2023AACR 食管癌免疫治療進展

2023AACR食管癌免疫治療進展醫(yī)學(xué)事務(wù)部 2023年4月1ESCC

1LOrient-15OS更新數(shù)據(jù)2Rationale-306中國亞組數(shù)據(jù)3ESCC

2LRationale-302TMB與臨床結(jié)局的相關(guān)性4中國晚期食管癌患者PD-L1蛋白表達目錄信迪利單抗聯(lián)合化療vs安慰劑聯(lián)合化療作為晚期食管鱗癌一線治療的隨機、雙盲、III期臨床研究（Orient-15）：OS更新數(shù)據(jù)Updatedoverallsurvivaloutcomesfromarandomized,doubleblindphaseIIIstudyofsintilimabversusplaceboincombinationwithchemotherapyasfirstlinetreatmentforadvancedesophagealsquamouscellcarcinoma(ORIENT-15)第一作者：魯智豪通訊作者及全球LeadingPI：沈琳ZhihaoLU,et.al.2023AACR,PosterCT075.研究背景食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）是亞洲人群食管癌的主要亞型，而腺癌在北美和西歐更為常見。全球一半以上的ESCC病例發(fā)生在中國Orient-15III期臨床研究評估了信迪利單抗聯(lián)合化療對比安慰劑聯(lián)合化療在不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性ESCC一線治療中的療效與安全性在預(yù)先設(shè)定的中期分析中，該研究中全人群及PD-L1聯(lián)合陽性評分（CPS）≥10人群均達到了總生存期（OS）的主要終點（HR0.63，95%CI0.51-0.78，P﹤0.001；HR0.64，95%CI0.48-0.85，P=0.002）本次，我們報道隨訪時間延長后，OS的更新數(shù)據(jù)ZhihaoLU,et.al.2023AACR,PosterCT075.研究設(shè)計Orient-15研究（NCT03748134）是一項多中心、雙盲、隨機III期臨床研究，在6個國家的96個中心進行患者被隨機分配（1:1）接受信迪利單抗聯(lián)合化療或安慰劑聯(lián)合化療，每3周一次，最多6個周期，然后接受信迪利單抗或安慰劑單藥維持治療分層因素：PD-L1（TPS＜10%或≥10%）ECOGPS（0或1）肝轉(zhuǎn)移（有或無）化療（TP或CF）主要終點：全人群的OS和CPS≥10人群的OS該分析的數(shù)據(jù)截止日期為2022年8月28日ZhihaoLU,et.al.2023AACR,PosterCT075.主要入組標(biāo)準(zhǔn)：不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC≥18歲ECOGPS0或1根據(jù)RECISTv1.1至少有一個可測量的病灶R1:1信迪利單抗IVQ3W最多24個月+化療（TP或CF）IVQ3W最多6個周期安慰劑IVQ3W最多24個月+化療（TP或CF）IVQ3W最多6個周期N=341N=349基線特征690名患者被隨機分組，接受信迪利單抗+化療（n=341）或化療（n=349）信迪利單抗+化療組有338例（99.1%）患者停止治療，化療組有345例（98.9%）患者停止治療，主要原因為疾病進展（56.6%

vs71.1%）n（%）信迪利單抗+化療（n=341）化療（n=349）年齡，中位數(shù)（范圍）63(37-77)63(38-80)男性290(85.0)300(86.0)中國319(93.5)321(92.0)體重≥60kg143(41.9)162(46.4)ECOGPS=1258(75.7)261(74.8)轉(zhuǎn)移性疾病298(87.4)301(86.2)轉(zhuǎn)移部位肝82(24.0)86(24.6)肺118(34.6)117(33.5)骨42(12.3)48(13.8)淋巴結(jié)320(93.8)312(89.4)化療方案順鉑聯(lián)合紫杉醇310(90.9)316(90.5)順鉑聯(lián)合5-FU31(9.1)33(9.5)PD-L1CPS≥10196(57.5)201(57.6)PD-L1TPS≥10%125(36.7)124(35.5)ZhihaoLU,et.al.2023AACR,PosterCT075.隨訪時間延長，信迪利單抗+化療組較化療組繼續(xù)顯示出OS獲益中位隨訪32.2個月（IQR:28.0-35.8）全人群的mOS：信迪利單抗+化療組17.4個月vs化療組12.8個月，HR0.661，P＜0.0001全人群24個月OS率：信迪利單抗+化療組41.4%

vs化療組22.9%CPS≥10人群的mOS：信迪利單抗+化療組18.4個月vs化療組14.5個月，HR0.635，P=0.001CPS≥10人群24個月OS率：信迪利單抗+化療組44.1%

vs化療組25.1%全人群的OSCPS≥10人群的OSZhihaoLU,et.al.2023AACR,PosterCT075.OS亞組更新數(shù)據(jù)與之前報道的基本一致類別性別年齡體重（kg）ECOG

