藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查常見(jiàn)問(wèn)題解析

藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查常見(jiàn)問(wèn)題分析王仁友2024年7月21日藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查常見(jiàn)問(wèn)題解析第1頁(yè)現(xiàn)場(chǎng)核查定義：研制現(xiàn)場(chǎng)核查：是指藥品監(jiān)督管理部門對(duì)所受理藥品注冊(cè)申請(qǐng)研制情況進(jìn)行實(shí)地確證，對(duì)原始統(tǒng)計(jì)進(jìn)行審查，確認(rèn)申報(bào)資料真實(shí)性、準(zhǔn)確性和完整性過(guò)程。生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查：指藥品監(jiān)督管理部門對(duì)所受理藥品注冊(cè)申請(qǐng)同意上市前樣品批量生產(chǎn)過(guò)程等進(jìn)行實(shí)地考查，確認(rèn)其是否與核定或申報(bào)生產(chǎn)工藝相符合過(guò)程。個(gè)人觀點(diǎn)：現(xiàn)場(chǎng)核查管理要求中，自始至終均未出現(xiàn)過(guò)GMP相關(guān)內(nèi)容。即與GMP本身并不適合用于藥品研發(fā)全過(guò)程相關(guān)。僅是藥品研發(fā)過(guò)程中中試生產(chǎn)、中試物料及中試檢驗(yàn)、關(guān)鍵工藝驗(yàn)證等部分，應(yīng)盡可能按照GMP要求形成完整、可溯源查證規(guī)范文件，有利于現(xiàn)場(chǎng)核查有效實(shí)施，而并非強(qiáng)制執(zhí)行GMP。藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查常見(jiàn)問(wèn)題解析第2頁(yè)一、藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查分類1、常規(guī)核查分為研制現(xiàn)場(chǎng)核查及生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查1.1研制現(xiàn)場(chǎng)核查藥品臨床前研究核查、藥品臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查、申報(bào)生產(chǎn)研制現(xiàn)場(chǎng)核查1.2生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查新藥、生物制品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查、已上市藥品改變劑型、改變給藥路徑生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查、仿制藥生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查、補(bǔ)充申請(qǐng)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查2、有因核查藥品審評(píng)過(guò)程中發(fā)覺(jué)問(wèn)題、藥品注冊(cè)相關(guān)舉報(bào)問(wèn)題、監(jiān)管部門認(rèn)為需進(jìn)行核查其它情形。藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查常見(jiàn)問(wèn)題解析第3頁(yè)二、研制現(xiàn)場(chǎng)核查常見(jiàn)問(wèn)題分析1、工藝處方方面2、樣品試制方面3、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究方面4、樣品檢驗(yàn)方面5、委托研究方面6、臨床研究方面藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查常見(jiàn)問(wèn)題解析第4頁(yè)1、工藝處方方面1.1未能正確了解輔料定義，在工藝處方中將工藝物料作為輔料寫入處方。如將藥用炭寫進(jìn)注射劑處方中。在藥典二部中，輔料定義：在生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時(shí)使用賦形劑和附加劑；是除活性成份以外，在安全性方面已進(jìn)行了合理評(píng)定，且包含在藥品制劑中物質(zhì)。在藥典三部中，輔料定義：生物制品在配置過(guò)程中說(shuō)使用輔助材料，如佐劑、穩(wěn)定劑、賦形劑等。藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查常見(jiàn)問(wèn)題解析第5頁(yè)2、未能充分做好工藝驗(yàn)證工作1.2未能充分做好工藝驗(yàn)證工作工藝驗(yàn)證目標(biāo)是為了確保大生產(chǎn)時(shí)能一直如一按照確定工藝條件和工藝參數(shù)生產(chǎn)出質(zhì)量恒定產(chǎn)品，所以工藝驗(yàn)證就應(yīng)該在全方面研究了解了哪些工藝步驟與參數(shù)會(huì)對(duì)藥品質(zhì)量有主要影響基礎(chǔ)上，重點(diǎn)考查確定在大生產(chǎn)中這些工藝步驟采取工藝參數(shù)范圍。所以需驗(yàn)證哪些工藝參數(shù)是經(jīng)過(guò)前期工藝研究確定。經(jīng)過(guò)每一步驟生產(chǎn)單元工藝參數(shù)研究和確認(rèn)，選擇和確定對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響最大一些參數(shù)作為制備過(guò)程中必須監(jiān)控參數(shù)，即得到所謂關(guān)鍵工藝參數(shù)。