自身免疫性疾病的藥物治療（臨床藥物治療學(xué)課件）

自身免疫性疾病的藥物治療自身免疫性疾病是指以自身免疫應(yīng)答反應(yīng)導(dǎo)致各種組織、器官損傷和相應(yīng)功能障礙為主要臨床表現(xiàn)的一類疾病。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡第一節(jié)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎學(xué)習(xí)目標掌握類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物治療原則、治療藥物選用、藥物不良反應(yīng)防治；熟悉類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療藥物作用、藥物相互作用。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以關(guān)節(jié)滑膜炎為主要病理特征，以周圍對稱性多關(guān)節(jié)腫痛為主要臨床表現(xiàn)的全身性自身免疫性疾病。80%發(fā)病在35~50歲，女性居多。多以緩慢隱匿的方式起病，在出現(xiàn)明顯的關(guān)節(jié)癥狀前可有數(shù)周的低熱，以后逐漸出現(xiàn)關(guān)節(jié)紅腫熱痛和“晨僵”現(xiàn)象，可伴有皮下結(jié)節(jié)及淋巴結(jié)腫大等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。臨床特點血清中可出現(xiàn)多種自身抗體，病變呈慢性、持續(xù)、反復(fù)發(fā)作過程，晚期組織結(jié)構(gòu)嚴重破壞，逐漸出現(xiàn)關(guān)節(jié)僵硬、畸形和功能障礙。少數(shù)患者可出現(xiàn)血管、肺、腎、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)受累。

減輕關(guān)節(jié)癥狀、延緩病情進展、防止和減少關(guān)節(jié)的破壞、保護關(guān)節(jié)功能。治療目標①一般性治療②藥物治療③外科手術(shù)治療主要措施1.早期用藥

盡早應(yīng)用緩解病情抗風(fēng)濕藥以控制病變的進展。

2.聯(lián)合用藥

減少單獨用藥的劑量，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。尤其是重癥患者。3.治療方案個體化

根據(jù)患者的病情和對藥物的反應(yīng)，制定個體化治療方案。藥物治療原則1.藥物的分類、作用及特點

2.治療藥物的選擇【治療藥物的選用】1.常用藥物的分類、作用及特點分類非甾體抗炎藥(NSAIDS)緩解病情抗風(fēng)濕藥（DMARDS）糖皮質(zhì)激素植物藥生物制劑

（1）非甾體抗炎藥(NSAIDS）布洛芬萘普生雙氯芬酸吲哚美辛塞來昔布尼美舒利依托度酸洛索洛芬美洛昔康

非選擇性選擇性COX-2抑制劑

（2）緩解病情抗風(fēng)濕藥（DMARDS）柳氮磺吡啶、羥氯喹、金制劑、青霉胺、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、硫唑嘌呤、白介素-1受體拮抗劑、腫瘤壞死因子拮抗劑。

被列為治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的三線藥?？捎行p輕炎癥腫痛、迅速緩解病情，但長期使用造成依賴性導(dǎo)致停藥困難，并可出現(xiàn)許多不良反應(yīng)。（3）糖皮質(zhì)激素

（4）植物藥①雷公藤多苷②青藤堿③白芍總苷適用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動期治療。

（5）生物制劑該類藥物具有抗炎和抑制骨破壞作用。起效快、療效好，可作為DMARDs治療無效或療效差的替代治療藥物。

（1）非甾體抗炎藥(NSAIDS）又稱一線抗風(fēng)濕藥，改善關(guān)節(jié)炎癥狀的首選藥，但不能控制病情。特點：起效快，可緩解關(guān)節(jié)疼痛及晨僵等癥狀。

2.治療藥物的選用

（1）非甾體抗炎藥(NSAIDS）療效無太大差異，主要考慮藥物的不良反應(yīng)、服藥是否方便、作用持續(xù)時間和費用等。易產(chǎn)生胃腸道反應(yīng)，使用中必須注意劑量個體化；2.治療藥物的選用

