普通口服固體制劑溶出度標(biāo)準(zhǔn)的建立

普通口服固體制劑溶出度標(biāo)準(zhǔn)的建立建立體外溶出度標(biāo)準(zhǔn)的目的是保證藥品批間質(zhì)量的一致性，并提示可能的體內(nèi)生物利用度問(wèn)題。對(duì)于新藥申請(qǐng)，應(yīng)根據(jù)可接受的臨床試驗(yàn)樣品、關(guān)鍵生物利用度試驗(yàn)和/或生物等效性試驗(yàn)用樣品的溶出數(shù)據(jù)以及藥品研發(fā)過(guò)程中的經(jīng)驗(yàn)，確定溶出度標(biāo)準(zhǔn)。如果穩(wěn)定性研究批次、關(guān)鍵臨床試驗(yàn)批次及擬上市的樣品生物等效，也可根據(jù)穩(wěn)定性研究用樣品的數(shù)據(jù)制定溶出度標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于仿制藥申請(qǐng)，應(yīng)根據(jù)可接受的生物等效性試驗(yàn)用樣品的溶出數(shù)據(jù)，確定溶出度標(biāo)準(zhǔn)。一般仿制藥的溶出度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與參比制劑一致。如果仿制藥的溶出度與參比制劑存在本質(zhì)差異，但證明體內(nèi)生物等效后，該仿制藥也可建立不同于參比制劑的溶出度標(biāo)準(zhǔn)。建立了藥品的溶出度標(biāo)準(zhǔn)后，藥品在有效期內(nèi)均應(yīng)符合該標(biāo)準(zhǔn)。普通口服固體制劑可采用下列兩種溶出度控制方法：1.單點(diǎn)檢測(cè)可作為常規(guī)的質(zhì)量控制方法，適用于快速溶出的高溶解性藥物制劑。2.兩點(diǎn)或多點(diǎn)檢測(cè)（1）可反映制劑的溶出特征。（2）作為某些類(lèi)型藥物制劑的常規(guī)質(zhì)量控制檢驗(yàn)（如卡馬西平等水溶性差且緩慢溶解的藥物制劑）。采用兩點(diǎn)或多點(diǎn)溶出度檢測(cè)法，能更好地反映制劑的特點(diǎn)，有助于質(zhì)量控制。（一）新化合物制劑溶出度標(biāo)準(zhǔn)的建立考察藥物制劑的溶出度特征應(yīng)考慮藥物的pH-溶解度曲線及pKa，同時(shí)，測(cè)定藥物的滲透性或辛醇/水分配系數(shù)可能有助于溶出方法的選擇和建立。應(yīng)采用關(guān)鍵臨床試驗(yàn)和/或生物利用度試驗(yàn)用樣品的溶出度數(shù)據(jù)作為制定溶出度標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)。如果擬上市樣品與關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中所用樣品處方存在顯著差異，應(yīng)比較兩種處方的溶出曲線并進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。應(yīng)在適當(dāng)、溫和的試驗(yàn)條件下進(jìn)行溶出度試驗(yàn)，比如籃法50～100轉(zhuǎn)/分鐘或槳法50～75轉(zhuǎn)/分鐘，取樣間隔15分鐘，獲得藥品的溶出曲線，并在此基礎(chǔ)上制定溶出度標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于快速溶出的藥物制劑，可能需要以10分鐘或更短的間隔期取樣，以繪制獲得完整的溶出曲線。對(duì)于高溶解性（BCS1類(lèi)和3類(lèi)）和快速溶出的藥物制劑，大多數(shù)情況下，標(biāo)準(zhǔn)中采用單點(diǎn)控制即可，取樣時(shí)間點(diǎn)一般為30～60分鐘，溶出限度通常應(yīng)為不少于70％～85％。