普通口服固體制劑溶出曲線的比較

普通口服固體制劑溶出曲線的比較藥品上市后發(fā)生較小變更時(shí)，采用單點(diǎn)溶出度試驗(yàn)可能就足以確認(rèn)其是否未改變藥品的質(zhì)量和性能。發(fā)生較大變更時(shí)，則推薦對(duì)變更前后產(chǎn)品在相同的溶出條件下進(jìn)行溶出曲線比較。在整體溶出曲線相似以及每一采樣時(shí)間點(diǎn)溶出度相似時(shí)，可認(rèn)為兩者溶出行為相似?？刹捎梅悄Ｐ鸵蕾嚪ɑ蚰Ｐ鸵蕾嚪椒ㄟM(jìn)行溶出曲線的比較。（一）非模型依賴法1.非模型依賴的相似因子法采用差異因子（f1）或相似因子（f2）來(lái)比較溶出曲線是一種簡(jiǎn)單的非模型依賴方法。差異因子（f1）法是計(jì)算兩條溶出曲線在每一時(shí)間點(diǎn)的差異（%），是衡量?jī)蓷l曲線相對(duì)偏差的參數(shù)，計(jì)算公式如下：其中n為取樣時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)，Rt為參比樣品（或變更前樣品）在t時(shí)刻的溶出度值，Tt為試驗(yàn)批次（變更后樣品）在t時(shí)刻的溶出度值。相似因子（f2）是衡量?jī)蓷l溶出曲線相似度的參數(shù)，計(jì)算公式如下：差異因子和相似因子的具體測(cè)定步驟如下：（1）分別取受試（變更后）和參比樣品（變更前）各12片（粒），測(cè)定其溶出曲線。（2）取兩條曲線上各時(shí)間點(diǎn)的平均溶出度值，根據(jù)上述公式計(jì)算差異因子（f1）或相似因子（f2）。（3）f1值越接近0，f2值越接近100，則認(rèn)為兩條曲線相似。一般情況下，f1值小于15或f2值高于50，可認(rèn)為兩條曲線具有相似性，受試（變更后）與參比產(chǎn)品（變更前）具有等效性。這種非模型依賴方法最適合于三至四個(gè)或更多取樣點(diǎn)的溶出曲線比較，采用本方法時(shí)應(yīng)滿足下列條件：? 應(yīng)在完全相同的條件下對(duì)受試和參比樣品的溶出曲線進(jìn)行測(cè)定。兩條曲線的取樣點(diǎn)應(yīng)相同（如15、30、45、60分鐘）。應(yīng)采用變更前生產(chǎn)的最近一批產(chǎn)品作為參比樣品。?藥物溶出量超過(guò)85%的取樣點(diǎn)不超過(guò)一個(gè)。? 第一個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)（如15分鐘）的溶出量相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不得超過(guò)20%，其余取樣時(shí)間點(diǎn)的溶出量相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差不得超過(guò)10%。? 當(dāng)受試制劑和參比制劑在15分鐘內(nèi)的溶出量≧85%時(shí)，可以認(rèn)為兩者溶出行為相似，無(wú)需進(jìn)行f2的比較。2.非模型依賴多變量置信區(qū)間法對(duì)于批內(nèi)溶出量相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差大于15%的藥品，可能更適于采用非模型依賴多變量置信區(qū)間方法進(jìn)行溶出曲線比較。建議按照下列步驟進(jìn)行：（1）測(cè)定參比樣品溶出量的批間差異，然后以此為依據(jù)確定多變量統(tǒng)計(jì)矩（Multivariatestatisticaldistance，MSD）的相似性限度。（2）確定受試和參比樣品平均溶出量的多變量統(tǒng)計(jì)矩。（3）確定受試和參比樣品實(shí)測(cè)溶出量多變量統(tǒng)計(jì)矩的90%置信區(qū)間。（4）如果受試樣品的置信區(qū)間上限小于或等于參比樣品的相似性限度，可認(rèn)為兩個(gè)批次的樣品具有相似性。（二）模型依賴法已有一些擬合溶出度曲線的數(shù)學(xué)模型的報(bào)道。采用這些模型比較溶出度曲線，建議采取以下步驟：1.選擇最適當(dāng)?shù)哪Ｐ捅容^擬合標(biāo)準(zhǔn)批次、改變前批次和已批準(zhǔn)受試批次的溶出曲線。建議采用不多于三個(gè)參數(shù)的模型（如線性模型、二次模型、對(duì)數(shù)模型、概率模型和威布爾模型）。2.根據(jù)各樣品的溶出數(shù)據(jù)繪制溶出曲線并采用最合適的模型擬合。3.根據(jù)參比樣品擬合模型的參數(shù)變異性，設(shè)定相似區(qū)間。4.計(jì)算受試和參比樣品擬合模型參數(shù)的MSD。5.確定受試與