PS肝轉(zhuǎn)移化療方案PD-L1表達全人群亞組ZhihaoLU,et.al.2023AACR,PosterCT075.未觀察到新的不良事件n（%）信迪利單抗+化療（n=341）化療（n=349）任何TRAE336(98.5)345(98.9)≥3級TRAE207(60.7)196(56.2)嚴(yán)重TRAE99(29.0)70(20.1)TRAE導(dǎo)致停止治療81(23.8)49(14.0)TRAE導(dǎo)致死亡10(2.9)6(1.7)任何免疫相關(guān)TEAE159(46.6)84(24.1)甲狀腺功能減退44(12.9)24(6.9)皮疹43(12.6)9(2.6)甲狀腺功能亢進20(5.9)5(1.4)≥3級免疫相關(guān)TEAE37(10.9)8(2.3)結(jié)論：隨著隨訪時間延長，信迪利單抗+化療在晚期ESCC患者中繼續(xù)顯示出顯著的OS獲益，并且具有可接受的安全性，24個月OS率為41.4%。這些數(shù)據(jù)進一步支持信迪利單抗+化療作為這些患者的1L標(biāo)準(zhǔn)治療ZhihaoLU,et.al.2023AACR,PosterCT075.第一作者及通訊作者：束永前（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）全球LeadingPI：徐建明（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心）替雷利珠單抗聯(lián)合化療vs化療作為晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌一線治療的隨機、全球、III期臨床研究（Rationale-306）：中國亞組數(shù)據(jù)Randomized,Global,Phase3StudyofTislelizumabPlusChemotherapyversusChemotherapyasFirst-lineTreatmentforAdvancedorMetastaticEsophagealSquamousCellCarcinoma(RATIONALE-306):ChinaSubgroupAnalysisYongqianSHU,et.al.2023AACR,PosterCT076.研究背景食管癌是全球第八大最常診斷的癌癥，超過一半的新病例發(fā)生在中國，ESCC是主要的組織學(xué)亞型。鉑類化療已被用于晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC的一線（1L）治療，但中位生存期仍然很差，約為1年替雷利珠單抗是一種對程序性細(xì)胞死亡蛋白具有高親和力和結(jié)合特異性的單克隆抗體，在Rationale-306III期研究（NCT03783442）總體人群的中期分析中，與安慰劑聯(lián)合化療相比，替雷利珠單抗聯(lián)合化療在晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC患者1L治療中顯示出具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義的總生存（OS）獲益在這里，我們報道Rationale-306中國亞組的中期分析結(jié)果YongqianSHU,et.al.2023AACR,PosterCT076.