2022內(nèi)異癥相關(guān)卵巢癌診療主要內(nèi)容

2022內(nèi)異癥相關(guān)卵巢癌診療主要內(nèi)容

子宮內(nèi)膜異位癥（內(nèi)異癥）是指子宮內(nèi)膜在子宮外生長的一種常見良性疾

病，發(fā)病率約占育齡期女性的10%~15%,主要引起痛經(jīng)、慢性盆腔痛和

不孕等癥狀［I%1925年Sampson首次報(bào)道了一例內(nèi)異癥疑似惡變的病

例；目前已有大量的研究發(fā)現(xiàn)，卵巢內(nèi)異癥惡變可以引起某些特定組織類

型的內(nèi)異癥相關(guān)性卵巢癌（endometriosisassociatedovariancancer,

EAOC）o不同研究顯示，內(nèi)異癥患者發(fā)生卵巢癌的幾率約為0.3%~0.8%,

該風(fēng)險(xiǎn)比正常人群高出2~3倍⑶。

卵巢癌根據(jù)形態(tài)病理學(xué)和分子遺傳學(xué)特征通常被分為I型和II型。I型多生

長緩慢，診斷時(shí)多為早期，主要為低級別漿液性癌、低級別卵巢子宮內(nèi)膜

樣癌以及卵巢透明細(xì)胞癌、卵巢黏液性癌。相比之下，11型通常一經(jīng)診斷

已處于臨床晚期，生長迅速，侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差，主要包括高級別卵巢漿

液性癌、卵巢未分化癌、癌肉瘤等。在2016年的一篇研究中，Kurman

和Shih又提出了一種修訂和擴(kuò)展的卵巢癌發(fā)生模型，進(jìn)一步將I型卵巢癌

分為三組：（1）內(nèi)異癥相關(guān)腫瘤（包括卵巢透明細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜樣癌

和漿黏液性癌），（2）低級別漿液性癌，（3）黏液性癌和惡性Brenner

腫瘤叫

卵巢子宮內(nèi)膜樣癌（ovarianendometrioidcarcinoma,OEC）和卵巢

透明細(xì)胞癌（ovarianclearcellcarcinoma,OCCC）是兩種最常見的

EAOC,兩者在組織學(xué)上與內(nèi)異癥關(guān)系密切，目前普遍認(rèn)為其前體均是內(nèi)

異癥［5-9］。除此之外,2014年WorldHealthOrganization(WHO)關(guān)

于卵巢腫瘤分類引入了一種新的與內(nèi)異癥相關(guān)的實(shí)體腫瘤——卵巢漿黏

液性腫瘤(ovarianseromucinoustumors),這些腫瘤在形態(tài)學(xué)上由漿

液性和黏液性上皮組成，包括良性、交界性和惡性。然而，2020年WHO

將卵巢漿黏液性癌從這個(gè)實(shí)體分類中刪除，并將其重新歸類為具有黏液分

化的子宮內(nèi)膜樣癌。

一、內(nèi)異癥發(fā)生惡變的機(jī)制

迄今為止，已有大量研究闡述了內(nèi)異癥的發(fā)病機(jī)制，如經(jīng)血逆行學(xué)說、體

腔上皮化生理論和干細(xì)胞理論等，但良性內(nèi)異癥導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化的原因尚不

清楚，并沒有明確的機(jī)制。目前研究顯示其可能存在的機(jī)制有以下幾點(diǎn)。

1、基因突變

致癌基因KRAS和PI3K的激活以及抑癌基因ARID1A和PTEN的失活被

認(rèn)為是EAOC的主要發(fā)生機(jī)制。ARID1A基因作為編碼SWI/SNF復(fù)合物

的關(guān)鍵成分，在EAOC中最常發(fā)生突變。研究報(bào)道，46%~70%的OCCCs

和19%~36%的OECs存在ARID1A基因突變。雖然ARID1A不是

PI3K/AKT通路的直接組成部分，但ARID1A突變誘導(dǎo)了PI3K/AKT通路

的異常激活。而PI3K/AKT/mTOR通路的激活在腫瘤的惡性轉(zhuǎn)化及其生

長、增殖和轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用。另外，在40%~51%的OCCCs和

27%?43%的OECs中發(fā)現(xiàn)了PIK3CA突變。PTEN在5%的OCCCs和

29%的ECs中也發(fā)生了突變。除此之外，MAPK通路的基因，如KRAS

等，也經(jīng)常在OCCC和OECs中發(fā)生突變口叫

Figure1.Alteration<>fP13K/AKTandRAS/MAPKpathwaysinmdomrtrium,endometriosis,andendometri<*?is-

asMXiotcdovariancancer(EAOC).