對(duì)于溶出較慢或水溶性差的藥物（BCS2類(lèi)），根據(jù)療效和/或副作用的特點(diǎn)，可采用兩點(diǎn)檢測(cè)法進(jìn)行藥品的溶出控制，第一點(diǎn)在15分鐘，規(guī)定一個(gè)溶出度范圍，第二個(gè)取樣點(diǎn)（30、45或60分鐘）時(shí)的溶出量應(yīng)不低于85%。藥品在整個(gè)有效期內(nèi)均應(yīng)符合制定的溶出度標(biāo)準(zhǔn)。如果制劑的溶出特性在儲(chǔ)存或運(yùn)輸過(guò)程中發(fā)生改變，應(yīng)根據(jù)該樣品與關(guān)鍵臨床試驗(yàn)（或生物等效試驗(yàn)）用樣品的生物等效性結(jié)果，決定是否變更溶出度標(biāo)準(zhǔn)。為了保證放大生產(chǎn)產(chǎn)品以及上市后發(fā)生變更的產(chǎn)品持續(xù)的批間生物等效性，其溶出曲線應(yīng)與獲得審批的生物等效批次或關(guān)鍵臨床試驗(yàn)批次的溶出曲線一致。（二）仿制藥溶出度標(biāo)準(zhǔn)的建立根據(jù)參比制劑是否有公開(kāi)的溶出度試驗(yàn)方法，可考慮以下三種仿制藥溶出度標(biāo)準(zhǔn)建立方法：1.中國(guó)藥典或國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載溶出度試驗(yàn)方法的品種建議采用中國(guó)藥典或國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載的方法。應(yīng)取受試和參比制劑各12片（粒），按照15分鐘或更短時(shí)間間隔取樣，進(jìn)行溶出曲線的比較。必要時(shí)，應(yīng)進(jìn)行不同溶出介質(zhì)或試驗(yàn)條件下的溶出度試驗(yàn)，并根據(jù)試驗(yàn)數(shù)據(jù)確定最終的溶出度標(biāo)準(zhǔn)。復(fù)方制劑的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)未對(duì)所有成分進(jìn)行溶出度測(cè)定時(shí)，應(yīng)對(duì)所有成分進(jìn)行溶出研究并確定在標(biāo)準(zhǔn)中是否對(duì)所有成分進(jìn)行溶出度檢查。2.國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)未收載溶出度試驗(yàn)方法但可獲得參考方法的品種建議采用國(guó)外藥典或參比制劑的溶出度測(cè)定方法，應(yīng)取受試和參比制劑各12片（粒），按照15分鐘或更短時(shí)間間隔取樣，進(jìn)行溶出曲線的比較。必要時(shí)，應(yīng)進(jìn)行不同溶出介質(zhì)或試驗(yàn)條件下的溶出度試驗(yàn)，并根據(jù)試驗(yàn)數(shù)據(jù)確定最終的溶出度標(biāo)準(zhǔn)。3.缺乏可參考的溶出度試驗(yàn)方法的品種建議在不同溶出度試驗(yàn)條件下，進(jìn)行受試制劑和參比制劑溶出曲線的比較研究。試驗(yàn)條件可包括不同的溶出介質(zhì)（pH值1.0～6.8）、加入或不加表面活性劑、不同的溶出裝置和不同的轉(zhuǎn)速。應(yīng)根據(jù)生物等效性結(jié)果和其他數(shù)據(jù)制定溶出度標(biāo)準(zhǔn)。（三）特例-兩點(diǎn)溶出試驗(yàn)（四）繪圖或效應(yīng)面法繪圖法是確定關(guān)鍵生產(chǎn)變量（CMV）與體外溶出曲線及體內(nèi)生物利用度數(shù)據(jù)效應(yīng)面之間相關(guān)性關(guān)系的過(guò)程。