也就是說(shuō)，經(jīng)過(guò)關(guān)鍵工藝參數(shù)控制，在規(guī)范生產(chǎn)流程中，產(chǎn)品質(zhì)量能夠得到確保。藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查常見(jiàn)問(wèn)題解析第6頁(yè)1.3工藝驗(yàn)證規(guī)模和批次：規(guī)模普通是生產(chǎn)規(guī)模1/3—1/5;批次普通要求展昭工藝研究研究結(jié)果最少連續(xù)生產(chǎn)三批符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求樣品。工藝驗(yàn)證批得測(cè)試樣品數(shù)量和項(xiàng)目遠(yuǎn)大于正常生產(chǎn)批。藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查常見(jiàn)問(wèn)題解析第7頁(yè)1.4例1：如一片劑申報(bào)資料中，對(duì)于其物料混合時(shí)間確定，他選擇了10分鐘、12分鐘、15分鐘三個(gè)點(diǎn)進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果選擇了15分鐘。這個(gè)就驗(yàn)證方式就有問(wèn)題，個(gè)人認(rèn)為：假如15分鐘適當(dāng)，就應(yīng)該繼續(xù)選擇17分鐘進(jìn)行驗(yàn)證，確定15分鐘混合后均勻性已經(jīng)符合要求，與混合17分鐘均勻性無(wú)顯著差異。藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查常見(jiàn)問(wèn)題解析第8頁(yè)2、樣品試制方面2.1樣品試制現(xiàn)場(chǎng)不符合要求為了節(jié)約成本，未在已經(jīng)過(guò)GMP認(rèn)證車間生產(chǎn)，選擇一個(gè)未經(jīng)過(guò)GMP認(rèn)證車間來(lái)生產(chǎn)。2.2原輔料不符合要求企業(yè)申報(bào)仿制藥原料為半胱氨酸，在現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)發(fā)覺(jué)其使用乙酰半胱氨酸替換半胱氨酸，企業(yè)認(rèn)為其經(jīng)過(guò)研究發(fā)覺(jué)使用乙酰半胱氨酸替換半胱氨酸產(chǎn)品質(zhì)量更加好。2.3樣品試制量統(tǒng)計(jì)不符合要求因?yàn)椴糠謩┬团看?，如片劑，膠囊劑試制會(huì)生產(chǎn)幾十萬(wàn)片（粒），需要用更加好方法統(tǒng)計(jì)你們實(shí)際試制情況，確定你數(shù)量，平衡你物料關(guān)系。選擇能夠測(cè)量數(shù)據(jù)，來(lái)估算其它相關(guān)數(shù)據(jù)。再做好詳細(xì)統(tǒng)計(jì)。藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查常見(jiàn)問(wèn)題解析第9頁(yè)3、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn)方面1、儀器設(shè)備未校驗(yàn)2、做含量測(cè)定未采取雙標(biāo)雙針?lè)?、標(biāo)準(zhǔn)品（對(duì)照品）起源和標(biāo)定不清楚。4、對(duì)于原始試驗(yàn)圖譜存在質(zhì)疑處，未進(jìn)行很好佐證。如企業(yè)原始圖譜存在保留時(shí)間一致問(wèn)題。應(yīng)主動(dòng)做好說(shuō)明工作，并向檢驗(yàn)組說(shuō)明，必要時(shí)在檢驗(yàn)組監(jiān)督下重復(fù)上述試驗(yàn)，以確保原始試驗(yàn)圖譜真實(shí)性藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查常見(jiàn)問(wèn)題解析第10頁(yè)4、委托研究方面主要問(wèn)題存在于合作方之間關(guān)系非常親密，未能很好簽署委托證實(shí)材料，委托中使用樣品未有交接統(tǒng)計(jì)，償還或者銷毀統(tǒng)計(jì)。藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查常見(jiàn)問(wèn)題解析第11頁(yè)5、臨床研究方面1、試驗(yàn)用藥品交接和使用統(tǒng)計(jì)不完善。2、受試者用藥與臨床方案不一致（如飯前與飯后問(wèn)題）3、臨床監(jiān)察原始電子數(shù)據(jù)，備份不足（如出現(xiàn)數(shù)據(jù)丟失，后果自負(fù)）藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查常見(jiàn)問(wèn)題解析第12頁(yè)三、實(shí)例解析原輔料方面工藝方面動(dòng)態(tài)批次方面生產(chǎn)規(guī)模方面藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查常見(jiàn)問(wèn)題解析第13頁(yè)1、原輔料方面問(wèn)題解析例1：企業(yè)申報(bào)一制劑仿制品種，在上報(bào)資料中，前期研究和驗(yàn)證過(guò)程中原料藥由沈陽(yáng)某企業(yè)生產(chǎn)供給，在申報(bào)過(guò)程中，企業(yè)制劑原料藥批件下來(lái)了，在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)，企業(yè)用自己生產(chǎn)原料藥來(lái)安排生產(chǎn)。解析：這種情況出現(xiàn)在企業(yè)先報(bào)原料藥，以后再報(bào)制劑情況說(shuō)明：仿制藥申報(bào)中，原料藥起源發(fā)生變更時(shí)需要重新研究再進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)。