甲亢的藥物治療

甲亢藥品治療山東省立醫(yī)院內(nèi)分泌科張海清甲亢的藥物治療第1頁內(nèi)容概述抗甲狀腺藥品與ATD療效相關(guān)原因Graves’病治療推薦方案甲亢的藥物治療第2頁甲亢定義甲狀腺功效亢進(jìn)癥（Hyperthyroidism）簡稱甲亢，也稱甲狀腺毒癥是指甲狀腺病態(tài)地合成與分泌過量甲狀腺激素,或甲狀腺外原因造成血循環(huán)中甲狀腺素濃度過高，作用于全身組織引發(fā)一系列高代謝征群主要臨床表現(xiàn)為多食、消瘦、畏熱，多汗、心悸、激動、眼球突出、甲狀腺腫大等甲亢是指甲狀腺本身合成并釋放甲狀腺素過多，而甲狀腺毒癥（Thyrotoxicosis），則囊括了全部原因引發(fā)高循環(huán)甲狀腺素血癥甲亢的藥物治療第3頁甲亢病因甲狀腺性：

Graves病(毒性彌漫性甲狀腺腫)

多結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫

毒性腺瘤垂體性甲亢伴瘤綜合征暫時性甲亢：

亞急性甲狀腺炎慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎(橋本氏甲狀腺炎，Hashimoto’thyroditis)甲亢的藥物治療第4頁Graves病

甲亢主要病因，占甲亢85%左右女：男=4-8：1是本身免疫性甲狀腺?。ˋITD)一個TSH受體抗體（TRAb）與TSH受體結(jié)合而產(chǎn)生類似于TSH生物學(xué)效應(yīng)簡稱GD甲亢的藥物治療第5頁臨床表現(xiàn)甲狀腺彌漫性腫大和高代謝癥候群；部分經(jīng)典病例伴有突眼和/或脛前粘液性水腫；少數(shù)病例表現(xiàn)為甲狀腺功效正常眼病甲亢的藥物治療第6頁GD甲亢治療概況傳統(tǒng)GD治療方法：抗甲狀腺藥品治療放射性碘治療手術(shù)甲狀腺動脈介入治療甲亢病因、病理生理和病程展現(xiàn)多樣性，治療上需要因人而異，個體化。甲亢的藥物治療第7頁區(qū)域選擇差異甲亢的藥物治療第8頁內(nèi)容概述抗甲狀腺藥品與ATD療效相關(guān)原因Graves’病治療推薦方案甲亢的藥物治療第9頁患者是否為以ATD作為一線治療適當(dāng)候選人？ATD作為甲亢決定性治療指證：（1）青少年及兒童甲亢患者；（2）病情較輕，病程較短，甲狀腺腫大程度較輕者；（3）患甲亢孕婦；（4）甲狀腺次全切除后復(fù)發(fā)，又不適于用放射性碘治療者；（5）甲亢伴嚴(yán)重突眼者，可先用抗甲狀腺藥品；（6）甲亢伴心臟病，出血性疾病，不適于放射性碘治療者。甲亢的藥物治療第10頁決定藥品治療后醫(yī)師面臨問題應(yīng)采取哪種藥品？甲巰咪唑？PTU？治療多長時間能到達(dá)緩解？藥品劑量對疾病緩解是否有影響？多大初始劑量能使患者病情得到控制？治療過程中是否同時，或在ATD治療后給予甲狀腺素可降低復(fù)發(fā)機(jī)會？甲亢的藥物治療第11頁抗甲狀腺藥品抗甲狀腺藥品作用機(jī)制甲巰咪唑和PTU特點(diǎn)比較抗甲狀腺藥品副反應(yīng)甲亢的藥物治療第12頁

抗甲狀腺藥物作用機(jī)制甲亢的藥物治療第13頁甲亢的藥物治療第14頁甲狀腺內(nèi)作用：ATD在甲狀腺中濃聚.經(jīng)過阻止甲狀腺球蛋白中酪氨酸殘基被甲狀腺氧化酶介導(dǎo)碘化,而抑制甲狀腺素合成.有研究顯示ATD抑制甲狀腺受體轉(zhuǎn)錄,阻斷甲狀腺素外周作用.甲狀腺外作用:

#

PTU阻斷T4-T3轉(zhuǎn)換；其它作用：

#

免疫抑制作用,如抗體/免疫分子等隨甲亢控制而降低;

#

誘導(dǎo)甲狀腺內(nèi)淋巴細(xì)胞凋亡,HLAⅡ分子表示下降;

