如果有主病灶，推薦首次檢查后1～3個(gè)月再行CT隨訪(fǎng)；如果病變持續(xù)存在，進(jìn)行至少3年的隨訪(fǎng)，一般推薦5年，或者推薦活檢或外科治療，尤其是對(duì)內(nèi)部實(shí)性成分直徑>5mm的病灶。如果沒(méi)有主病灶，即結(jié)節(jié)均為直徑>5mm且<10mm的pGGN，或者實(shí)性成分<5mm的mGGN，推薦首次檢查后1～3個(gè)月再行CT隨訪(fǎng)；如無(wú)變化，其后至少3年內(nèi)每年1次CT隨訪(fǎng)，一般推薦5年；如果發(fā)現(xiàn)病灶變化，應(yīng)調(diào)整隨訪(fǎng)周期。隨訪(fǎng)過(guò)程中GGN增長(zhǎng)和實(shí)性成分變化是核心指標(biāo)；在隨訪(fǎng)過(guò)程中出現(xiàn)如下情況多考慮為惡性：（1）病灶最大徑增長(zhǎng)，倍增時(shí)間符合腫瘤生長(zhǎng)規(guī)律；（2）pGGN病灶穩(wěn)定或增長(zhǎng)，并出現(xiàn)實(shí)性成分；（3）mGGN病灶穩(wěn)定，但實(shí)性成分增加；（4）出現(xiàn)其他惡性征象，如分葉征、毛刺征、胸膜凹陷征、支氣管充氣征、空泡征、血管集束征或血管在結(jié)節(jié)內(nèi)扭曲擴(kuò)張及囊腔型等征象。多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)診斷及分期多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)的影像學(xué)診斷主要依靠CT檢查，pGGN原則上不建議做增強(qiáng)CT掃描，但是最大徑超過(guò)8mm的實(shí)性結(jié)節(jié)或?qū)嵭猿煞帧?mm的mGGN以及與肺血管關(guān)系密切或者懷疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者建議行常規(guī)劑量增強(qiáng)薄層CT檢查明確結(jié)節(jié)性質(zhì)。PET-CT對(duì)GGN病灶的診斷價(jià)值有限。人工智能技術(shù)目前正應(yīng)用于臨床，AI的進(jìn)步可能有助于醫(yī)生發(fā)現(xiàn)和診斷GGN，但需要進(jìn)一步深度學(xué)習(xí)。

病理穿刺活檢是明確GGN性質(zhì)和決定治療方式重要手段，經(jīng)胸壁肺穿刺活檢技術(shù)（PTNB）和經(jīng)支氣管肺活檢（TBLB）是最常用的兩種非手術(shù)活檢技術(shù)。部分患者可考慮胸腔鏡下活檢。目前尚無(wú)公認(rèn)的多發(fā)GGN樣肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于肺內(nèi)同時(shí)存在2個(gè)及2個(gè)以上病灶，其診斷可考慮以下幾點(diǎn)：首次發(fā)現(xiàn)的pGGN≥15mm，mGGN≥8mm（實(shí)性成分≥5mm或CTR≥25%）。在隨訪(fǎng)過(guò)程中：①≥8mm的pGGN在基線(xiàn)基礎(chǔ)上穩(wěn)定、增長(zhǎng)（≥2mm）并出現(xiàn)實(shí)性成分；②≥8mm的mGGN穩(wěn)定、增長(zhǎng)（≥2mm）或?qū)嵭猿煞衷黾印＃?）其他惡性征象，如分葉征、毛刺征、胸膜凹陷征、支氣管充氣征、空泡征、血管集束征或血管在結(jié)節(jié)內(nèi)扭曲擴(kuò)張及囊腔型等征象。（4）術(shù)后或活檢病灶間無(wú)相同的驅(qū)動(dòng)基因突變。具備前3條中的任何兩項(xiàng)可臨床診斷，3條的任何兩項(xiàng)加第4條可明確診斷。

