原料藥質(zhì)量專業(yè)知識(shí)專家講座

原料藥質(zhì)量WHO資格預(yù)審項(xiàng)目:首要基本藥品WHOGMP和API檢驗(yàn)主講LanRThrussellMedicinesandHealthcareproductsRegulatoryAgency原料藥質(zhì)量專業(yè)知識(shí)專家講座第1頁該呈述介紹了:WHO-PQ:檢驗(yàn)活動(dòng)WHO-PQ:規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)WHO-GMP中APIs對比ICHQ7AICHQ7A主要關(guān)鍵點(diǎn)WHO-PQAPI檢驗(yàn):觀察到趨勢和缺點(diǎn)結(jié)論原料藥質(zhì)量專業(yè)知識(shí)專家講座第2頁WHO資格預(yù)審:檢驗(yàn)活動(dòng)資格預(yù)審WHO路徑SRA*路徑材料Q/EGMP/GCP創(chuàng)新藥仿制藥簡化程序PQPQPQ*嚴(yán)厲管理當(dāng)局APIs,FPPsBE/CROs原料藥質(zhì)量專業(yè)知識(shí)專家講座第3頁資格預(yù)審:檢驗(yàn)過程經(jīng)過一組合格和含有經(jīng)驗(yàn)檢驗(yàn)者WHO代表(合格檢驗(yàn)者)來自于建設(shè)良好觀察員當(dāng)中檢驗(yàn)者(藥品觀察合作方案國家–PIC/S)邀請國家檢驗(yàn)員參加和觀察檢驗(yàn)過程接收/發(fā)展中國家檢驗(yàn)員(由國家DRA制訂)范圍:依從以下指南:GMP(ICHQ7),GCP,GLP數(shù)據(jù)驗(yàn)證

–數(shù)據(jù)處理,造假,(驗(yàn)證,穩(wěn)定性,臨床,生物分析)質(zhì)量控制(QC,BAL,NQCL,IQCL)原料藥質(zhì)量專業(yè)知識(shí)專家講座第4頁生產(chǎn)商風(fēng)險(xiǎn)分級指南

Ref:SOP401.1:檢驗(yàn)頻率和安排產(chǎn)品類型/活性相對風(fēng)險(xiǎn)等級臨界高中低成品:無菌成品

非無菌成品

APIs:無菌APIs

含有特殊風(fēng)險(xiǎn)非無菌原料藥(如，同分異構(gòu),多態(tài)性,有害雜質(zhì)特殊風(fēng)險(xiǎn),等)

其它非無菌APIs

質(zhì)量控制試驗(yàn)室

協(xié)議研究組織

原料藥質(zhì)量專業(yè)知識(shí)專家講座第5頁WHO資格預(yù)審計(jì)劃中原料藥風(fēng)險(xiǎn)評定表格

(1of2)API生產(chǎn)商出現(xiàn)在產(chǎn)品中(Ref.Nos.)產(chǎn)品數(shù)目參數(shù)風(fēng)險(xiǎn)=2風(fēng)險(xiǎn)=1風(fēng)險(xiǎn)評分1多態(tài)性YN2在水中溶解度低高3合成復(fù)雜不復(fù)雜4溶劑高風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)5雜質(zhì)高風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)6無菌YN7發(fā)酵YN原料藥質(zhì)量專業(yè)知識(shí)專家講座第6頁WHO資格預(yù)審計(jì)劃中原料藥風(fēng)險(xiǎn)評定表格(2of2)參數(shù)風(fēng)險(xiǎn)=2風(fēng)險(xiǎn)=1風(fēng)險(xiǎn)評分8毒性高低9活性/能力高風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)10粒子大小高風(fēng)險(xiǎn)低風(fēng)險(xiǎn)11其它特征考慮12場地依從信息(WHO/EDQM/USFDA/其它)陰性陽性總風(fēng)險(xiǎn)評分普通性評論:上次檢驗(yàn)日期結(jié)果依從不依從檢驗(yàn)優(yōu)先次序高中低原料藥質(zhì)量專業(yè)知識(shí)專家講座第7頁檢驗(yàn)頻率指南(以月份計(jì))