#甲狀腺內(nèi)抑制性T增加,輔助T降低,NK,T降低.甲亢的藥物治療第15頁甲巰咪唑和丙基硫氧嘧啶

作用特點(diǎn)比較甲亢的藥物治療第16頁甲巰咪唑和丙基硫氧嘧啶作用特征每日需要量投藥間期使甲狀腺功效恢復(fù)正常時間

二者存在著差異甲亢的藥物治療第17頁甲巰咪唑和丙基硫氧嘧啶治療屬性

甲巰咪唑丙基硫氧嘧啶血清峰濃度

1-2小時1－2小時24h抑制TPO

72.5%28.6%每日治療劑量開始15-30mg150-300mg長久2.5-10mg50-200mg每日給藥次數(shù)

開始1-32-4長久11-2甲功正常到達(dá)時間X±SD

6.7±4.6周16.8±13.7周血漿蛋白結(jié)合低高(80%-90%)經(jīng)過胎盤、乳汁微量極微量抑制T4T3

無有甲亢的藥物治療第18頁甲巰咪唑和丙基硫氧嘧啶治療比較甲巰咪唑療效優(yōu)于PTU，每日給藥1-2次，較低劑量，可較快地取得治療上滿意療效。PTU有其特殊優(yōu)點(diǎn)：大劑量（600mg）可抑制T4向T3轉(zhuǎn)變，用于甲亢危象搶救PTU透過胎盤少，用于妊娠甲亢甲亢的藥物治療第19頁甲巰咪唑和丙基硫氧嘧啶不論甲巰咪唑還是PTU，均在腸道快速吸收，血清峰濃度為1-2小時。藥品血清水平與抗甲狀腺作用不相關(guān)，藥品可在甲狀腺內(nèi)蓄積，與同時測定血漿濃度比較，甲狀腺內(nèi)濃度顯著高于血漿中濃度。甲巰咪唑作用時間長，可天天一次給藥，PTU通常需要天天2-3次給藥。甲亢的藥物治療第20頁甲亢的藥物治療第21頁抗甲狀腺藥物副反應(yīng)甲亢的藥物治療第22頁抗甲狀腺藥品副反應(yīng)輕微不良反應(yīng)粒細(xì)胞降低肝損害ANCA相關(guān)小血管炎甲亢的藥物治療第23頁輕微不良反應(yīng)約5％病人發(fā)生輕微不良反應(yīng)，包含皮膚反應(yīng)(通常為蕁麻疹或斑疹)、關(guān)節(jié)痛和胃腸道不適，兩藥發(fā)生率相同。處理方法：1、在繼續(xù)用藥同時增加抗組胺藥品，可取得緩解。2、換另一個ATD，但高達(dá)50%病人可能存在兩種藥品交叉反應(yīng)。出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛時，應(yīng)馬上停頓藥品治療。該癥狀可能是嚴(yán)重游走性多關(guān)節(jié)炎前兆。3、放棄抗甲狀腺藥品治療，采取放射性碘治療。甲亢的藥物治療第24頁粒細(xì)胞降低或缺乏白細(xì)胞降低

<4.0×109/L中性粒細(xì)胞降低

<2.0×109/L

粒細(xì)胞缺乏癥

重度<0.5×109/L

甲亢的藥物治療第25頁發(fā)生率據(jù)文件匯報發(fā)生率大約為0.3-0.6%。MMI和PTU均可誘發(fā)本癥。至今為止尚無特殊檢驗預(yù)測該并發(fā)癥發(fā)生。粒細(xì)胞缺乏通常出現(xiàn)在藥品治療最初3個月內(nèi)，在此期間定時白細(xì)胞監(jiān)測仍為主要觀察和檢測伎倆。甲亢的藥物治療第26頁粒細(xì)胞降低或缺乏粒缺必須與暫時性輕度粒細(xì)胞降低癥(低于1500／mm3)進(jìn)行判別，后者見于GD患者。在開始治療之前，必須進(jìn)行基線白細(xì)胞分類計數(shù)。大多數(shù)粒缺發(fā)生在治療最初90天內(nèi)，但在治療后1年或多年也可發(fā)生。研究顯示，老年病人發(fā)生粒缺危險較高，死亡率也較高告訴病人，如出現(xiàn)咽炎、發(fā)燒，馬上停藥就診。必須注意：既往藥品治療無不良事件者仍可發(fā)生粒缺，尤其在病情復(fù)發(fā)再次接收ATD治療時。甲亢的藥物治療第27頁粒細(xì)胞降低或缺乏治療白細(xì)胞降低通常不需停藥，降低MMI劑量，加用升白細(xì)胞藥多可糾正。因GD本身能夠引發(fā)粒細(xì)胞降低，治療前粒細(xì)胞降低者使用ATD后，粒細(xì)胞可逐步升高。為了防止粒缺發(fā)生，應(yīng)在治療前3個月內(nèi)，每七天查白細(xì)胞1次。WBC<4000加用升白藥；WBC<3000或中性粒細(xì)胞<1500需停藥觀察。甲亢的藥物治療第28頁ATD致肝功效受損臨床表現(xiàn)

