藥物質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)那些事

藥物質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)那些事目錄CONTENTS藥物一致性評(píng)價(jià)戰(zhàn)略的出現(xiàn)一致性評(píng)價(jià)戰(zhàn)略的思考泰嘉的自信來(lái)自哪里010203國(guó)際市場(chǎng)，原研藥物到期后會(huì)出現(xiàn)專利懸崖*原研藥物一旦失去了專利，其銷售額可能會(huì)迅速下降，可高達(dá)90％*在仿制藥大量上市后的6個(gè)月內(nèi)，價(jià)格通常會(huì)降到專利藥的20%左右，而專利藥的銷售額會(huì)下降70%，這種現(xiàn)象被稱為“專利懸崖”中國(guó)與歐美市場(chǎng)產(chǎn)品生命周期差異但是，在中國(guó)并未出現(xiàn)“專利懸崖”現(xiàn)象上市初期擴(kuò)張期穩(wěn)定期“衰退期”中國(guó)醫(yī)藥新產(chǎn)品壁壘高，上市初期市場(chǎng)增長(zhǎng)慢開(kāi)拓新市場(chǎng)區(qū)域和新醫(yī)療機(jī)構(gòu)，銷售收入增加中國(guó)歐洲/美國(guó)同類競(jìng)品/仿制藥出現(xiàn)，品牌藥物進(jìn)入市場(chǎng)衰退期，銷售大幅下降藥物具有自身忠誠(chéng)消費(fèi)用戶知名品牌老產(chǎn)品因安全性佳，可被消費(fèi)者認(rèn)同關(guān)鍵市場(chǎng)通路問(wèn)題解決后，醫(yī)藥產(chǎn)品增長(zhǎng)穩(wěn)定立普妥2011年11月失去專利保護(hù)其仿制藥進(jìn)入市場(chǎng)，2014年超過(guò)97%的銷售額來(lái)自仿制藥以立普妥（Lipitor?）為例：失去專利保護(hù)后，超過(guò)97%的銷售額來(lái)自仿制藥在國(guó)際市場(chǎng)，2016年同2015年相比，2016年?duì)I業(yè)額增長(zhǎng)2％，主要由于中國(guó)的銷量增長(zhǎng)強(qiáng)勁，部分抵消了其他新興市場(chǎng)（主要是中東及拉美及發(fā)達(dá)國(guó)際市場(chǎng)）以及中國(guó)的定價(jià)壓力?！x瑞2016年年報(bào)上升2%VS2015年Inourinternationalmarkets,revenuesincreased2%operationallyin2016,comparedto2015,drivenbystrongvolumegrowthinChina,partiallyoffsetbylowervolumesincertainotheremergingmarkets,primarilyintheMiddleEastandLatinAmericaandindevelopedinternationalmarkets,aswellaspricingpressuresinChina.然而直到今天，立普妥在中國(guó)的銷售仍增長(zhǎng)強(qiáng)勁然而，波立維全球下滑的同時(shí)中國(guó)貢獻(xiàn)全球銷量的70%波立維在2012年專利到期后，美國(guó)銷量快速下滑，出現(xiàn)專利懸崖；但中國(guó)波立維銷量則呈持續(xù)上升趨勢(shì)目前全球波立維銷售額達(dá)14億美金，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)有10億的貢獻(xiàn)美國(guó)地區(qū)銷售（BMS）在仿制藥眾多的中國(guó)，并不存在“專利懸崖”，即原研產(chǎn)品專利期過(guò)后卻仍是其銷售的溫室，究其背后的原因：產(chǎn)品質(zhì)量？國(guó)家政策？我國(guó)未出現(xiàn)專利懸崖的原因與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)中國(guó)藥品中僅有極少部分被世界衛(wèi)生組織（WHO）認(rèn)可

