甲氨蝶呤注射液說明指導書輝瑞大

注射用甲氨蝶呤說明書【藥品名稱】通用名：注射用甲氨蝶呤英文名：MethotrexateForInjection漢語拼音：ZhusheyongJia'anDieling【成份】1.本品關鍵成份為：甲氨蝶呤。其化學名稱為：S-(+)-N-2-[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲?；?谷氨酸。其結構式為：分子式：C20H22N8O5分子量：454.45CASNo.：133073-73-12.輔料：氫氧化鈉和/或氯化鈉，注射用水。【性狀】 本品為黃色或棕黃色疏松塊狀物或粉末?！具m應癥】甲氨蝶呤含有廣譜抗腫瘤活性，可單獨應用或和其它化療藥品聯(lián)合使用。具體適應癥以下：1.抗腫瘤診療，單獨使用：乳腺癌、妊娠性絨毛膜癌、惡性葡萄胎、葡萄胎。2.急性白血病（尤其是急性淋巴細胞白血病或急性髓細胞性白血?。?、Burketts淋巴瘤，晚期淋巴肉瘤（Ⅲ和Ⅳ期，Peter氏階段系統(tǒng)）和晚期蕈樣真菌病3.大劑量診療：大劑量甲氨蝶呤單獨應用或和其它化療藥品聯(lián)合應用診療下列腫瘤：成骨肉瘤、急性白血病、支氣管肺癌或頭頸部上皮癌，大劑量甲氨蝶呤應用時，必需應用甲酰四氫葉酸進行解救。甲酰四氫葉酸（葉酸）是四氫葉酸酯衍生物，可和甲氨蝶呤競爭進入細胞內，這種“甲酰四氫葉酸解救”可用于大劑量甲氨蝶呤應用時保護正常組織細胞免受損害。4.銀屑病化療：甲氨蝶呤可用于診療嚴重、已鈣化性、對常規(guī)療法不敏感致殘性銀屑病。但因使用時有較大危險，應在經(jīng)過活檢及皮膚科醫(yī)生確診后使用?！疽?guī)格】0.1g【使用方法用量】抗腫瘤化療：甲氨蝶呤可采取肌注、靜脈路徑給藥。絨毛膜癌及類似滋養(yǎng)層疾病，常規(guī)劑量是15～30mg/日，肌注5天。通常一至數(shù)周后，在全部毒性反應全部消失后，再開始下一個療程。通常需要3～5個療程。診療有效性可采取二十四小時尿HCG（人絨毛膜促性腺激素）定量分析進行評定。在第三次或第四次療程后，HCG水平應回到正?；虻陀?0IU/24h，通?？蓽y定病變在約4～6周后可完全消除。在HCG水平恢復正常后，提議繼續(xù)給1或2個療程甲氨蝶呤診療。每個診療開始前，必需進行仔細地臨床評定，甲氨蝶呤可和其它抗腫瘤藥品聯(lián)合使用。乳腺癌：對于淋巴結陽性早期乳腺癌病人，作為乳房根治切除術后輔助療法，甲氨蝶呤和環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶聯(lián)合應用，交替進行長久化療可得到很好療效。甲氨蝶呤劑量為40mg/m2，于第一天和第八天靜脈給藥。白血?。杭装钡屎推べ|類固醇及其它抗白血病藥品聯(lián)合使用時可快速有效地緩解白血病，甲氨蝶呤劑量為天天口服3.3mg/m2，適用強松60mg/m2/日。如有緩解，可改用甲氨蝶呤維持劑量，每次30mg/m2口服或肌注，每七天二次；或每14天靜脈給藥2.5mg/kg。當復發(fā)時，可用誘導方案反復給藥。急性髓細胞性白血病對化學療法不敏感。其緩解時間短，易于復發(fā)和快速產生耐藥性。