藥品性肝損可見于任何年紀(jì)段，依據(jù)損害程度可表現(xiàn)為：亞臨床肝損害病人無對應(yīng)癥狀，僅有肝功效異常，ALT升高幅度為正常上限3倍以內(nèi)，連續(xù)時間較短。其發(fā)生率高達(dá)30%。顯著肝損害病人常有對應(yīng)癥狀．如厭食、惡心、嘔吐、右上腹痛、黃疸，癥狀雖無特異性，但與肝損害相關(guān)。試驗室檢驗肝功效連續(xù)顯著異常。多為進(jìn)行性加重。發(fā)生率約為1%。甲亢的藥物治療第29頁藥品性肝損

PTU肝損害為變態(tài)反應(yīng)性肝炎伴肝細(xì)胞損傷。活檢顯示以不一樣程度肝細(xì)胞壞死為主主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高。他巴唑肝損害以肝內(nèi)淤膽為主?；顧z顯示肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)得到保留，有小管內(nèi)膽汁淤積和輕度門靜脈周圍炎癥。主要表現(xiàn)為膽紅素升高。ATD引發(fā)肝損害多見于用藥后3個月內(nèi)．有文件報道,最早服藥1天內(nèi)發(fā)生．最長可在1年后發(fā)生。甲亢的藥物治療第30頁ATD致肝功效受損診療藥品性肝損害診療需滿足以下條件：臨床及試驗室檢驗肝損害證據(jù)用藥與肝損害時序性;用藥前肝功效正常，用藥后異常；或用藥前異慣用藥后進(jìn)行性加重?zé)o肝炎病毒感染血清學(xué)證據(jù)或本身免疫性肝炎不存在造成急性肝損害全身原因，如休克，敗血癥、中毒等無慢性肝損證據(jù)未同時使用其它已知肝毒性藥品停藥后肝功效好轉(zhuǎn)或恢復(fù)甲亢的藥物治療第31頁ATD致肝功效受損治療亞臨床肝損害時不需停藥，可降低劑量繼續(xù)治療，親密觀察肝功效情況，若其進(jìn)行性惡化則馬上停藥。停藥后多數(shù)病人肝功效有望恢復(fù)，少數(shù)病人因為停藥太晚或肝損害過重．病情仍連續(xù)進(jìn)展，最終死于肝衰竭。Williams等總結(jié)了1966年至1996年發(fā)表文件：顯著性肝損害死亡比率PTU28例7例25％MMI21例3例14%甲亢的藥物治療第32頁ATD致肝功效受損治療顯著肝損停藥后治療包含兩方面：肝損害治療：全身支持療法及保肝治療；短期應(yīng)用激素，其依據(jù)是可能存在免疫或變態(tài)反應(yīng)；急性肝衰竭有肝移植成功者報道。甲亢治療：β受體阻制劑改進(jìn)甲亢癥狀；因抗甲狀腺藥品間可能存在交叉過敏反應(yīng)，不主張換用另一個藥品；手術(shù)或放射性碘，以放射性碘治療為首選。甲亢的藥物治療第33頁ATD致ANCA相關(guān)小血管炎臨床表現(xiàn)血管炎是抗甲狀腺藥品治療嚴(yán)重毒性反應(yīng)，PTU治療比MMI治療更常見。年紀(jì)：各年紀(jì)段都有服藥時間：PTU后數(shù)天-多年(9天-9年)受累系統(tǒng)：全身多系統(tǒng)損害,腎臟為主,其次為肺、皮膚粘膜及狼瘡樣綜合癥大多數(shù)病人都有核周抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體，其中大多數(shù)為抗髓過氧化酶ANCA。甲亢的藥物治療第34頁ATD致ANCA相關(guān)小血管炎診療服用PTU病史，停藥后臨床癥狀緩解，抗體滴度下降有全身性表現(xiàn)：多臟器受累；腎、肺、關(guān)節(jié)、肌肉、皮膚、血液組織活檢：腎有腎小球毛細(xì)血管炎和腎小球毛細(xì)血管襻節(jié)段性纖維素樣壞死；肺有肺泡毛細(xì)血管炎；皮膚有白細(xì)胞碎裂性血管炎，毛細(xì)血管破壞出現(xiàn)皮疹能夠發(fā)生多克隆本身免疫反應(yīng)，產(chǎn)生識別各種靶抗原ANCA，也可同時產(chǎn)生ANA甲亢的藥物治療第35頁ATD致ANCA相關(guān)小血管炎治療