2009年版的WHO統(tǒng)計(jì)年鑒顯示，中國(guó)進(jìn)入WHO采購(gòu)目錄的品種數(shù)量為6個(gè)，印度則是194個(gè)《國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃》明確提出:“部分仿制藥質(zhì)量與國(guó)際先進(jìn)水平存在較大差距”FDA對(duì)仿制藥的要求嚴(yán)格“質(zhì)量保證”是仿制藥品在美國(guó)占比近80%的基礎(chǔ)美國(guó)仿制藥與品牌藥銷售量銷售量占比年份Nearly8

in10PrescriptionsfilledintheU.S.areforgenericdrugsSource:FDA仿制藥在美占比近80%印度的仿制藥品在美的銷售及獲批情況均呈上升趨勢(shì)印度仿制藥在美銷售呈上升趨勢(shì)數(shù)據(jù)來(lái)源India'sGenericDrugManufacturers:PoisedforContinuedGrowth印度仿制藥制造商：有望持續(xù)增長(zhǎng)印度仿制藥在美獲批呈上升趨勢(shì)印度仿制藥企業(yè)在美國(guó)銷售額印度仿制藥通過(guò)美國(guó)ANDA批準(zhǔn)的數(shù)目開(kāi)展仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作業(yè)已被列入“十三五”規(guī)劃重點(diǎn)任務(wù)，上升到國(guó)家戰(zhàn)略層面我國(guó)針對(duì)仿制藥品的主要政策《國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃》國(guó)辦發(fā)﹝2012﹞5號(hào)2012年01月20日發(fā)布《關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》國(guó)辦發(fā)﹝2016﹞8號(hào)2016年03月5日發(fā)布《總局關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作有關(guān)事項(xiàng)的公告》國(guó)辦發(fā)﹝2017﹞100號(hào)2017年08月25日發(fā)布仿制藥一致性評(píng)價(jià)的戰(zhàn)略意義提升國(guó)產(chǎn)仿制藥品質(zhì)量降低百姓用藥支出，節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用提升醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展質(zhì)量，推動(dòng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)國(guó)際化推動(dòng)醫(yī)藥行業(yè)供給側(cè)改革目錄CONTENTS藥物一致性評(píng)價(jià)戰(zhàn)略的出現(xiàn)一致性評(píng)價(jià)戰(zhàn)略的思考泰嘉的自信來(lái)自哪里010203藥物一致性評(píng)價(jià)戰(zhàn)略的思考降低醫(yī)療費(fèi)用、讓更多患者獲益產(chǎn)業(yè)改革與國(guó)際化專利懸崖為美國(guó)節(jié)約大量醫(yī)療費(fèi)用藥物專利到期：1900億美元將被爭(zhēng)奪制藥巨頭專利懸崖為2013年美國(guó)醫(yī)療節(jié)約2390億美元原研藥替代是降低醫(yī)療費(fèi)用的有效手段除人口增長(zhǎng)、老齡化等因素外，