（1）非甾體抗炎藥(NSAIDS）只有一種藥物足量使用1~2周后無效時才更換，避免兩種或兩種以上同用。老年人宜選用半衰期短的藥物，有潰瘍病史的老年人，宜服用選擇性COX-2抑制劑。1.塞來昔布0.2g，1次/日，療效不明顯者可增加至0.4g/日，分2次服，一日最大劑量為0.4g，對磺胺藥過敏者禁用。2.美洛昔康15mg，1次/日；3.雙氯芬酸鈉75~150mg/d，分3次服，療效滿意后可逐漸減量；4.吲哚美辛初始劑量25~50mg，2~3次/日，一日最大劑量不應(yīng)超過150mg；5.萘普生0.25g，每天早晚各一次，如無醫(yī)師意見療程不超過10天；6.布洛芬0.4~0.6g，3~4次/日。常用非甾體抗炎藥(NSAIDS）的劑量

（2）緩解病情抗風(fēng)濕藥（DMARDS）又稱二線抗風(fēng)濕藥，顯效較NSAIDS慢，明顯改善癥狀大約需要1～6個月。

（2）緩解病情抗風(fēng)濕藥（DMARDS）一般首選MTX單用效果不好，預(yù)后不良和難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎聯(lián)合治療：

MTX+柳氮磺吡啶、MTX+羥氯喹、MTX+青霉胺、MTX+金制劑等。

常用改變病情抗風(fēng)濕藥的劑量1.MTX初始劑量為每次7.5mg，每周一次，可酌情增加至每周20mg，分1~2次服，口服吸收不良，可改用肌內(nèi)注射或靜脈注射，每次10~15mg，每周1次。2.氯喹0.25~0.5g/d，分2次服；羥氯喹0.2~0.4g/d，分次服。1~3個月起效，若6個月無效則停藥。3.青霉胺初始劑量口服125~250mg/d，以后每1~2個月增加125~250mg，平均日劑量為500~750mg，最大量一般每日不超過1.0g，常用維持量為250mg。4.柳氮磺吡啶1.5~3.0g/d，分2次飯時服。初始每日用量宜小，對磺胺過敏者禁用。5.來氟米特20mg，1次/日，病情控制后可10~20mg/d。

具有免疫抑制作用，效果不持久，一旦停藥短期內(nèi)易復(fù)發(fā)，且長期應(yīng)用可導(dǎo)致嚴重不良反應(yīng)，不作為常規(guī)治療。

（3）糖皮質(zhì)激素

急性發(fā)作時可給予短效類激素，其劑量根據(jù)病情嚴重程度而調(diào)整。（3）糖皮質(zhì)激素一般應(yīng)不超過潑尼松10mg/d，重癥患者可增加到30~40mg/d，癥狀控制后遞減。

（4）植物藥①雷公藤多苷30~60mg/d，分3次服；②青藤堿60mg，3次/日，飯前服；③白芍總苷0.3g，2~3次/日；

（5）生物制劑該類藥物具有抗炎和抑制骨破壞作用。起效快、療效好，可作為DMARDs治療無效或療效差的替代治療藥物。

3.推薦藥物治療方案2013年歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟依據(jù)最新的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，提出了比美國風(fēng)濕學(xué)會在2012年推薦的RA治療建議，更為簡化、可操作性更強的分層和分階段治療方案。

3.推薦藥物治療方案①初始治療方案——RA初發(fā)患者立即啟動DMARDs治療甲氨蝶呤——首選（單用或合用）；不能耐受甲氨蝶呤的患者——柳氮磺吡啶等（單用或合用）；也可聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素。

常用的藥物治療方案②初始治療失敗的方案調(diào)整一是伴有預(yù)后不良因素者——加用生物制劑二是不伴有預(yù)后不良因素者——換用其他DMARDs（單用或合用），也可聯(lián)合激素進行橋接作用。

③方案調(diào)整后治療不滿意者，或因嚴重不良反應(yīng)不能耐受者，推薦換另一種生物制劑，但不建議聯(lián)合應(yīng)用生物制劑。【藥物不良反應(yīng)及防治】1.胃腸道反應(yīng)