2、其他機(jī)制

內(nèi)異癥是一種慢性炎癥性疾病，導(dǎo)致其發(fā)生惡變還有其他機(jī)制，例如，內(nèi)

異癥患者本身存在較高水平的雌激素，從而引起細(xì)胞增殖，并向惡性轉(zhuǎn)化；

免疫微環(huán)境改變；炎癥因子如基質(zhì)金屬蛋白酶3(MMP-3)、白細(xì)胞介素

參與并促進(jìn)EAOC的發(fā)生發(fā)展。此外，氧化應(yīng)激很可能發(fā)生在內(nèi)異癥的微

環(huán)境中，也是導(dǎo)致癌變的一個(gè)重要因素。

內(nèi)異癥育齡女性由于周期性月經(jīng)出血和經(jīng)血逆流，病變部位在出血和溶血

后積累過多的鐵相關(guān)物質(zhì)，如血紅蛋白、血紅素和鐵衍生物等，從而導(dǎo)致

氧化應(yīng)激，導(dǎo)致DNA損傷和產(chǎn)生活性氧。自由基氧化應(yīng)激不僅會(huì)導(dǎo)致基

因突變，還會(huì)導(dǎo)致表觀遺傳學(xué)的改變，如DNA甲基化，這也可能是EAOC

發(fā)病的誘因。

二、EAOC診斷

1、病理診斷

從組織病理學(xué)角度來講，Sampson和Scott先后提出了EAOC的組織學(xué)

診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）同一卵巢中共同存在癌組織和異位子宮內(nèi)膜；（2）二者

組織學(xué)關(guān)系相似，有類似于子宮內(nèi)膜間質(zhì)的組織圍繞于特征性內(nèi)膜腺體，

或陳舊性出血；（3）排除轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤；（4）顯微鏡下具有異位子宮

內(nèi)膜向惡性組織過渡的形態(tài)學(xué)證據(jù)口工

不過，由于內(nèi)異癥向惡性移行的形態(tài)學(xué)證據(jù)在臨床病理中往往難以滿足，

許多關(guān)于EAOC的研究并未完全嚴(yán)格按照上述標(biāo)準(zhǔn)診斷，而是采取了Van

Gorp分類標(biāo)準(zhǔn)。該分類標(biāo)準(zhǔn)如下，A類，卵巢癌與內(nèi)異癥發(fā)生在同側(cè)卵

巢，存在病理連續(xù)性；B類，卵巢癌與內(nèi)異癥發(fā)生在同側(cè)卵巢，不存在病

理連續(xù)性；C類，卵巢癌與內(nèi)異癥發(fā)生在對側(cè)卵巢或子宮、輸卵管、腸道

等性腺外器官。

"卵巢漿黏液癌”這一診斷已經(jīng)在2020年被WHO移除，因?yàn)檎J(rèn)為它是一

種可重復(fù)性差的診斷。Rambau等的一項(xiàng)研究重新檢查了32例診斷為卵

巢漿黏液性癌的病例，經(jīng)過仔細(xì)的再次閱片，將所有32例病例重新分類

為子宮內(nèi)膜樣癌（23例）、低級別漿液性癌（9例）和黏液性癌（1例）。

目前已有多項(xiàng)免疫組化和分子研究表明，大多數(shù)診斷"漿黏液性癌"的病例

實(shí)際上代表了子宮內(nèi)膜樣癌的不同形態(tài)學(xué)模式。有趣的是，最近一項(xiàng)關(guān)于

子宮內(nèi)膜樣癌的大型研究中，在超過9%的病例中發(fā)現(xiàn)了漿黏液的成分，

并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)漿黏液成分的存在與較長的無進(jìn)展生存期相關(guān)。但也有研究

認(rèn)為，晚期漿粘液性癌患者的預(yù)后普遍較差。

2、臨床診斷

EAOC患者的臨床癥狀并不典型，與內(nèi)異癥的臨床表現(xiàn)類似。CA125是上

皮性卵巢癌篩查和診斷的重要腫瘤標(biāo)志物，然而，研究證實(shí)EAOC與非

EAOC患者的CA125水平并無顯著差異。也有部分研究發(fā)現(xiàn)，EAOC患

者的血清CA125水平明顯低于非EAOC患者。因此，CA125水平診斷內(nèi)