在中國(guó)人群中慢病的高發(fā)病率增加了整體醫(yī)療費(fèi)用中國(guó)和部分國(guó)家主要慢病死亡率（每十萬(wàn)人）比較**2011年數(shù)據(jù)我國(guó)為實(shí)現(xiàn)30%的藥占比*還有很多工作要做2015年國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于城市公立醫(yī)院綜合改革試點(diǎn)的指導(dǎo)意見(jiàn)2017年城市公立醫(yī)院藥占比控制在30%以內(nèi)*2015年5月17日國(guó)務(wù)院辦公廳發(fā)布的《關(guān)于城市公立醫(yī)院綜合改革試點(diǎn)的指導(dǎo)意見(jiàn)》提到，到2017年城市公立醫(yī)院綜合改革試點(diǎn)全面推開(kāi)，醫(yī)藥費(fèi)用不合理增長(zhǎng)得到有效控制，總體上個(gè)人衛(wèi)生支出占衛(wèi)生總費(fèi)用的比例降低到30%以下。業(yè)界稱該比例為“藥占比”。細(xì)化同品質(zhì)藥物，價(jià)格低者優(yōu)先考慮藥品收入藥品+耗材+醫(yī)療服務(wù)收入*100%藥品銷量*藥價(jià)藥品+耗材+醫(yī)療服務(wù)收入*100%觀察到的干預(yù)后趨勢(shì)預(yù)估的干預(yù)后的趨勢(shì)2005年*2005年后患者再發(fā)骨折的風(fēng)險(xiǎn)明顯下降髖部骨折發(fā)生的年份髖部骨折發(fā)生的年份治療的患者比例2005年后接受治療的患者迅速增加再發(fā)骨折的患者比例英國(guó)臨床實(shí)踐研究數(shù)據(jù)庫(kù)(CPRD)的數(shù)據(jù)研究，共納入1999年4月-2012年9月間10,873例髖部骨折患者。調(diào)查髖部骨折1年內(nèi)開(kāi)始抗骨質(zhì)疏松藥物治療的情況。*2005年，英國(guó)和威爾士國(guó)家健康與護(hù)理研究所（NICE）提出了使用抗骨質(zhì)疏松藥物治療骨質(zhì)疏松性再發(fā)骨折的新指導(dǎo)，同年不久后，英國(guó)市場(chǎng)準(zhǔn)入了阿侖膦酸鈉的仿制藥（口服雙膦酸藥物阿侖膦酸鈉是主要抗骨質(zhì)疏松和骨質(zhì)疏松骨折藥物）。在1年內(nèi)的“干預(yù)期”中，兩個(gè)事件需要綜合考慮。仿制藥品的出現(xiàn)可切實(shí)讓更多患者獲益仿制藥品可提高患者對(duì)于疾病長(zhǎng)期治療的依從性研究納入美5511例女性患者，調(diào)查了自2010年引入仿制的芳香酶抑制劑（AIs）之后，乳腺癌治療依從性的變化藥物一致性評(píng)價(jià)戰(zhàn)略的思考降低醫(yī)療費(fèi)用、讓更多患者獲益產(chǎn)業(yè)改革與國(guó)際化3個(gè)國(guó)家均實(shí)現(xiàn)仿制藥行業(yè)升級(jí)藥品質(zhì)量、行業(yè)生態(tài)、工業(yè)價(jià)值均得到顯著提高仿制藥一致性評(píng)價(jià)的開(kāi)展，成為行業(yè)“大清洗”的利器