多數(shù)NSAIDS共同的不良反應(yīng)。布洛芬：消化性潰瘍；吲哚美辛：多引起惡心、厭食、腹痛，誘發(fā)或加重消化性潰瘍；雙氯芬酸：上腹部不適。

防治措施：①飯后服藥，避免或減少飲酒，不宜使用復(fù)方制劑；服用H2受體阻斷藥、質(zhì)子泵抑制藥或胃黏膜保護藥。②一旦發(fā)現(xiàn)NSAIDs致消化性潰瘍、出血，立即停藥，并對癥處理；合用外源性前列腺素：米索前列醇200μg，2次/日。③消化性潰瘍者，宜用選擇性COX-2抑制劑。

奧美拉唑：20mg，1~2次/日硫糖鋁1.0g，3次/日【藥物不良反應(yīng)及防治】2.骨髓抑制

DMARDs嚴重的不良反應(yīng)。CTX、MTX、青霉胺均可引起。紅細胞、白細胞、血小板減少防治措施：①用藥期間定期進行血液監(jiān)測；②加用升白細胞藥物：鯊肝醇、碳酸鋰、沙格司亭。③對癥處理：止血藥、抗感染藥，必要時少量多次輸成分血、新鮮全血等。【藥物不良反應(yīng)及防治】3.糖皮質(zhì)激素常見的不良反應(yīng)有類腎上腺皮質(zhì)功能亢進癥，誘發(fā)和加重感染，誘發(fā)和加重消化性潰瘍，延緩傷口愈合，骨質(zhì)疏松等；突然停藥易出現(xiàn)停藥反跳現(xiàn)象。用藥期間監(jiān)測電解質(zhì)、血常規(guī)、大小便常規(guī)、肝腎功能等，并注意加服鈣劑和維生素D，以防骨質(zhì)疏松；應(yīng)逐漸減量緩慢停藥?！舅幬锊涣挤磻?yīng)及防治】4.其他生物制劑可增加機會感染的風(fēng)險，使用前患者均應(yīng)進行結(jié)核菌素皮膚試驗，排除潛在的結(jié)核感染，并建議定期接受肺炎鏈球菌、每年注射流感疫苗。1.糖皮質(zhì)激素與MTX合用可加重后者的毒性，故應(yīng)減少MTX的用量。兩藥長期合用有可能引起膀胱移行細胞癌，應(yīng)定期作尿液檢查。糖皮質(zhì)激素與CTX合用可增強免疫抑制作用?！舅幬锵嗷プ饔谩?.幾乎所有的NSAIDS都能抑制MTX經(jīng)腎排泄，增加其毒性，老人、腎衰者及葉酸耗竭者受影響，老人和腎功能不全者慎用?！舅幬锵嗷プ饔谩孔陨砻庖咝约膊〉乃幬镏委熥陨砻庖咝约膊∈侵敢宰陨砻庖邞?yīng)答反應(yīng)導(dǎo)致各種組織、器官損傷和相應(yīng)功能障礙為主要臨床表現(xiàn)的一類疾病。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡第二節(jié)系統(tǒng)性紅斑狼瘡學(xué)習(xí)目標掌握系統(tǒng)性紅斑狼瘡的藥物治療原則、治療藥物選用、藥物不良反應(yīng)防治；熟悉系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療藥物作用、藥物相互作用。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是自身免疫介導(dǎo)的，以免疫性炎癥為突出臨床表現(xiàn)的彌漫性結(jié)締組織疾病。多見于育齡期婦女，誘發(fā)因素：遺傳傾向及家族史、陽光照射、感染、妊娠、分娩、藥物及手術(shù)。臨床癥狀多樣，早期癥狀不典型。病因SLE易感性由多基因決定，易感基因主要是人類白細胞（HLA）抗原家族。育齡期女性雌激素/雄激素比值升高，環(huán)境因素中暴露于紫外線照射都容易誘發(fā)本病活動。病因遺傳易感性、環(huán)境因素及性激素等多因素共同影響下，機體的免疫功能出現(xiàn)紊亂，免疫細胞不能正確識別自身組織產(chǎn)生大量致病性自身抗體和免疫復(fù)合物，抗核抗體（ANA）、抗雙鏈DNA抗體（dsDNA）及抗Sm抗體等，再加上各種原因引起的免疫復(fù)合物清除障礙，最終導(dǎo)致多系統(tǒng)、多器官出現(xiàn)免疫損傷，引發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