Ref:SOP401.1:檢驗(yàn)頻率和計(jì)劃安排風(fēng)險(xiǎn)等級:GMP依從率:合格:不合格優(yōu)異滿意基礎(chǔ)臨界(C)241812決定是建立一個(gè)一個(gè)案例情況下高(H)302015決定是建立一個(gè)一個(gè)案例情況下中(M)362418決定是建立一個(gè)一個(gè)案例情況下低(L)483624決定是建立一個(gè)一個(gè)案例情況下原料藥質(zhì)量專業(yè)知識(shí)專家講座第8頁檢驗(yàn)時(shí)間指導(dǎo)(場地天數(shù))

Ref:SOP401.1:檢驗(yàn)頻率和計(jì)劃安排生產(chǎn)商大小風(fēng)險(xiǎn)CHMLCHML最初檢驗(yàn)重新檢驗(yàn)大54334332主要44333322標(biāo)準(zhǔn)43323222原料藥質(zhì)量專業(yè)知識(shí)專家講座第9頁對缺點(diǎn)定義和分類基于風(fēng)險(xiǎn)方式缺點(diǎn)就是對于不依從GMP要求描述缺點(diǎn)之間在以下情況下出現(xiàn)差異:-一個(gè)不健全體系或,不能恪守體系.缺點(diǎn)可分為:關(guān)鍵觀察

–對使用者潛在傷害風(fēng)險(xiǎn)主要觀察

–與GMP較大偏差次要或其它觀察

–偏離標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范原料藥質(zhì)量專業(yè)知識(shí)專家講座第10頁分類深入考慮對觀察分類是基于評定風(fēng)險(xiǎn)水平并依據(jù)所生產(chǎn)API性質(zhì)而改變，如：在一些情況下一例“其它”缺點(diǎn)可能被歸于“主要”缺點(diǎn)。2. 在以前檢驗(yàn)中所報(bào)道缺點(diǎn)且沒有經(jīng)過校正可能以更高等級分類報(bào)道。3. 一次性小差錯(cuò)或非顯著性事件通常不做正式匯報(bào)，但在檢驗(yàn)過程中需提醒生產(chǎn)者注意。原料藥質(zhì)量專業(yè)知識(shí)專家講座第11頁基于風(fēng)險(xiǎn)方式:

檢驗(yàn)之后總結(jié)當(dāng)僅有“其它”觀察時(shí):認(rèn)為是在WHOGMP/ICHQ7可接收順應(yīng)性水平上進(jìn)行生產(chǎn)商預(yù)期提供CAPAs.在下一常規(guī)檢驗(yàn)中將評定和隨訪CAPAs當(dāng)存在“其它”和少數(shù)“主要”檢驗(yàn)時(shí):評定CAPAs之后進(jìn)行WHOGMP/ICHQ7順應(yīng)性調(diào)查主體CAPAs包含了完全性文件證據(jù)評定CAPAs文件±一個(gè)現(xiàn)場隨訪檢驗(yàn).

當(dāng)存在“關(guān)鍵”或一些“主要”觀察時(shí):認(rèn)為是在WHOGMP/ICHQ7指南不可接收順應(yīng)性水平上進(jìn)行將需要另一檢驗(yàn)過程原料藥質(zhì)量專業(yè)知識(shí)專家講座第12頁透明度:置于公共領(lǐng)域信息-WHOPIRs和NOCs這些是為響應(yīng)了WHA決議WHA57.14（年5月22日）而出版,在其它活動(dòng)中需要WHO:“3.(4)確保了除外專利藥品和機(jī)密信息，所列產(chǎn)品資格預(yù)審調(diào)查過程和檢驗(yàn)以及評定匯報(bào)結(jié)果都做了明確公告。WHO公共觀察匯報(bào)(WHOPIR)