研究設(shè)計患者隨機接受替雷利珠單抗200mg靜脈注射（IV）每3周一次（Q3W）聯(lián)合研究者選擇的化療（ICC），或安慰劑IVQ3W聯(lián)合ICCICC選擇：鉑+氟嘧啶鉑+紫杉醇主要終點：所有隨機患者（ITT人群）的OS次要終點：研究者根據(jù)RECISTv1.1評估的PFS、ORR和DoR；PD-L1評分≥10%亞組的OS；HRQoL和安全性主要入組標(biāo)準(zhǔn)：不可切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性ESCC既往未接受過針對局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性疾病的系統(tǒng)性治療ECOGPS0或1根據(jù)RECISTv1.1有可測量或可評估的病灶R1:1替雷利珠單抗200mgIVD1Q3W+ICC匹配安慰劑IVD1Q3W+ICCYongqianSHU,et.al.2023AACR,PosterCT076.基線特征在649名隨機患者中，370名（57.0%）患者來自中國（替雷利珠單抗+ICC，n=182；安慰劑+ICC，n=188)兩組基線基本均衡截至2022年2月28日，替雷利珠單抗+ICC組的中位隨訪時間為15.8個月，而安慰劑+ICC組的中位隨訪時間為10.6個月n（%）替雷利珠單抗+ICC（n=182）安慰劑+ICC（n=188）年齡，中位數(shù)（范圍）63(57-68)64(57-69)男性157(86.3)170(90.4)種族，中國人182(100.0)188(100.0)ECOGPS0/143(23.6)/139(76.4)44(23.4)/144(76.6)研究開始時的疾病狀況轉(zhuǎn)移/局部晚期158(86.8)/24(13.2)171(91.0)/17(9.0)PD-L1評分≥10%/＜10%/未知65(35.7)/87(47.8)/30(16.5)75(39.9)/95(50.5)/18(9.6)ICC選擇鉑+氟嘧啶41a(22.5)37(19.7)鉑+紫杉醇140(76.9)151(80.3)后續(xù)治療系統(tǒng)性治療/免疫治療79(43.4)/25(13.7)103(54.8)/36(19.1)a.1例患者未接受ICC治療YongqianSHU,et.al.2023AACR,PosterCT076.生存獲益mOS：替雷利珠單抗+ICC組為16.6個月，安慰劑+ICC組為11.2個月（HR=0.69，95%CI0.54-0.89）mPFS：替雷利珠單抗+ICC組為8.3個月，安慰劑+ICC組為5.6個月（HR=0.58，95%CI0.45-0.75）中國亞組OS中國亞組PFS數(shù)據(jù)截止日期2022年2月28日YongqianSHU,et.al.2023AACR,PosterCT076.腫瘤應(yīng)答mDoR：替雷利珠單抗+ICC長于安慰劑+ICC（分別為7.4個月[95%CI5.6-9.5]和5.7個月[95%CI4.3-7.5]）替雷利珠單抗+ICC(n=182)安慰劑+ICC(n=188)ORR,%(95%CI)64.8(57.4,71.8)44.1(36.9,51.6)CR,n(%)3(1.6)3(1.6)PR,n(%)115(63.2)80(42.6)SD,n(%)42(23.1)75(39.9)PD,n(%)8(4.4)20(10.6)不可評估,n(%)14(7.7)10(5.3)mDoR,月(95%CI)7.4(5.6,9.5)5.7(4.3,7.5)YongqianSHU,et.al.2023AACR,PosterCT076.安全性替雷利珠單抗+ICC組和安慰劑+ICC組，發(fā)生率≥30%的治療相關(guān)不良事件（TRAEs）分別是貧血（70.7%

