藥品注冊現(xiàn)場核查常見問題解析VIP

藥品注冊現(xiàn)場核查常見問題分析王仁友2024年7月21日藥品注冊現(xiàn)場核查常見問題解析第1頁現(xiàn)場核查定義：研制現(xiàn)場核查：是指藥品監(jiān)督管理部門對所受理藥品注冊申請研制情況進行實地確證，對原始統(tǒng)計進行審查，確認申報資料真實性、準確性和完整性過程。生產現(xiàn)場核查：指藥品監(jiān)督管理部門對所受理藥品注冊申請同意上市前樣品批量生產過程等進行實地考查，確認其是否與核定或申報生產工藝相符合過程。個人觀點：現(xiàn)場核查管理要求中，自始至終均未出現(xiàn)過GMP相關內容。即與GMP本身并不適合用于藥品研發(fā)全過程相關。僅是藥品研發(fā)過程中中試生產、中試物料及中試檢驗、關鍵工藝驗證等部分，應盡可能按照GMP要求形成完整、可溯源查證規(guī)范文件，有利于現(xiàn)場核查有效實施，而并非強制執(zhí)行GMP。藥品注冊現(xiàn)場核查常見問題解析第2頁一、藥品注冊現(xiàn)場核查分類1、常規(guī)核查分為研制現(xiàn)場核查及生產現(xiàn)場核查1.1研制現(xiàn)場核查藥品臨床前研究核查、藥品臨床試驗現(xiàn)場核查、申報生產研制現(xiàn)場核查1.2生產現(xiàn)場核查新藥、生物制品生產現(xiàn)場核查、已上市藥品改變劑型、改變給藥路徑生產現(xiàn)場核查、仿制藥生產現(xiàn)場核查、補充申請生產現(xiàn)場核查2、有因核查藥品審評過程中發(fā)覺問題、藥品注冊相關舉報問題、監(jiān)管部門認為需進行核查其它情形。藥品注冊現(xiàn)場核查常見問題解析第3頁二、研制現(xiàn)場核查常見問題分析1、工藝處方方面2、樣品試制方面3、質量、穩(wěn)定性研究方面4、樣品檢驗方面5、委托研究方面6、臨床研究方面藥品注冊現(xiàn)場核查常見問題解析第4頁1、工藝處方方面1.1未能正確了解輔料定義，在工藝處方中將工藝物料作為輔料寫入處方。如將藥用炭寫進注射劑處方中。在藥典二部中，輔料定義：在生產藥品和調配處方時使用賦形劑和附加劑；是除活性成份以外，在安全性方面已進行了合理評定，且包含在藥品制劑中物質。在藥典三部中，輔料定義：生物制品在配置過程中說使用輔助材料，如佐劑、穩(wěn)定劑、賦形劑等。藥品注冊現(xiàn)場核查常見問題解析第5頁2、未能充分做好工藝驗證工作1.2未能充分做好工藝驗證工作工藝驗證目標是為了確保大生產時能一直如一按照確定工藝條件和工藝參數(shù)生產出質量恒定產品，所以工藝驗證就應該在全方面研究了解了哪些工藝步驟與參數(shù)會對藥品質量有主要影響基礎上，重點考查確定在大生產中這些工藝步驟采取工藝參數(shù)范圍。所以需驗證哪些工藝參數(shù)是經過前期工藝研究確定。經過每一步驟生產單元工藝參數(shù)研究和確認，選擇和確定對產品質量影響最大一些參數(shù)作為制備過程中必須監(jiān)控參數(shù)，即得到所謂關鍵工藝參數(shù)。也就是說，經過關鍵工藝參數(shù)控制，在規(guī)范生產流程中，產品質量能夠得到確保。藥品注冊現(xiàn)場核查常見問題解析第6頁1.3工藝驗證規(guī)模和批次：規(guī)模普通是生產規(guī)模1/3—1/5;批次普通要求展昭工藝研究研究結果最少連續(xù)生產三批符合質量標準要求樣品。工藝驗證批得測試樣品數(shù)量和項目遠大于正常生產批。藥品注冊現(xiàn)場核查常見問題解析第7頁1.4例1：如一片劑申報資料中，對于其物料混合時間確定，他選擇了10分鐘、12分鐘、15分鐘三個點進行驗證，結果選擇了15分鐘。這個就驗證方式就有問題，個人認為：假如15分鐘適當，就應該繼續(xù)選擇17分鐘進行驗證，確定15分鐘混合后均勻性已經符合要求，與混合17分鐘均勻性無顯著差異。藥品注冊現(xiàn)場核查常見問題解析第8頁2、樣品試制方面2.1樣品試制現(xiàn)場不符合要求為了節(jié)約成本，未在已經過GMP認證車間生產，選擇一個未經過GMP認證車間來生產。2.2原輔料不符合要求企業(yè)申報仿制藥原料為半胱氨酸，在現(xiàn)場核查時發(fā)覺其使用乙酰半胱氨酸替換半胱氨酸，企業(yè)認為其經過研究發(fā)覺使用乙酰半胱氨酸替換半胱氨酸產品質量更加好。2.3樣品試制量統(tǒng)計不符合要求因為部分劑型批量大，如片劑，膠囊劑試制會生產幾十萬片（粒），需要用更加好方法統(tǒng)計你們實際試制情況，確定你數(shù)量，平衡你物料關系。選擇能夠測量數(shù)據(jù)，來估算其它相關數(shù)據(jù)。再做好詳細統(tǒng)計。