原則上依據(jù)第8版TNM分期，對(duì)于多發(fā)GGN樣肺癌，T分期按照結(jié)節(jié)的最高T分期標(biāo)注，并用括號(hào)標(biāo)注GGN的個(gè)數(shù)（用「m」）。由于多發(fā)GGN樣肺癌極少有淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，對(duì)N和M分期影響不大，但是仍要按照患者的具體情況進(jìn)行總體評(píng)估：例如T1a（5）N0M0。多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)治療術(shù)前采用MDT工作模式和醫(yī)患共同決策，討論制訂個(gè)體化治療方案。手術(shù)是處理多發(fā)GGN樣肺癌主要和最有效的手段，手術(shù)切除的預(yù)后好，即使是亞肺葉切除也不影響預(yù)后。外科處理沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)模式，建議術(shù)前采用MDT工作模式和醫(yī)患共同決策，討論制訂個(gè)體化治療方案。外科手術(shù)適應(yīng)癥：指主病灶（1）最大徑≥15mm的持續(xù)性pGGN，實(shí)性成分≥5mm或CTR≥25%的持續(xù)性mGGN；（2）影像學(xué)形態(tài)如分葉征、毛刺征、胸膜凹陷征、支氣管充氣征、空泡征、血管集束征或血管在結(jié)節(jié)內(nèi)扭曲擴(kuò)張及囊腔型等惡性征象者；（3）動(dòng)態(tài)隨訪(fǎng)后穩(wěn)定或增長(zhǎng)（結(jié)節(jié)最大徑增長(zhǎng)≥2mm或?qū)嵭猿煞衷黾樱┱?。術(shù)前可有多種定位方法，如經(jīng)胸壁肺穿刺定位、經(jīng)支氣管穿刺定位、3D技術(shù)等。手術(shù)禁忌證：不能耐受手術(shù)切除標(biāo)準(zhǔn)要符合一個(gè)主要條件和/或兩個(gè)或兩個(gè)以上的次要條件。主要條件：第1秒用力肺活量（FEV1）或一氧化碳彌散量（DCLO）≤50%；（2）次要條件：①FEV1或DLCO51%～60%；②高齡≥75歲；③肺動(dòng)脈高壓>40mmHg；④左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤40%；⑤休息或輕度鍛煉動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）<55mmHg或動(dòng)脈血氧飽和度（SpO2）≤88%和動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）>45mmHg。對(duì)于不愿接受外科手術(shù)或存在外科手術(shù)禁忌或外科手術(shù)無(wú)法切除所有病灶的患者，熱消融是治療肺多發(fā)GGN樣肺癌的首選治療方法之一或者是手術(shù)切除的重要補(bǔ)充。目前用于GGN治療的主要包括射頻消融（RFA）、微波消融（MWA）和冷凍消融。從2012年開(kāi)始NCCN指南推薦影像引導(dǎo)下熱消融（IGTA）技術(shù)是治療多原發(fā)肺癌的手段之一。2021年NCCN首次將IGTA作為一項(xiàng)獨(dú)立的局部治療手段在早期肺癌、多原發(fā)肺癌治療等方面進(jìn)行了推薦。支氣管鏡引導(dǎo)下熱消融是近年來(lái)出現(xiàn)一種新型消融技術(shù)，已應(yīng)用于多發(fā)GGN樣肺癌的治療，并有一定的優(yōu)勢(shì)。多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)治療后隨訪(fǎng)策略

（一）手術(shù)后隨訪(fǎng)術(shù)后隨訪(fǎng)：對(duì)于行手術(shù)切除的多發(fā)GGN樣肺癌患者，術(shù)后如無(wú)明顯殘留病灶，術(shù)后2年內(nèi)每6個(gè)月隨訪(fǎng)1次胸部CT，之后每年隨訪(fǎng)1次胸部CT。若患者術(shù)后仍有殘留病灶，則根據(jù)殘留病灶進(jìn)行隨訪(fǎng)。當(dāng)主病灶切除后，殘留病灶不管是否處理，還是穩(wěn)定增長(zhǎng)或有新發(fā)病灶，都不會(huì)影響患者的預(yù)后。新發(fā)GGN隨訪(fǎng)：建議按升級(jí)隨訪(fǎng)策略隨訪(fǎng)。pGGN：（1）最大徑<6～8mm者6個(gè)月隨訪(fǎng)1次；（2）8～14mm者每3個(gè)月隨訪(fǎng)1次。mGGN：（1）最大徑<6mm、實(shí)性成分<5mm或CTR<25%，每3個(gè)月復(fù)查1次CT。新發(fā)mGGN實(shí)性成分≥5mm或CTR≥25%時(shí)，建議行常規(guī)劑量增強(qiáng)薄層CT和/或PET-CT檢查明確結(jié)節(jié)性質(zhì)。新發(fā)GGN樣肺癌治療原則：（1）新發(fā)單病灶：亞肺葉切除手術(shù)治療為主；（2）新發(fā)多病灶：全面評(píng)估患者心肺功能后，經(jīng)MDT工作模式和醫(yī)患共同決策制訂治療方案，主要有手術(shù)切除、熱消融等方式。

（二）熱消融后隨訪(fǎng)

隨訪(fǎng)：術(shù)后1個(gè)月復(fù)查胸部CT，3個(gè)月后再?gòu)?fù)查胸部CT，主要觀察局部病灶是否完全消融以及并發(fā)癥等。以后每6個(gè)月復(fù)查胸部CT，主要觀察局部病灶是否復(fù)發(fā)、是否逐漸形成疤痕、肺內(nèi)是否有新發(fā)病灶等。兩年后