異癥惡變?nèi)狈μ禺愋浴?/p>

EAOC患者的診斷主要依靠影像學(xué)檢查，如盆腔超聲、MRI、CT等。盆腔

超聲常表現(xiàn)為卵巢囊腫內(nèi)存在實(shí)性結(jié)節(jié)，血流豐富。MRI的形態(tài)學(xué)和信號

特征可能有助于區(qū)分EAOC和非EAOC患者。典型的上皮性卵巢癌患者

通常表現(xiàn)為多房的囊性實(shí)性腫塊，而EAOC特別是卵巢透明細(xì)胞癌患者通

常表現(xiàn)為單房囊性腫塊，伴有壁結(jié)節(jié)。因此，如果MRI觀察到附件區(qū)囊實(shí)

性占位，囊腫較大，有壁結(jié)節(jié)，囊的信號不同一，以短T1、長或等T2為

主，結(jié)合患者的臨床特征，應(yīng)該充分考慮EAOC的可能性mi。

此外，雖然只有0.3%~0.8%的內(nèi)異癥患者會(huì)發(fā)生卵巢癌，但評估和系統(tǒng)

隨訪可能導(dǎo)致患者內(nèi)異癥惡變的危險(xiǎn)因素是很重要的?，F(xiàn)有的研究表明，

這些危險(xiǎn)因素包括長期存在的內(nèi)異癥（病史長，超過10年）、年齡＞45

歲或絕經(jīng)后、與不孕癥相關(guān)的內(nèi)異癥、卵巢子宮內(nèi)膜囊腫較大（直徑＞10

cm或短期迅速增大），以及影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)卵巢囊腫內(nèi)有壁結(jié)節(jié)形成、

血流豐昌O

三、EAOC預(yù)后

目前已有很多研究顯示，EAOC患者比非EAOC患者更年輕（平均年齡

45歲左右），在預(yù)后良好的患者中，有高達(dá)40%的患者表現(xiàn)在早期。相

反，如果出現(xiàn)在晚期，其預(yù)后通常較非EAOC患者更差。一些回顧性研究

對比了EAOC和非EAOC患者的預(yù)后結(jié)果，發(fā)現(xiàn)EAOC患者復(fù)發(fā)率更低

(26.9%vs.41%),5年生存率更高(75%vs.55%)0

此外,近些年來在子宮內(nèi)膜癌(endometrialcamcer,EC)領(lǐng)域，2013

年美國TCGA研究網(wǎng)絡(luò)開創(chuàng)性地提出了EC分子分型，其將EC分為POLE

超突變型(POLEultramutated)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定高突變型

(microsatellite-instabilityhigh,MSI-H)、低拷貝數(shù)型(copy-number

low,CNL)及高拷貝數(shù)型(copynumberhigh,CNH)四種亞型，四

種分子亞型患者的預(yù)后存在顯著差異。事實(shí)上，由于OCCC和OEC與子

宮內(nèi)膜癌在組織學(xué)形態(tài)和分子特征上非常相似，因此，在這兩種與內(nèi)異癥

相關(guān)的卵巢癌組織中檢測基于子宮內(nèi)膜癌的TCGA分類模型具有相關(guān)性。

一項(xiàng)最新的研究共納入了115例OCCC患者,158例0EC患者，結(jié)果顯

示TCGA分子分型在這兩種組織類型患者中均與預(yù)后相關(guān)。在透明細(xì)胞癌

患者中，POLE突變型和MMRd組的預(yù)后良好，而在子宮內(nèi)膜樣癌中

MMRd組的預(yù)后較差，而p53異常型（p53abn）在兩種腫瘤類型患者中

預(yù)后均最差"叫

四、EAOC治療

EAOC患者的治療主要遵循卵巢上皮性癌患者的治療原則，早期患者實(shí)施

全面分期手術(shù)，晚期患者實(shí)施腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（PDS）,術(shù)后聯(lián)合紫杉醇

+笆類聯(lián)合方案輔助化療，PDS術(shù)后無殘留病變（R0）是晚期上皮性卵巢

癌患者生存的最重要預(yù)后因素，這些也同樣適用于EAOC患者。然而，

EAOC患者與非EAOC相比，普遍對含粕化療反應(yīng)較差。

此外，盡管早期AEOC患者的預(yù)后較好，但對于晚期的EAOC患者，其

中位生存時(shí)間也明顯低于高級別漿液性卵巢癌人群。在透明細(xì)胞癌患者中

也觀察到，IA