蕈樣真菌?。杭装钡?0mg每七天一次或25mg每七天二次肌注，能夠做為口服療法替換方法。大劑量療法：參見注意事項，給藥方案可依據(jù)病史、疾病嚴重程度和醫(yī)師臨床經(jīng)驗加以調整，大劑量給藥方案應在含有處理不良反應充足設備條件下，由教授實施。銀屑病化療：診療銀屑病給藥方案關鍵依據(jù)病情性質和嚴重程度及醫(yī)師本身經(jīng)驗而定，應事先通知病人全部可能危險，并在診療過程中連續(xù)監(jiān)測病人情況。甲氨蝶呤10～25mg，每七天肌注或靜注一次對嚴重、難以控制銀屑病可能有效?？梢罁?jù)病人反應調整劑量，最大可至50mg/周，達成最好反應時，應調整至盡可能低劑量和盡可能長間隔。常規(guī)外用診療應及早開始。在診療前、診療中及診療后，全部應檢驗病人肝腎功效及血常規(guī)。在使用甲氨蝶呤中及用藥后最少8周內應采取合適避孕方法。【不良反應】1.骨髓抑制：白細胞降低、血小板降低、貧血、丙種球蛋白降低、多部位出血、敗血癥，這些副作用和劑量和使用時間相關。2.皮膚系統(tǒng)：紅斑、瘙癢、蕁麻疹、光敏感、脫色、瘀斑、毛細血管擴張、痤瘡和癤癰，同時采取紫外線照射后銀屑病皮損可能會加重，還可發(fā)生脫發(fā)，但通常可再生。3.消化系統(tǒng)：牙齦炎、咽炎、胃炎、惡心、厭食、嘔吐、腹瀉、嘔血、黑便、消化道潰瘍和出血、腸炎，肝臟毒性可表現(xiàn)為急性肝萎縮和壞死、脂肪變性、門靜脈纖維化或肝硬化。4.泌尿系統(tǒng)：腎衰、氮質血癥、膀胱炎、血尿、卵子或精子降低，短期精液降低、月經(jīng)不調、不育、流產、胎兒先天缺點和嚴重腎病。5.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：可發(fā)生頭痛、眩暈、視覺模糊、失語癥、輕度偏癱和驚厥。6.其它肺炎、代謝改變、糖尿病加重、骨質疏松作用、組織細胞異常改變，甚至有忽然死亡報道?！窘砂Y】下列情況下禁用甲氨蝶呤：腎功效已受損害、孕婦、營養(yǎng)不良、肝腎功效不良或伴有血液病者，如白細胞降低、血小板降低、貧血及骨髓抑制。警告1.銀屑病：在過去用甲氨蝶呤診療銀屑病過程中，已經(jīng)有死亡病例匯報。甲氨蝶呤只能用于已確診、用常規(guī)療法無效、嚴重、已鈣化、致殘型銀屑病。2.肺部副作用：用甲氨蝶呤診療含有肺部毒性，這種毒性進展很快，甚至是致命。肺部副作用包含有肺炎和肺纖維化，可發(fā)生于任何劑量甚至低至每七天7.5mg劑量。當接收甲氨蝶呤診療時，任何患者如出現(xiàn)肺部癥狀（比如干咳、呼吸困難）全部應考慮到是因為甲氨蝶呤引發(fā)肺部毒性。假如出現(xiàn)了上述肺部癥狀，應停用甲氨蝶呤，并對病人進行包含排除感染源在內臨床評價。對甲氨蝶呤引發(fā)肺毒性處理關鍵是支持性療法，也可包含機械性通氣。另外，藥品誘導肺毒性可能不能完全恢復。3.骨髓抑制：可能會在使用安全劑量時忽然發(fā)生。甲氨蝶呤可引發(fā)骨髓抑制、白細胞降低、血小板降低、貧血和出血，應在診療前并最好在診療過程中定時對血液系統(tǒng)進行評價，任何血細胞數(shù)降低將是停藥依據(jù)，并應采取對應診療。