反應(yīng)了檢驗(yàn)之后陽性結(jié)果主要公告(NOC)

是一封反應(yīng)了主要領(lǐng)域信件，其中非順應(yīng)性需要引發(fā)研究組織生產(chǎn)商馬上重視和校正原料藥質(zhì)量專業(yè)知識(shí)專家講座第13頁資格預(yù)審項(xiàng)目:利用起源于其它NMRAs檢驗(yàn)匯報(bào)FPP或API生產(chǎn)商提供了GMP順應(yīng)性(Report+CAPAs)其它可接收信息之后，PQP檢驗(yàn)?zāi)軌蚴÷?其它合格組織檢驗(yàn),比如

PIC/S組員國,或USFDA或EU,在以下情況下能夠考慮取代PQP檢驗(yàn):檢驗(yàn)在最近2年進(jìn)行以及檢驗(yàn)規(guī)模覆蓋了所考查特異性API，以及

FPP或API生產(chǎn)商呈遞了一份PQP最近檢驗(yàn)匯報(bào).(在該評審中,檢驗(yàn)員將決定該檢驗(yàn)是否全方面，是否涵蓋了申請產(chǎn)品相關(guān)領(lǐng)域，以及檢驗(yàn)匯報(bào)是否支持符合WHOGMP最終止果).不論上述怎樣,PQP保留權(quán)利以在必要時(shí)檢驗(yàn)任何API生產(chǎn)商（特異性產(chǎn)品范圍）.不論是否經(jīng)過PQP或GMP檢驗(yàn)，順應(yīng)性是基于其它合格組織檢驗(yàn)，長久GMP順應(yīng)性將經(jīng)過WHO確認(rèn)（同時(shí)使用來自其它NMRAs最新信息）。原料藥質(zhì)量專業(yè)知識(shí)專家講座第14頁資格預(yù)審計(jì)劃:

為確保廣泛適用性在檢驗(yàn)活動(dòng)中所使用國際規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)和指南藥品質(zhì)量確保。指南和相關(guān)材料概要。Vol.2,GMP和檢驗(yàn)。WHO,Geneva,./medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/production/en/index.htmlICHQ7:GMP原料藥指南,國際協(xié)調(diào)會(huì)議./cache/compo/276-254-1.htmlWHOGMP:藥品用水.39th

匯報(bào).Geneva,WHO,(WHOTRS,No.929),Annex3./trs/WHO_TRS_929_eng.pdf

原料藥質(zhì)量專業(yè)知識(shí)專家講座第15頁資格預(yù)審計(jì)劃:

所使用規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)以及指南原料藥和相關(guān)材料取樣WHO指南.39th

匯報(bào).Geneva,WHO,(WHOTRS,No.929),附件4./trs/WHO_TRS_929_eng.pdfHVAC系統(tǒng)補(bǔ)充GMP指南.40th

匯報(bào).Geneva,WHO,(WHOTRS,No.937),附件2./trs/WHO_TRS_937_eng.pdf補(bǔ)充GMP指南:驗(yàn)證.40th匯報(bào).Geneva,WHO,(WHOTRS,No.937),附件4./trs/WHO_TRS_937_eng.pdf國家藥品控制試驗(yàn)室質(zhì)量生產(chǎn)規(guī)范.36th

匯報(bào).Geneva,WHO,(WHOTRS,No.902),附件3./trs/WHO_TRS_902.pdf#page=37USPBPPh.Eur.Ph.Int.其它指南，如ICH,ISO原料藥質(zhì)量專業(yè)知識(shí)專家講座第16頁資格預(yù)審項(xiàng)目:

使用規(guī)范，標(biāo)準(zhǔn)和指南…WHO教授會(huì)議已經(jīng)在年10月會(huì)議上修訂了原料藥WHOGMP—采取了ICHQ7標(biāo)準(zhǔn)。最終編輯正在進(jìn)行不過各部分編號基本相同于ICHQ7:ICHQ7用于之后章節(jié)討論.原料藥質(zhì)量專業(yè)知識(shí)專家講座第17頁WHOGMP和ICHQ7II.質(zhì)量管理III.人員IV.廠房和設(shè)備V.過程設(shè)備VI.文檔和統(tǒng)計(jì)VII.材料管理

VIII.生產(chǎn)和長久控制IX.原料藥中間產(chǎn)物包裝和判定商標(biāo)X.儲(chǔ)存和分布XI.試驗(yàn)室對照XII.驗(yàn)證XIII.改變控制XIV.材料廢棄和重新利用XV.投訴和召回XVI.協(xié)議生產(chǎn)商(包含試驗(yàn)室)XVII.制劑,代理人,招商,配售者,重包裝和重新更換商標(biāo)原料藥質(zhì)量專業(yè)知識(shí)專家講座第18頁WHOGMPforAPIs/ICHQ7

關(guān)鍵定義:ICHQ7A API起始材料(APISM):

在原料藥生產(chǎn)過程中原始材料，中間產(chǎn)物或原料藥并整合為原料藥結(jié)構(gòu)一個(gè)主要結(jié)構(gòu)元素。APISM能夠是商業(yè)物品，在商業(yè)協(xié)議協(xié)議下從一個(gè)或多個(gè)供給者所購得材料，或室內(nèi)生產(chǎn)制造。APISM普通擁有確定化學(xué)性質(zhì)和結(jié)構(gòu)。中間產(chǎn)物:

在原料藥加工步驟中所產(chǎn)生材料，并在生成原料藥之前經(jīng)過深入分子改變或純化。原料藥質(zhì)量專業(yè)知識(shí)專家講座第19頁在哪個(gè)點(diǎn)上能夠開始應(yīng)用ICHQ7A?“ICHQ7A應(yīng)用于原料藥開始生產(chǎn)點(diǎn)?！?一些指征在ICHQ7A表1中提供.對于合成過程,這相當(dāng)于把API起始反應(yīng)物引入到過程;對于其它過程,是建立在每個(gè)個(gè)案上ICHQ7A:概述原料藥質(zhì)量專業(yè)知識(shí)專家講座第20頁WHOGMPandInspectionofAPImanufacturersIncreasingGMPrequirements原料藥質(zhì)量專業(yè)知識(shí)專家講座第21頁主要議題:怎樣定義APISM?只有流程圖GMPs不應(yīng)用 詳細(xì)描述GMPs應(yīng)用 主管當(dāng)局工業(yè)APISMPhoto:InternetRM(溶劑,催化劑,試劑,助濾劑,脫色劑,色譜相等,)C,H,O,NSM(中間產(chǎn)物)n原料藥活性物質(zhì)(純)原料藥質(zhì)量專業(yè)知識(shí)專家講座第22頁ICHQ7應(yīng)用企業(yè)必須決定ICHQ7A適合用于它們過程哪個(gè)點(diǎn)，并需要文件來支持它。GMP利用于注冊文檔公開和獲同意(API)SM.原料藥生產(chǎn)過程中GMP嚴(yán)格性從開始階段至最終階段逐步增加。高級中間產(chǎn)物和原料藥協(xié)議外包必須符合GMP生產(chǎn)。這意味著這些“晚期中間產(chǎn)物和原料藥”生產(chǎn)商必須被當(dāng)做是合約生產(chǎn)商(適用Q7A章節(jié)16).消毒和滅菌過程必須依據(jù)GMP相關(guān)無菌藥品產(chǎn)品規(guī)范進(jìn)行。原料藥質(zhì)量專業(yè)知識(shí)專家講座第23頁Q7A不適合用于:疫苗,全細(xì)胞,全血和血漿血和血漿衍生物(血漿成份)基因治療APIs大批量包裝醫(yī)藥產(chǎn)品放射性藥品特異性醫(yī)用氣體和生產(chǎn)/控制Q7A不涵蓋:生產(chǎn)中人員安全性以及環(huán)境問題ICHQ7A:規(guī)模原料藥質(zhì)量專業(yè)知識(shí)專家講座第24頁質(zhì)量管理(章節(jié)2)質(zhì)量單元責(zé)任2.22-1至2.22-15部分監(jiān)督，監(jiān)查以及連續(xù)完善工具:內(nèi)部聽證/自我檢驗(yàn)(2.4部分)產(chǎn)品質(zhì)量評審(2.5部分)投訴,回饋以及撤回(14.5和15部分)改變控制(13部分)一些ICHQ7A概念回顧原料藥質(zhì)量專業(yè)知識(shí)專家講座第25頁改變控制原始材料,規(guī)格,分析方法，廠房，支持系統(tǒng)，設(shè)備（包含電腦系統(tǒng)），過程步驟，商標(biāo)和包裝材料這些能夠影響原料藥質(zhì)量改變控制