藥品注冊現(xiàn)場核查常見問題解析第9頁3、質量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗方面1、儀器設備未校驗2、做含量測定未采取雙標雙針法3、標準品（對照品）起源和標定不清楚。4、對于原始試驗圖譜存在質疑處，未進行很好佐證。如企業(yè)原始圖譜存在保留時間一致問題。應主動做好說明工作，并向檢驗組說明，必要時在檢驗組監(jiān)督下重復上述試驗，以確保原始試驗圖譜真實性藥品注冊現(xiàn)場核查常見問題解析第10頁4、委托研究方面主要問題存在于合作方之間關系非常親密，未能很好簽署委托證實材料，委托中使用樣品未有交接統(tǒng)計，償還或者銷毀統(tǒng)計。藥品注冊現(xiàn)場核查常見問題解析第11頁5、臨床研究方面1、試驗用藥品交接和使用統(tǒng)計不完善。2、受試者用藥與臨床方案不一致（如飯前與飯后問題）3、臨床監(jiān)察原始電子數(shù)據(jù)，備份不足（如出現(xiàn)數(shù)據(jù)丟失，后果自負）藥品注冊現(xiàn)場核查常見問題解析第12頁三、實例解析原輔料方面工藝方面動態(tài)批次方面生產規(guī)模方面藥品注冊現(xiàn)場核查常見問題解析第13頁1、原輔料方面問題解析例1：企業(yè)申報一制劑仿制品種，在上報資料中，前期研究和驗證過程中原料藥由沈陽某企業(yè)生產供給，在申報過程中，企業(yè)制劑原料藥批件下來了，在生產現(xiàn)場核查時，企業(yè)用自己生產原料藥來安排生產。解析：這種情況出現(xiàn)在企業(yè)先報原料藥，以后再報制劑情況說明：仿制藥申報中，原料藥起源發(fā)生變更時需要重新研究再進行注冊申報。例2：企業(yè)在07年10月前上報仿制藥注冊申請已獲批件，準備首批上市生產現(xiàn)場核查時發(fā)覺其實際使用原輔料供給商與上報資料不一致，理由是原供給商已經不生產了。解析：該種情況應進行對應原輔料變更本案，并開展對應研究工作。藥品注冊現(xiàn)場核查常見問題解析第14頁例3：用未注冊輔料替換已注冊輔料進行生產，用低級別輔料替換高級別輔料生產。解析：假如沒有對應藥用輔料同意、進口或級別不夠，應對輔料進行全方面質量控制或深入精制，包含送省藥檢所檢驗。藥品注冊現(xiàn)場核查常見問題解析第15頁2、工藝方面問題解析

2.1對申報品種工藝規(guī)程制訂，尤其是關鍵參數(shù)不詳細，可操作性不強，甚至部分工藝參數(shù)不確定；致使藥品生產現(xiàn)場核查時出現(xiàn)實際工藝與上報資料不一致。例1：某品種，注冊申報工藝為50℃溶解，試劑工藝規(guī)程注明為30-50℃，生產現(xiàn)場核查時，在30℃溶解了近1個小時，也未能完全溶解，不過在45℃時能夠完全溶解。解析：不能盲目放寬范圍。范圍上限和下限均應能接收挑戰(zhàn)方可。藥品注冊現(xiàn)場核查常見問題解析第16頁例2：如某原料藥合成過程中工藝描述：“6NHCL/DMF制備：向N,N-二甲基甲酰胺（DMF）25.00±2.00kg溶液中，通入干燥鹽酸氣體6.00±1.00kg使其吸收完全（控制溫度小于15℃）。通畢，備用”?，F(xiàn)場檢驗時無法詳細多少克鹽酸加入到DMF溶液中，影響到現(xiàn)場核查真實性結果。解析：沒有指標能夠對生產過程進行核實。例3：如，一些主料較少原輔料混合工藝中，習慣使用“等量遞增”詞語，實際中，大家只是用等量遞增方法來進行混合。沒有明確等量概念，這給現(xiàn)場核查帶來一定歧義。解析：別亂套用“等量遞增”，資料描述注意用詞準確，嚴謹。藥品注冊現(xiàn)場核查常見問題解析第17頁2.2未能明確關鍵工藝參數(shù)和非關鍵工藝參數(shù)區(qū)分，對很多不是關鍵生產參數(shù)描寫過于細致，致使企業(yè)在現(xiàn)場核查時，核查人員經常因為部分不影響產品質量參數(shù)影響了最終核查結果。例：某固體制劑工藝中，原料混合時間，制粒時間寫得細致到詳細10分鐘或者30分鐘，實際生產時，都是8-13分鐘結束，或者25-35分鐘內結束。結果：該企業(yè)因為這個問題被視為工藝真實性問題直接退審。解析：關鍵工藝參數(shù)應清楚明確，非關鍵參數(shù)盡可能簡化。藥品注冊現(xiàn)場核查常見問題解析第18頁3、動態(tài)批次方面問題解析3.1部分企業(yè)認為從小試到中試，當前申報生產，已經做了三批驗證了，沒有必要再進行動態(tài)生產；有原料很貴，動態(tài)生產三批，又不能上市銷售，投入成本太大等。對于動態(tài)檢驗認識不足。總是有能省就省態(tài)度。3.2《藥品注冊核查管理要求》（國食藥監(jiān)注【】255號）第77條明確現(xiàn)場抽取生產三批樣品，送藥檢所檢驗。3.3現(xiàn)在國家局已經要求全部動態(tài)三批。藥品注冊現(xiàn)場核查常見問題解析第19頁4、生產規(guī)模方面問題解析4.1