全部伴有骨髓再生障礙、白細胞降低、血小板降低、貧血病人，應慎用甲氨蝶呤。假如發(fā)生白細胞顯著降低，可能會造成細菌感染，應停止使用甲氨蝶呤，并給對應抗感染診療，假如出現(xiàn)嚴重骨髓抑制，可能需要輸血或輸血小板。4.腎功效損害：將造成藥品毒性蓄積，深入造成腎損害。在診療前和診療中應檢驗腎功效，假如出現(xiàn)顯著腎功效損害，應停藥或降低用量，應避免和其它含有腎毒性藥品適用。5.肝功效損害：在用藥前和整個用藥期應檢驗肝功效。因為大劑量長久應用甲氨蝶呤時會產生肝毒性，對已經(jīng)有肝功效不良病人甲氨蝶呤使用應尤其慎重，避免同時使用其它含有肝毒性藥品，包含飲酒。6.胃腸道系統(tǒng)：常見為腹瀉和潰瘍性胃炎，為避免引發(fā)出血性腸炎和可能致命腸穿孔，可隨時停止用藥?！咀⒁馐马棥看髣┝壳蕛茸⑸淇芍麦@厥和其它難以處理副作用，關鍵表現(xiàn)在神經(jīng)系統(tǒng)。甲氨蝶呤應在有用細胞毒藥品經(jīng)驗醫(yī)師連續(xù)地監(jiān)督下使用，并應確定用藥益處大于潛在危險性，應該告訴病人甲氨蝶呤毒性和致命副作用及其危險性，用藥后應認真隨訪病人方便盡早發(fā)覺副作用，應有合適設施來處理可能發(fā)生并發(fā)癥。1.常規(guī)：對于有感染、消化性潰瘍、潰瘍性結腸炎、體弱、年紀太小或年老病人應慎用甲氨蝶呤。當考慮使用甲氨蝶呤作為化療藥時，醫(yī)師應權衡利弊，大部分不良反應若早期發(fā)覺將是可逆。若出現(xiàn)不良反應，能夠降低劑量或停藥并進行合適處理。2.大劑量診療：大劑量甲氨蝶呤僅能由教授，并在有必需設備和人員醫(yī)院內使用，同時應采取“甲酰四氫葉酸解救”，大劑量療法不適適用于腎功效受損，或有腹水或大量胸腔積液等液體潴留病人。要親密監(jiān)測腎功效和甲氨蝶呤血清水平以發(fā)覺潛在毒性，為預防酸性尿液條件下藥品腎臟蓄積，提議堿化尿液及增大尿量。感染或免疫狀態(tài)1.活動性感染、胃潰瘍和潰瘍性結腸炎患者應慎用甲氨蝶呤，甲氨蝶呤有免疫抑制作用，有可能造成嚴重甚至致命感染，在免疫反應對患者而言可能是很關鍵或必需時，評定藥品使用必需要考慮該原因。2．可能發(fā)生肺炎(一些情況會造成呼吸衰竭)，因為甲氨蝶呤診療，會發(fā)生潛在致死性機會性感染，尤其是卡氏肺囊蟲性肺炎，患者出現(xiàn)肺部癥狀時，應考慮卡氏肺囊蟲性肺炎可能性。3.有顯著或試驗室檢驗證實免疫缺點患者通常嚴禁使用甲氨蝶呤。4.在診療期間免疫接種可能是無效，通常不推薦接種病毒疫苗。曾匯報患者在甲氨蝶呤診療期間患者給天花疫苗后發(fā)生播散性痘苗感染。操作注意事項和處理全部抗腫瘤制劑相同，配制甲氨蝶呤注射液（BP）必需由受過訓練專業(yè)人員在指定地點完成（最好在細胞毒性層流柜中），在操作過程中應戴防護手套，假如溶液意外地和皮膚或粘膜接觸，污染部位應立即用肥皂和清水根本清洗。提議使用配有Luer-lock注射器，提議使用大孔針頭以降低壓力，避免形成氣霧。在配制藥液過程中，使用帶排氣孔注射針頭，也可降低氣霧形成。