草案提案，由相關(guān)組織單位審核并同意QU審核和同意改變分類和影響評定評定，檢測+通知一些

ICHQ7A概念回顧原料藥質(zhì)量專業(yè)知識(shí)專家講座第26頁存檔(第6)原始材料，中間產(chǎn)物，原料藥，商標(biāo)和包裝材料規(guī)格(ICH6.17)生產(chǎn)，控制和分布統(tǒng)計(jì)特定保留時(shí)限(ICH6.13)協(xié)議生產(chǎn)商(第16部分)協(xié)議生產(chǎn)商必須符合附件18(ICH16.10)協(xié)議或正式協(xié)議必須存在于協(xié)議接收者和協(xié)議供給方之間。(ICH16.12).一些

ICHQ7A概念回顧人員(第3部分)定時(shí)評定恰當(dāng)和常規(guī)GMP培訓(xùn)(ICH3.12)原料藥質(zhì)量專業(yè)知識(shí)專家講座第27頁廠房，設(shè)備和實(shí)施系統(tǒng)預(yù)防混合和污染而設(shè)計(jì)廠房在風(fēng)險(xiǎn)評定基礎(chǔ)上實(shí)施預(yù)警設(shè)備清洗方法學(xué)和分配于預(yù)防污染物形成和攜帶污染間隙(降解物) 一些

ICHQ7A概念回顧對環(huán)境暴露延長主要操作對環(huán)境暴露延長非主要操作對關(guān)閉設(shè)備主要或非主要操作原料藥質(zhì)量專業(yè)知識(shí)專家講座第28頁HVAC系統(tǒng)(第4.2部分)恰當(dāng)時(shí)候必須提供適當(dāng)通風(fēng)，空氣濾過以及排氣系統(tǒng)(ICH4.21,4.22)規(guī)格和適當(dāng)監(jiān)視和空間操作范圍限定(ICH4.20)水(第4.3部分)WHO最低飲用水質(zhì)量(ICH4.31)無菌產(chǎn)品API最終分離和純化步驟用水:

微生物計(jì)數(shù)，異物計(jì)數(shù)以及內(nèi)毒素試驗(yàn)一些

ICHQ7A概念回顧原料藥質(zhì)量專業(yè)知識(shí)專家講座第29頁材料管理(第7部分.)最少,每個(gè)批次特征測試是在代表該批次樣本上做(ICH7.30)同意/驗(yàn)證供給者降低測試(ICH7.31)過去歷史質(zhì)量在開始簡化試驗(yàn)之前最少三個(gè)批次完整分析在規(guī)律間隔時(shí)間中檢驗(yàn)CoA可靠性不需要文檔記載了供給者稽查，不過現(xiàn)在在原料藥生產(chǎn)商關(guān)鍵材料時(shí)進(jìn)行.非專用運(yùn)輸船大規(guī)模投遞警告(ICH7.22)一些