例2：企業(yè)在07年10月前上報(bào)仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)已獲批件，準(zhǔn)備首批上市生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)發(fā)覺(jué)其實(shí)際使用原輔料供給商與上報(bào)資料不一致，理由是原供給商已經(jīng)不生產(chǎn)了。解析：該種情況應(yīng)進(jìn)行對(duì)應(yīng)原輔料變更本案，并開(kāi)展對(duì)應(yīng)研究工作。藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查常見(jiàn)問(wèn)題解析第14頁(yè)例3：用未注冊(cè)輔料替換已注冊(cè)輔料進(jìn)行生產(chǎn)，用低級(jí)別輔料替換高級(jí)別輔料生產(chǎn)。解析：假如沒(méi)有對(duì)應(yīng)藥用輔料同意、進(jìn)口或級(jí)別不夠，應(yīng)對(duì)輔料進(jìn)行全方面質(zhì)量控制或深入精制，包含送省藥檢所檢驗(yàn)。藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查常見(jiàn)問(wèn)題解析第15頁(yè)2、工藝方面問(wèn)題解析

2.1對(duì)申報(bào)品種工藝規(guī)程制訂，尤其是關(guān)鍵參數(shù)不詳細(xì)，可操作性不強(qiáng)，甚至部分工藝參數(shù)不確定；致使藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)出現(xiàn)實(shí)際工藝與上報(bào)資料不一致。例1：某品種，注冊(cè)申報(bào)工藝為50℃溶解，試劑工藝規(guī)程注明為30-50℃，生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)，在30℃溶解了近1個(gè)小時(shí)，也未能完全溶解，不過(guò)在45℃時(shí)能夠完全溶解。解析：不能盲目放寬范圍。范圍上限和下限均應(yīng)能接收挑戰(zhàn)方可。藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查常見(jiàn)問(wèn)題解析第16頁(yè)例2：如某原料藥合成過(guò)程中工藝描述：“6NHCL/DMF制備：向N,N-二甲基甲酰胺（DMF）25.00±2.00kg溶液中，通入干燥鹽酸氣體6.00±1.00kg使其吸收完全（控制溫度小于15℃）。通畢，備用”?，F(xiàn)場(chǎng)檢驗(yàn)時(shí)無(wú)法詳細(xì)多少克鹽酸加入到DMF溶液中，影響到現(xiàn)場(chǎng)核查真實(shí)性結(jié)果。解析：沒(méi)有指標(biāo)能夠?qū)ιa(chǎn)過(guò)程進(jìn)行核實(shí)。例3：如，一些主料較少原輔料混合工藝中，習(xí)慣使用“等量遞增”詞語(yǔ)，實(shí)際中，大家只是用等量遞增方法來(lái)進(jìn)行混合。沒(méi)有明確等量概念，這給現(xiàn)場(chǎng)核查帶來(lái)一定歧義。解析：別亂套用“等量遞增”，資料描述注意用詞準(zhǔn)確，嚴(yán)謹(jǐn)。藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查常見(jiàn)問(wèn)題解析第17頁(yè)2.2未能明確關(guān)鍵工藝參數(shù)和非關(guān)鍵工藝參數(shù)區(qū)分，對(duì)很多不是關(guān)鍵生產(chǎn)參數(shù)描寫過(guò)于細(xì)致，致使企業(yè)在現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)，核查人員經(jīng)常因?yàn)椴糠植挥绊懏a(chǎn)品質(zhì)量參數(shù)影響了最終核查結(jié)果。例：某固體制劑工藝中，原料混合時(shí)間，制粒時(shí)間寫得細(xì)致到詳細(xì)10分鐘或者30分鐘，實(shí)際生產(chǎn)時(shí)，都是8-13分鐘結(jié)束，或者25-35分鐘內(nèi)結(jié)束。結(jié)果：該企業(yè)因?yàn)檫@個(gè)問(wèn)題被視為工藝真實(shí)性問(wèn)題直接退審。解析：關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)清楚明確，非關(guān)鍵參數(shù)盡可能簡(jiǎn)化。藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查常見(jiàn)問(wèn)題解析第18頁(yè)3、動(dòng)態(tài)批次方面問(wèn)題解析3.1部分企業(yè)認(rèn)為從小試到中試，當(dāng)前申報(bào)生產(chǎn)，已經(jīng)做了三批驗(yàn)證了，沒(méi)有必要再進(jìn)行動(dòng)態(tài)生產(chǎn)；有原料很貴，動(dòng)態(tài)生產(chǎn)三批，又不能上市銷售，投入成本太大等。對(duì)于動(dòng)態(tài)檢驗(yàn)認(rèn)識(shí)不足?？偸怯心苁【褪B(tài)度。3.2《藥品注冊(cè)核查管理要求》（國(guó)食藥監(jiān)注【】255號(hào)）第77條明確現(xiàn)場(chǎng)抽取生產(chǎn)三批樣品，送藥檢所檢驗(yàn)。3.3現(xiàn)在國(guó)家局已經(jīng)要求全部動(dòng)態(tài)三批。藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查常見(jiàn)問(wèn)題解析第19頁(yè)4、生產(chǎn)規(guī)模方面問(wèn)題解析4.1