1975年，英國(guó)重新審查評(píng)價(jià)了1968年藥品法出臺(tái)之前上市的3萬(wàn)多種藥品

1962年美國(guó)率先進(jìn)行了仿制藥的一致性評(píng)價(jià)，淘汰了約6000種不合格藥品

1998年日本啟動(dòng)了“藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程”，目前仍在繼續(xù)進(jìn)行中仿制藥一致性評(píng)價(jià)的具體流程和方法BE試驗(yàn)是金標(biāo)準(zhǔn)！無(wú)有臨床療效研究確定參比制劑變更處方工藝全面藥學(xué)研究BE試驗(yàn)不等效確定評(píng)價(jià)的品種自我評(píng)價(jià)體外一致整理資料BE實(shí)驗(yàn)等效購(gòu)買參比制劑CFDA備案報(bào)CFDA獲批通過(guò)體外：體外溶出度試驗(yàn)BE:bioequivalency體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)（是保證含同一藥物活性成分的不同制劑體內(nèi)行為一致性的依據(jù)，是判斷后研發(fā)產(chǎn)品是否可替換已上市藥品使用的依據(jù)。）氯吡格雷藥物變異性大，BE研究難度較大，成本較高序號(hào)例數(shù)a設(shè)計(jì)性別Ratio（90%CI）Intra-CV分析物b文獻(xiàn)CmaxAUC0-tAUCinf197空腹、2交叉男/女97.22（87.43-108.10）97.44（88.72-107.02）96.82（87.18-107.52）Cmax：47%P1.1TEVAEMA報(bào)告292空腹、2交叉男95.00（83.82-107.67）99.71（90.08-110.37）97.22（87.35-109.09）Cmax：54.63%P與M1.2112餐后、2交叉男108.22（100.79-116.20）104.40（99.11-109.97）104.41（99.15-109.94）Cmax：32.93%1.1EuropeanMedicinesAgency,2009.1.2ActaPharm.64(2014)45–62當(dāng)某一藥物的個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)（以AUC和Cmax計(jì)算的個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)）大于或等于30%時(shí)，稱之為高變異型藥物（Highlyvariabledrug）。氯吡格雷BE需要進(jìn)行70~80例實(shí)驗(yàn)，而其他產(chǎn)品僅需要20~30例；高變異導(dǎo)致一致性成本較高。為其他企業(yè)帶來(lái)了阻力。中國(guó)仿制藥一致性評(píng)價(jià)開(kāi)展之后藥品一致性評(píng)價(jià)引發(fā)4800家藥企重洗牌質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)更佳嚴(yán)格，有望使得更多成品制劑的出口制藥企業(yè)數(shù)量減少格局多樣化：國(guó)有，民營(yíng)為主數(shù)量減少約50%藥廠將從4800家減少到2500家目錄CONTENTS藥物一致性評(píng)價(jià)戰(zhàn)略的出現(xiàn)一致性評(píng)價(jià)戰(zhàn)略的思考泰嘉的自信來(lái)自哪里010203泰嘉是首批完成一致性評(píng)價(jià)的氯吡格雷泰嘉2017年12月29日第一批通過(guò)體內(nèi)試驗(yàn)：泰嘉?與對(duì)照劑血藥濃度-時(shí)間曲線圖高度重合泰嘉經(jīng)體內(nèi)試驗(yàn)證實(shí)與對(duì)照劑具有生物等效性泰嘉150mg生物等效性試驗(yàn)2阜外心血管病醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)泰嘉75mg生物等效性試驗(yàn)1第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院受試制劑參比制劑泰嘉的卓越品質(zhì)獲得歐盟全面認(rèn)證，并成品制劑出口泰嘉獲得歐盟全面認(rèn)證品質(zhì)符合歐盟質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、世界衛(wèi)生組織藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或藥品檢查協(xié)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)工廠和生產(chǎn)規(guī)范也已得到歐盟的全面認(rèn)證信立泰成品制劑獲準(zhǔn)向德國(guó)、

葡萄牙、愛(ài)爾蘭等十余個(gè)歐盟國(guó)家銷售泰嘉成品制劑出口歐洲泰嘉泰嘉泰嘉12345678910泰嘉泰嘉泰嘉泰嘉泰嘉泰嘉未明示各研究主要結(jié)論：療效確切，如與進(jìn)口氯吡格雷相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。泰嘉上市17年，經(jīng)得住臨床驗(yàn)證覆蓋領(lǐng)域心血管內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科等開(kāi)展研究數(shù)達(dá)58余篇涉及患者達(dá)14404名泰嘉劑量規(guī)格豐富，滿足個(gè)體化治療需求

泰嘉：“劑量規(guī)格”最豐富的氯吡格雷，25mg便于調(diào)整劑量25mg75mg300mg日治療費(fèi)用75mg:泰嘉9元

VS波立維16元每年超過(guò)100萬(wàn)人服用泰嘉，其療效得到數(shù)百萬(wàn)計(jì)卒中患者和PCI治療/急性冠脈綜合癥的印證泰嘉上市十多年，累計(jì)為國(guó)家節(jié)約醫(yī)藥費(fèi)用近100億元(相當(dāng)于一艘航空母艦的造價(jià))泰嘉更具藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)總結(jié)一致性評(píng)價(jià)意義與思考1.提升質(zhì)量中國(guó)無(wú)專利懸崖、官方承認(rèn)仿制