發(fā)病機制約75%患者腎臟受累，出現(xiàn)狼瘡樣腎炎的臨床表現(xiàn)。SLE的主要死亡原因之一反復(fù)發(fā)作可累及多系統(tǒng)多器官：心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、抗磷脂抗體綜合征、干燥綜合征?；顒悠冢貉良涌臁⒖购丝贵w、抗雙鏈DNA抗體及抗Sm抗體陽性，狼瘡帶試驗呈陽性。SLE目前尚無根治方法。臨床分型輕型中度活動型重型狼瘡危象①早期診斷，及時治療，使病情緩解，避免或延緩臟器的損害，維持臟器功能；②急性活動期應(yīng)臥床休息，避免誘發(fā)因素和各種影響疾病預(yù)后的因素，控制炎癥反應(yīng)，免疫調(diào)節(jié)及對癥治療；③重視心理治療，幫助患者樹立戰(zhàn)勝疾病的信心。一般治療原則1.治療方案個體化

2.分期治療

活動期及病情重者以強有力的藥物控制，達到長期平穩(wěn)，緩解后給予維持性治療。3.權(quán)衡風(fēng)險/效益比

許多藥物可控制SLE，但均有不同的毒性，必須在控制病情活動和藥物毒性之間尋求最適宜的藥物種類、劑量和療程。藥物治療原則1.藥物的分類、作用及特點

2.治療藥物的選擇【治療藥物的選用】1.常用藥物的分類、作用及特點分類糖皮質(zhì)激素抗瘧藥免疫抑制藥其他①糖皮質(zhì)激素：有強大的抗炎抗免疫作用，是治療SLE的主要藥物和基本藥物，目前治療首選藥物。潑尼松、甲潑尼龍等②抗瘧藥：抗光敏和穩(wěn)定溶酶體膜，對皮膚損害、關(guān)節(jié)痛、輕型患者作用較明顯。

氯喹、羥氯喹。③免疫抑制藥：有利于更好地控制SLE的活動，減少SLE暴發(fā)和減少激素的需要量，聯(lián)合激素治療可顯著減少腎衰竭的發(fā)生。

包括CTX、硫唑嘌呤、MTX、馬替麥考酚酯等。④其他藥物：生物制劑、大劑量的免疫球蛋白等。（1）輕型SLE（2）中度活動型SLE（3）重型SLE（4）狼瘡危象2.治療藥物的選用

（1）輕型SLE癥狀輕微，以皮損和（或）關(guān)節(jié)癥狀為主。無明顯內(nèi)臟損害。注意避免強陽光暴曬和紫外線照射。

（1）輕型SLE對只有皮疹者，短期局部應(yīng)用激素；對關(guān)節(jié)炎為主者，可用非甾體抗炎藥；對光過敏和伴有關(guān)節(jié)癥狀者，可用抗瘧藥；難治性病例：小劑量激素或免疫抑制劑（應(yīng)權(quán)衡利弊）。常用藥物的用法用量氯喹200mg/d，1次/日羥氯喹200~400mg/d，分1~2次服，治療2~3周雙氯芬酸鈉25mg，3次/d小劑量糖皮質(zhì)激素以上無效，可及早用小劑量糖皮質(zhì)激素,如潑尼松≦10mg/d,晨起頓服。

（2）中度活動型SLE皮損和（或）關(guān)節(jié)癥狀明顯，伴有一定的內(nèi)臟損害。選擇個體化糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。常用藥物的用法用量糖皮質(zhì)激素如潑尼松0.5~1mg/（kg·d）；免疫抑制劑甲氨蝶呤7.5~15mg，每周1次；或硫唑嘌呤1~2.5mg/（kg·d）。