vs66.0%）、中性粒細(xì)胞計數(shù)下降（66.3%vs66.5%）、白細(xì)胞計數(shù)下降（63.5%vs67.6%）、食欲下降（40.3%vs38.8%）和惡心（33.7%

vs37.8%）替雷利珠單抗+ICC組和安慰劑+ICC組，最常見的≥3級TRAE（發(fā)生率≥10%）分別是中性粒細(xì)胞計數(shù)下降（44.2%

vs46.8%）、白細(xì)胞計數(shù)下降（18.2%

vs23.4%）和貧血（17.1%

vs16.5%）n(%)替雷利珠單抗+ICC(n=181)安慰劑+ICC(n=188)發(fā)生≥1次TRAE的患者179(98.9)186(98.9)≥3級TRAE129(71.3)137(72.9)嚴(yán)重TRAE50(27.6)39(20.7)因TRAE導(dǎo)致死亡5(2.8)3(1.6)因≥1次TEAE導(dǎo)致治療中斷的患者52(28.7)32(17.0)替雷利珠單抗/安慰劑停藥20(11.0)11(5.9)化療停藥46(25.4)30(16.0)YongqianSHU,et.al.2023AACR,PosterCT076.結(jié)論在Rationale-306的中國亞組中，替雷利珠單抗聯(lián)合化療作為晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）患者的一線（1L）治療，與安慰劑聯(lián)合化療相比，總生存期（OS）獲得有臨床意義的改善替雷利珠單抗聯(lián)合化療作為晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC的1L治療具有可控的安全性，在中國亞組中沒有發(fā)現(xiàn)新的安全性信號在中國亞組中，替雷利珠單抗聯(lián)合化療的治療獲益和安全性，與已發(fā)表的總體研究人群的結(jié)果一致YongqianSHU,et.al.2023AACR,PosterCT076.第一作者、通訊作者、全球LeadingPI：沈琳Rationale-302：替雷利珠單抗vs化療在食管鱗癌中腫瘤突變負(fù)荷（TMB）與臨床結(jié)局的相關(guān)性AssociationofTumorMutationalBurden(TMB)andClinicalOutcomesWithTislelizumabVersusChemotherapyinEsophagealSquamousCellCarcinoma(ESCC)FromRATIONALE-302LinSHEN,et.al.2023AACR,PosterCT077.研究背景晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC患者預(yù)后較差，但程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）抑制劑作為2L治療可提供臨床獲益。TMB是多種癌癥對免疫檢查點阻斷反應(yīng)的預(yù)測性生物標(biāo)志物替雷利珠單抗是一種人源化免疫球蛋白G4單克隆抗體，對PD-1具有高親和力和結(jié)合特異性。Rationle-302是一項全球III期臨床研究，對比替雷利珠單抗與ICC作為2L治療晚期不可切除/轉(zhuǎn)移性ESCC（NCT03430843）Rationale-302的主要結(jié)果顯示，與單獨使用ICC相比，替雷利珠單抗組的總生存期（OS）顯著改善（mOS分別為8.6個月和6.3個月;HR=0.70,P=0.0001)為2L治療晚期ESCC患者在這里，我們通過回顧性分析Rationale-302中TMB與臨床療效結(jié)果的潛在關(guān)聯(lián)來研究ESCC中的TMBLinSHEN,et.al.2023AACR,PosterCT077.研究設(shè)計患者隨機接受替雷利珠單抗200mg靜脈注射（IV）每3周一次（Q3W）聯(lián)合研究者選擇的化療（ICC），或安慰劑IVQ3W聯(lián)合ICC分層因素區(qū)域：亞洲（日本除外）vs日本vs歐洲/北美ECOGPS：0vs1化療選擇：紫杉醇vs多西他賽vs伊立替康主要終點：所有隨機患者的OS關(guān)鍵次要終點：PD-L1評分≥10%人群的OS其他次要終點：PFS,ORR,DoR和安全性主要入組標(biāo)準(zhǔn)：晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC一線系統(tǒng)性治療期間或之后進展ECOGPS0或1R1:1N=512替雷利珠單抗200mgIVQ3WICC紫杉醇：135-175mg/m2IVD1Q3W或80-100mg/m2IVQW多西他賽：75mg/m2IVQ3W伊立替康：125mg/m2IVD1&D8Q3W根據(jù)RECISTv1.1治療直至出現(xiàn)不可接受的毒性或疾病進展LinSHEN,et.al.2023AACR,PosterCT077.