配制甲氨蝶呤全部物品或和軀體相關廢物應裝入雙層密封聚乙烯口袋中，在1100℃泄漏和處理假如發(fā)生泄漏，限制進入污染區(qū)域，戴雙層手套（乳膠），呼吸面罩，防護罩衣和護目鏡，用紙、“CHUX”、鋸屑或細小碎屑來吸附泄漏物，限制其擴展，泄漏物也可用5%次氯酸鈉處理。從泄漏區(qū)域搜集吸附性物質和碎屑，置于防漏塑料容器中，貼上對應標簽，細胞毒性廢棄物作為有害和有毒物質，應明確標上“細胞毒性廢棄物，于1100℃下焚燒”字樣，廢棄物應1100℃下焚燒1秒鐘（廢棄藥瓶分解為H2O及CO【孕婦及哺乳期婦女用藥】用于孕婦作為D類藥品。甲氨蝶呤有潛在胚胎毒性和致突變性，所以不推薦用于妊娠婦女。假如用藥潛在益處大于危害話，甲氨蝶呤可用于可能懷孕婦女，并應采取合適避孕方法，假如患者在用藥期間妊娠，應將其對胚胎潛在危害告訴患者。甲氨蝶呤能泌入乳液，故哺乳期間嚴禁使用，甲氨蝶呤對母乳喂養(yǎng)嬰兒有潛在嚴重不良反應，哺乳婦女應嚴禁使用?！緝和盟帯繀⒁娛褂梅椒ㄓ昧??！纠夏昊颊哂盟帯繀⒁娛褂梅椒ㄓ昧??！舅幤废嗷プ饔谩慨敿装钡试诘鞍踪|結合位點上被其它藥品所替換時，將產生潛在藥品毒性相互作用，這些藥品包含：水楊酸鹽、非甾體類抗炎藥、磺胺、苯妥英。口服抗生素，比如四環(huán)素、氯霉素和不能吸收廣譜抗生素可能經(jīng)過抑制腸道菌群或經(jīng)過細菌抑制藥品代謝，從而降低甲氨蝶呤腸道吸收或干擾肝腸循環(huán)。已經(jīng)有報道，甲氨蝶呤和部分藥品適用能改變細胞對甲氨蝶呤攝取率，所以病人在接收甲氨蝶呤期間僅能使用腫瘤教授同意其它藥品，這些藥品包含：琥珀酸氫化可松、頭孢霉素Ⅰ、甲基強松龍、門冬酰胺酶、博來霉素、青霉素、卡那霉素、長春新堿和長春花堿。丙磺舒能降低腎小管轉運功效，所以，甲氨蝶呤和丙磺舒適用時，應仔細監(jiān)測。降血脂化合物（比如考來烯胺）和甲氨蝶呤適用時，其結合甲氨蝶呤能力大于血清蛋白。青霉素和磺胺類藥品可能降低甲氨蝶呤腎清除率，已觀察甲氨蝶呤血清濃度增高并伴有血液學和胃腸道毒性，甲氨蝶呤和青霉素或磺胺類藥適用時應親密觀察。【藥品過量】致命毒性癥狀有厭食，進行性體重減輕，血性腹瀉、白細胞降低、抑郁和昏迷，甲酰四氫葉酸（葉酸）是有效解毒劑，可中和甲氨蝶呤引發(fā)造血系統(tǒng)毒性，甲酰四氫葉酸可和甲氨蝶呤競爭進入細胞，通常如懷疑過量，甲氨蝶呤劑量應等于或大于甲氨蝶呤相對劑量，并應立即給藥，甲酰四氫葉酸能夠在12小時內靜脈輸注，劑量最高可至75mg，然后每6小時一次肌注12mg，共給藥四次，當甲氨蝶呤平均劑量似已產生副作用，可給甲酰四氫葉酸6～12mg，每6小時肌注一次，給藥四次?！舅幚矶纠怼克臍淙~酸是在體內合成嘌呤核苷酸和嘧啶脫氧核苷酸關鍵輔酶，本品作為一個葉酸還原酶抑制劑，關鍵抑制二氫葉酸還原酶而使二氫葉酸不能還原成有生理活性四氫葉酸，從而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸生物合成過程中一碳基團轉移過程受阻，造成DNA生物合成受到抑制。另外，本品也有對胸腺核苷酸合成酶抑制作用，但抑制RNA和蛋白質合成作用則較弱，本品關鍵作用于細胞周期S期，屬細胞周期特異性藥品，對G1/S期細胞也有延緩作用，對G1期細胞作用較弱。【藥代動力學】肌內注射后達峰時間為0.5小時～1小時。血漿蛋白結合率約