（3）重度SLE治療階段誘導(dǎo)緩解維持治療

誘導(dǎo)緩解指迅速控制病情，阻止或逆轉(zhuǎn)內(nèi)臟損害，使病情完全緩解，需要半年到一年。誘導(dǎo)緩解階段：糖皮質(zhì)激素如潑尼松1mg/（kg·d），60～100mg/d，持續(xù)6~8周，病情好轉(zhuǎn)后2周或療程8周開始緩慢減量，最后以≤10mg/d的劑量長期維持。免疫抑制劑CTX，沖擊治療：0.5~1.0g/m2加入0.9%氯化鈉注射液250ml中靜脈滴注，每3~4周1次。6~12個月維持治療階段：免疫抑制劑CTX，沖擊治療：0.5~1.0g/m2加入0.9%氯化鈉注射液250ml中靜脈滴注，每3個月1次。1~2年鞏固維持階段：糖皮質(zhì)激素如潑尼松7.5~10mg/d口服免疫抑制劑硫唑嘌呤50~100mg/d也可選用嗎替麥考酚酯或環(huán)孢素等

大劑量激素沖擊療法，對活動程度嚴重的SLE，配合免疫抑制劑沖擊療法，控制SLE活動，減少SLE爆發(fā)，同時減少激素的需用量。（4）狼瘡危象

甲潑尼龍500~1000mg/d，加入5%葡萄糖200ml，靜脈滴注1小時左右，1次/日，連續(xù)3天為一療程，間隔5~30天，間隔期與沖擊后每日服用潑尼松0.5~1mg/kg。激素沖擊療法：

0.5~1.0g/m2體表面積，靜脈注射，每月1次，連續(xù)3~6個月后每3個月1次，共2年。環(huán)磷酰胺沖擊療法：①沖擊療法只能解決急性期的癥狀，隨后的治療必須有一定量的激素與環(huán)磷酰胺沖擊療法配合使用。②在大劑量沖擊治療前或治療中應(yīng)密切觀察有無感染發(fā)生，如有感染應(yīng)及時給予相應(yīng)的抗感染治療。需注意：狼瘡性腦病、腎炎或嚴重血小板減少者：靜脈注射大劑量丙種球蛋白；使用激素及免疫抑制劑沖擊治療效果不佳者，可考慮血漿置換及免疫吸附療法。注意：1.糖皮質(zhì)激素（1）類腎上腺皮質(zhì)功能亢進癥【藥物不良反應(yīng)及防治】

糖皮質(zhì)激素對糖代謝的影響。病情輕，多數(shù)無癥狀。若出現(xiàn)糖尿，應(yīng)減量或停用，不能停用者可酌情加用胰島素或口服降糖藥。

【藥物不良反應(yīng)及防治】

骨質(zhì)疏松

防治：早期患者應(yīng)盡量減少糖皮質(zhì)激素的用量；每日服用維生素D500U和碳酸鈣1g，可避免腰椎棘突和股骨頸轉(zhuǎn)子的骨丟失。骨化三醇0.5mg和碳酸鈣1g，可避免骨丟失。

【藥物不良反應(yīng)及防治】（2）誘發(fā)或加重感染

激素應(yīng)用時間和劑量相關(guān)。（潑尼松30mg/日以上）真菌、細菌和皰疹病毒引起，好發(fā)于皮膚、腸道、膽道、泌尿道，甚至敗血癥。

【藥物不良反應(yīng)及防治】

（3）誘發(fā)潰瘍

糖皮質(zhì)激素使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，胃粘液分泌減少，誘發(fā)胃、十二指腸潰瘍、消化道出血或穿孔。一經(jīng)確診，立即停藥，并以抗酸、保護胃黏膜治療為主?！舅幬锊涣挤磻?yīng)及防治】部分病人還可出現(xiàn)精神癥狀：激動、失眠、幻覺、精神紊亂等，甚至誘發(fā)精神病。治療：逐漸減量或停藥，并用地西泮治療，一般誘發(fā)的精神異常多于停藥后自動消失。

（4）突然停藥易出現(xiàn)停藥反跳現(xiàn)象

減量慢停【藥物不良反應(yīng)及防治】

骨髓抑制是環(huán)磷酰胺主要的不良反應(yīng)。

出血性膀胱炎

由環(huán)磷酰胺