關(guān)鍵生產(chǎn)變量包括可顯著影響制劑體外溶出度的制劑處方組成、工藝、設(shè)備、原材料和方法的改變（Skelly1990,Shah1992）。該方法的目的是制定科學(xué)、合理的溶出度標(biāo)準(zhǔn)，保證符合標(biāo)準(zhǔn)的藥品具有生物等效性。已有幾種試驗(yàn)設(shè)計(jì)可用于研究CMV對(duì)藥品性能的影響。其中一種方法如下:1.采用不同的關(guān)鍵生產(chǎn)參數(shù)制備兩個(gè)或更多的樣品制劑，并研究其體外溶出特征；2.采用一定受試者（比如n≥12），對(duì)具有最快和最慢溶出度特征的樣品與參比制劑或擬上市樣品進(jìn)行體內(nèi)對(duì)比試驗(yàn)；3.測(cè)定這些受試樣品的生物利用度及體內(nèi)外關(guān)系。具有極端溶出度特征的樣品亦稱(chēng)為邊緣產(chǎn)品。如果發(fā)現(xiàn)具有極端溶出度特征的樣品與參比制劑或擬上市樣品具有生物等效性，則將來(lái)生產(chǎn)的溶出特征符合規(guī)定的產(chǎn)品可保持生物等效。通過(guò)此項(xiàng)研究，可以為溶出度限度的合理設(shè)定提供依據(jù)。采用繪圖方法確定的藥品溶出度標(biāo)準(zhǔn)可更好地確保穩(wěn)定的藥品質(zhì)量和性能。根據(jù)研究的樣品數(shù)，繪圖研究可提供體內(nèi)外相關(guān)性信息和/或體內(nèi)數(shù)據(jù)與體外數(shù)據(jù)間的關(guān)系。（五）體內(nèi)-體外相關(guān)性對(duì)于高溶解性（BCS1類(lèi)和3類(lèi)）藥物，采用常規(guī)輔料和生產(chǎn)技術(shù)制備的普通口服固體制劑，建立體內(nèi)外相關(guān)性較為困難。對(duì)于水溶性差（如BCS2類(lèi)）的藥物，有可能建立體內(nèi)外相關(guān)性。對(duì)于一種藥物制劑，如果能夠建立其體內(nèi)體外相關(guān)性，則采用溶出度試驗(yàn)來(lái)預(yù)測(cè)藥物制劑體內(nèi)行為的質(zhì)控意義就會(huì)顯著提高，通過(guò)體外溶出度測(cè)定就可區(qū)分合格和不合格的產(chǎn)品。溶出度合格的產(chǎn)品應(yīng)是體內(nèi)生物等效的產(chǎn)品，而不合格的產(chǎn)品則不具有生物等效性。為建立藥品的體內(nèi)體外相關(guān)性，應(yīng)該至少得到三批具有不同體內(nèi)或體外溶出行為的樣品數(shù)據(jù)。如果這些樣品的體內(nèi)行為不同，可以通過(guò)調(diào)整體外溶出度試驗(yàn)的條件，使體外的數(shù)據(jù)能夠反映體內(nèi)行為的變化，從而建立體外-體內(nèi)相關(guān)性。如果這些批次的體內(nèi)行為沒(méi)有差異，但體外溶出特性有差別，則可能需要通過(guò)調(diào)整溶出度試驗(yàn)條件使其體外測(cè)定結(jié)果相同。大多情況下，體外溶出度試驗(yàn)比體內(nèi)試驗(yàn)具有更高的靈敏性和更強(qiáng)的區(qū)分能力。因此，從質(zhì)量保證的角度，建議采用較靈敏的體外溶出度試驗(yàn)方法，這樣可以在藥品的體內(nèi)行為受到影響之前及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥品質(zhì)量的變動(dòng)。（六）溶出度標(biāo)準(zhǔn)的驗(yàn)證和確認(rèn)一種體外檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證，可能需要通過(guò)體內(nèi)研究來(lái)確認(rèn)。在此情況下，應(yīng)選用處方相同但關(guān)鍵工藝參數(shù)不同的樣