ICHQ7A概念回顧原料藥質(zhì)量專業(yè)知識(shí)專家講座第30頁生產(chǎn)(第8部分)關(guān)鍵操作必須進(jìn)行證實(shí)或受到相當(dāng)控制(ICH8.12)偏差必須統(tǒng)計(jì)于文件，進(jìn)行解釋和/或受到調(diào)查(ICH8.15)過程時(shí)間限定必須受到重視(ICH8.20)中間產(chǎn)物儲(chǔ)存條件和時(shí)限(ICH8.21)生產(chǎn)過程取樣和對照(ICH8.3)同意書面程序,取樣中防止交叉污染風(fēng)險(xiǎn),樣本完整性一些

ICHQ7A概念回顧原料藥質(zhì)量專業(yè)知識(shí)專家講座第31頁一些

ICHQ7A概念回顧生產(chǎn)混合操作(第8.4部分)只有符合對應(yīng)規(guī)格批次在老批次生產(chǎn)日期基礎(chǔ)上混合批次終止日期或再試驗(yàn)日期必須進(jìn)行控制和文檔記載—可追溯性混合后同質(zhì)性驗(yàn)證OOS批次與其它混合以到達(dá)標(biāo)準(zhǔn)1.混合小批次以觀察批次大小2.混合后尾渣用于OSDs/混懸液原料藥1.粒子大小分布2.批量密度3.振實(shí)密度原料藥質(zhì)量專業(yè)知識(shí)專家講座第32頁重新處理(第14.2部分)重復(fù)既定生產(chǎn)過程步驟結(jié)晶，蒸餾，濾過，色譜層析，研磨等IPQC未重新處理之后繼續(xù)完成生產(chǎn)過程將未反應(yīng)材料重新引進(jìn)反應(yīng)過程假如重新處理用于主要批次，包含于標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)過程中再加工(第14.3部分)在任何再加工之前確定非順應(yīng)性原因包含了不一樣于既定方法“處理”方法不一樣溶劑重結(jié)晶再加工批次進(jìn)行評定，測試±穩(wěn)定性試驗(yàn)同時(shí)驗(yàn)證必須含有相當(dāng)雜質(zhì)資料一些

ICHQ7A概念回顧中間產(chǎn)物或原料藥重新處理或再加工，其與規(guī)范或規(guī)格不符原料藥質(zhì)量專業(yè)知識(shí)專家講座第33頁一些

ICHQ7A概念回顧材料和溶劑回收率反應(yīng)物，中間產(chǎn)物或原料藥可能從母液或?yàn)V過液中提取。必須使用同意程序和規(guī)格重新回收溶劑可在相同過程或不一樣過程中重新利用，假如經(jīng)確認(rèn)符合對應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)假如確認(rèn)了其準(zhǔn)確性，新鮮和回收溶劑和制劑1.同意程序2.適當(dāng)規(guī)格3.準(zhǔn)確測試5.使用文檔記載1.未同意程序2.規(guī)范–攜帶污染3.未經(jīng)充分測試4.使用無文檔記載原料藥質(zhì)量專業(yè)知識(shí)專家講座第34頁驗(yàn)證(第12部分)應(yīng)用于分析方法過程清潔電腦系統(tǒng)對于原料藥質(zhì)量和純度非常主要驗(yàn)證操作驗(yàn)證系統(tǒng)定時(shí)檢驗(yàn)一些

ICHQ7A概念回顧預(yù)期檢驗(yàn)

(≥3連續(xù)批次):上市分布之前結(jié)束現(xiàn)今檢驗(yàn)

(≥3連續(xù)批次):對于不經(jīng)常生產(chǎn)API監(jiān)察和測試之后批次可同意上市回顧性驗(yàn)證(10–30批次):只在額外情況下對于建立好批次全部批次，包含失敗批次原料藥質(zhì)量專業(yè)知識(shí)專家講座第35頁ICHQ7A:結(jié)論ICHQ7A是“做什么文件”“怎樣做”也有描述靈活性假如必