臨床懷疑有ANCA相關(guān)血管炎，馬上停用PTU。依據(jù)臨床表現(xiàn)、抗體滴度和臟器受累程度，決定是否應(yīng)用免疫抑制劑和血液凈化治療。據(jù)文件資料統(tǒng)計，29/33（87.9%）患者停藥后臨床癥狀很快緩解；13/29（44.9％）應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，其中8例還應(yīng)用了環(huán)磷酰胺；1/29（3.4%）進(jìn)行血漿置換。有4/33（12.1%）發(fā)展為慢性腎衰，需血液透析維持。甲亢的藥物治療第36頁內(nèi)容概述抗甲狀腺藥品與ATD療效相關(guān)原因Graves’病治療推薦方案甲亢的藥物治療第37頁

與抗甲狀腺藥品療效相關(guān)原因ATD治療期限ATD劑量對甲亢緩解率影響碘攝入影響ATD與甲狀腺素聯(lián)合應(yīng)用甲亢的藥物治療第38頁抗甲狀腺藥品治療期限甲亢的藥物治療第39頁緩解抗甲狀腺藥品用作Graves病基本治療，病人可取得“緩解”緩解通常定義為：停頓藥品治療后，甲狀腺功效生化指標(biāo)保持正常1年以上甲亢的藥物治療第40頁抗甲狀腺藥品治療期限普通需要1.5－2年ATD治療甲亢是經(jīng)過抑制甲狀腺素合成，而并非針對甲亢發(fā)病機(jī)制治療方法。甲狀腺內(nèi)有局灶性、多灶性或彌漫性自主性區(qū)域存在，ATD能夠消除甲亢高代謝狀態(tài)，然而，甲狀腺內(nèi)功效自主性區(qū)域?qū)⑦B續(xù)存在，所以伴有高復(fù)發(fā)率。甲亢的藥物治療第41頁治療期限對病情緩解率影響回顧性研究顯示，治療時間延長，緩解率高，如治療2年，緩解率高于1年。甲亢的藥物治療第42頁治療期限對病情緩解率影響在血清FT4和FT3水平正常，但血清TSH水平低病人中，病情復(fù)發(fā)可能性升高復(fù)發(fā)通常發(fā)生在停藥后最初3-6個月內(nèi)今后復(fù)發(fā)率下降，在1-2年后到達(dá)平臺狀態(tài)，總復(fù)發(fā)率大約為50％-60%在緩解后發(fā)生妊娠婦女中，大約75％在產(chǎn)后Graves病將復(fù)發(fā)或發(fā)生產(chǎn)后甲狀腺炎甲亢的藥物治療第43頁抗甲狀腺藥品劑量對甲亢

緩解率影響甲亢的藥物治療第44頁藥品劑量對甲亢緩解率影響抗甲狀腺藥品有免疫抑制作用，所以構(gòu)想大劑量可增加甲亢緩解率。一項前瞻性研究：比較大劑量（他巴唑60mg/d或PTU600mg/d加L-T4或T3補(bǔ)充治療維持甲狀腺功效正常狀態(tài)）與傳統(tǒng)劑量治療甲亢，顯示大劑量緩解率高于傳統(tǒng)劑量。但停藥后隨訪不到2年。甲亢的藥物治療第45頁藥品劑量對甲亢緩解率影響

4項研究(95-98年)發(fā)覺大劑量并T4或T3補(bǔ)充治療組與傳統(tǒng)劑量組比較，隨訪時間1年至4-5年，緩解時間顯著不一樣。一項隨訪2年研究，停藥后大劑量組27周復(fù)發(fā)，低劑量組9.6周復(fù)發(fā).甲亢的藥物治療第46頁ATD與甲狀腺素聯(lián)合應(yīng)用甲亢的藥物治療第47頁ATD與甲狀腺素聯(lián)合應(yīng)用甲狀腺素對甲亢患者治療作用：降低甲亢患者ATD治療后甲亢復(fù)發(fā)率預(yù)防甲亢患者ATD治療甲狀腺功效正常后甲狀腺腫大預(yù)防及減輕甲亢患者突眼癥狀預(yù)防甲亢患者ATD治療后引發(fā)甲狀腺功效低下甲亢的藥物治療