基線特征與臨床療效在512例意向治療（ITT）人群中，209例具有可評估TMB的腫瘤樣本（替雷利珠單抗,n=105;ICC,n=104）ITT人群和TMB生物標(biāo)志物可評估人群（BEP）的基線特征和臨床療效具有可比性LinSHEN,et.al.2023AACR,PosterCT077.ITT(N=512)TMBBEP(N=209)n（%）替雷利珠單抗（n=256）ICC（n=256）替雷利珠單抗（n=105）ICC（n=104）年齡，平均值（SD）61.5(8.4)61.6(8.0)60.9(8.1)62.3(8.2)男性217(84.8)215(84.0)88(83.8)89(85.6)ECOGPS1190(74.2)196(76.6)75(71.4)83(79.8)區(qū)域亞洲201(78.5)203(79.3)75(71.4)79(76.0)EU/US55(21.5)53(20.7)30(28.6)25(24.0)ICC選擇紫杉醇NA85(33.2)NA44(42.3)多西他賽NA53(20.7)NA16(15.4)伊立替康NA118(46.1)NA44(42.3)PD-L1狀態(tài)，n(PD-L1可評估患者百分比)PD-L1≥10%80(44.4)62(33.7)45(48.9)35(37.6)PD-L1＜10%100(55.6)122(66.3)47(51.1)58(62.4)療效數(shù)據(jù)ORR,%(95%CI)20.3(15.6,25.8)9.8(6.4,14.1)21.0(13.6,30.0)14.4(8.3,22.7)mPFS,月(95%CI)1.6(1.4,2.7)2.1(1.5,2.7)1.5(1.4,2.7)2.6(1.5,2.8)PFSHR(95%CI)0.83(0.67,1.01)0.83(0.67,1.01)mOS,月(95%CI)8.6(7.5,10.4)6.3(5.3,7.0)8.0(5.2,11.6)6.8(4.6,7.6)OSHR(95%CI)0.70(0.57,0.85)0.68(0.50,0.92)TMB狀態(tài)與替雷利珠單抗應(yīng)答的相關(guān)性在TMBBEP（N=209）中，TMB中位數(shù)為7.24Mut/Mb（范圍：0-25.85）。TMB在兩個治療組之間具有可比性對替雷利珠單抗有應(yīng)答者的TMB值高于無應(yīng)答者（TMB中位數(shù)分別為9.31和7.24Mut/Mb;P=0.0217）。較高的TMB與ICC沒有相關(guān)性（應(yīng)答者TMB中位數(shù)為7.24，非應(yīng)答者為8.27;P=0.104）在TMBcutoff值為8、10和12Mut/Mb時，與TMB-L亞組患者相比，TMB-H亞組患者在接受替雷利珠單抗治療時具有更高的ORR趨勢在TMB-H亞組中，TMB臨界值的增加與替雷利珠單抗治療患者的ORR值較高和ICC治療患者的ORR值較低相關(guān)TMBcutoff(Mut/Mb)TMB狀態(tài)發(fā)生率替雷利珠單抗組ORRICC組ORRn/N%(95%CI)n/N%(95%CI)8TMB-L51.2%9/5616.1(7.6,28.3)10/5119.6(9.8,33.1)TMB-H48.8%13/4926.5(14.9,41.1)5/539.4(3.1,20.7)10TMB-L72.2%13/7816.7(9.2,26.8)13/7317.8(9.8,28.5)TMB-H27.8%9/2733.3(16.5,54.0)2/316.5(0.8,21.4)12TMB-L83.2%14/8616.3(9.2,25.8)14/8815.9(9.0,25.2)TMB-H16.7%8/1942.1(20.3,66.5)1/166.3(0.2,30.2)LinSHEN,et.al.2023AACR,PosterCT077.TMB狀態(tài)與生存獲益的相關(guān)性與TMB-L亞組相比，TMB-H亞組觀察到替雷利珠單抗與ICC的生存獲益趨勢更大TMB對生存結(jié)果的預(yù)測作用在數(shù)字上更高，但在cutoff值為8和10Mut/Mb時不顯著（PFS的交互作用p值分別為0.1631和0.0537，OS的交互作用p值分別為0.5565和0.5374）Cutoff值為12Mut/Mb的TMB-H與替雷利珠單抗vsICC的OS和PFS顯著獲益相關(guān)（PFS的交互作用p值=0.0267，OS的p值為0.0175)TMB狀態(tài)下PFS和OS的森林圖TMB狀態(tài)替雷利珠單抗替雷利珠單抗TMB狀態(tài)LinSHEN,et.al.2023AACR,PosterCT077.結(jié)論在Rationale-302中，替雷利珠單抗與研究人員選擇的化療（ICC）相比，作為晚期ESCC患者的二線（2L）治療，顯示出生存獲益。在這項事后分析中，我們發(fā)現(xiàn)TMB

cutoff值越高，替雷利珠單抗與ICC的應(yīng)答和生存率的提高呈正相關(guān)趨勢TMB狀態(tài)可能在預(yù)測接受替雷利珠單抗與ICC治療的晚期ESCC患者的臨床結(jié)果中發(fā)揮作用，特別是在選擇合適的相關(guān)藥物和適應(yīng)癥的TMBcutoff值時。這些發(fā)現(xiàn)需要進一步驗證LinSHEN,et.al.2023AACR,PosterCT077.中國晚期食管癌患者PD-L1蛋白表達：一項多中心回顧性研究概述程序性細(xì)胞死亡配體-1(PD-L1)是程序性細(xì)胞死亡-1(PD-1)的配體，是免疫球蛋白基因超家族的成員之一，在細(xì)胞程序