2024成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的技術(shù)指導(dǎo)原則解讀

《成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的技術(shù)指導(dǎo)原則》《成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的技術(shù)指導(dǎo)原則》解讀PAGEPAGE2起草背景主要內(nèi)容應(yīng)用案例與其他考慮起草背景起草背景PAGEPAGE3開展兒科人群臨床試驗(yàn)存在的困難:（如安慰劑的使用）實(shí)際操作困難（如療效評估、研究中需要為患兒提供特殊保護(hù)）生長/發(fā)育顯著差異（亞組與分層）基于上述原因，難以通過大規(guī)模確證性臨床試驗(yàn)獲得患兒的研究數(shù)據(jù)以支持其用于每個特定年齡階段的安全性和有效性。數(shù)據(jù)外推的意義:有利于兒科人群的痛苦最小化。效的最有效途徑之一。核心思想：減少不必要的兒科人群藥物臨床試驗(yàn)PAGEPAGE5起草背景主要內(nèi)容應(yīng)用案例與其他考慮發(fā)布信息發(fā)布信息《成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的技術(shù)指導(dǎo)原則》《成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的技術(shù)指導(dǎo)原則》（2017年5月18日）2016國內(nèi)外相關(guān)資料。2016國內(nèi)外相關(guān)資料。10月完成初稿掛中心網(wǎng)站征求意見9月組織國內(nèi)兒科臨床專家召開座談會2017年5月正式發(fā)布主要內(nèi)容主要內(nèi)容7僅有中國成人數(shù)據(jù)7僅有中國成人數(shù)據(jù)有中國成人數(shù)據(jù)+國內(nèi)外兒科人群參考文獻(xiàn)基本原則和要求已有中國成人數(shù)據(jù)+國外已獲批兒科人群適應(yīng)癥減低不確定性及風(fēng)險建模模擬實(shí)施外推分析流程設(shè)計外推計劃概念目錄建立外推假設(shè)概述概述：用范圍。概念：臨床試驗(yàn)所使用的數(shù)據(jù)外推的主要原理。流程：素的功能，外推的流程，三種外推模式。建模模擬：3種情況的數(shù)據(jù)外推基本原則和要求。主要內(nèi)容主要內(nèi)容PAGEPAGE10概述起草背景通常情況下，數(shù)據(jù)外推全性。本指導(dǎo)原則產(chǎn)品的外推不在本指導(dǎo)原則中體現(xiàn)。概念《指導(dǎo)原則》對數(shù)據(jù)外推的定義：知人群（目標(biāo)人群）從而減少在未知人群中開展不必要的研究。結(jié)論，擴(kuò)展到究。1a1b1a1b1c建立外推假設(shè) 設(shè)計外推計劃 實(shí)施外推分析1d減低不確定性及風(fēng)險數(shù)據(jù)外推包括外推假設(shè)、外推計劃、外推分析，以及減低不確定性及風(fēng)險等幾個主要要素，外推假設(shè)、外推計劃和外推分析是一個序貫且循環(huán)往復(fù)的過程。這個過程貫穿兒科人群藥物開發(fā)的整個生命周期，包括上市前和上市后階段。外推流程主要內(nèi)容外推流程主要內(nèi)容建立外推假設(shè)1a 建立外推假設(shè)

1c設(shè)計外推計劃

1d實(shí)施外推分析

減低不確定性及風(fēng)險評估“相似性”考慮點(diǎn)包括疾病相似性評估“相似性”考慮點(diǎn)包括疾病相似性（病因、病理生理、臨床表現(xiàn)、病程特征等）、人體內(nèi)藥物代謝及作用的相似性（藥代動力學(xué)、藥效學(xué)、藥理作用機(jī)制等）、藥物暴露量和藥物效應(yīng)關(guān)系、臨床有效性和安全性評價指標(biāo)相似性及標(biāo)準(zhǔn)一致性等。整合已知數(shù)據(jù)評價已知人群與目標(biāo)人群的相似性和差異點(diǎn)，借助建模模擬的方法，明確提出外推假設(shè)，獲得預(yù)測指標(biāo)?！耙阎獢?shù)據(jù)”的來源包括體外試驗(yàn)、動物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)、流行病學(xué)研究、臨床觀察性研究、類似藥物研究、文獻(xiàn)等。預(yù)測人群間的相似度越高和預(yù)測準(zhǔn)確度越高時，外推的可能性越大，所需額外研究數(shù)據(jù)的必要性越低。相反，預(yù)測人群間的相似度越低或難以預(yù)測，或者，預(yù)測準(zhǔn)確度的影響因素越多或影響因素較難明確時，外推的可能性越小，所需額外研究數(shù)據(jù)的必要性越高。11外推流程主要內(nèi)容外推流程主要內(nèi)容PAGEPAGE121a1b1a1b1c建立外推假設(shè) 設(shè)計外推計劃 實(shí)施外推分析1d減低不確定性及風(fēng)險根據(jù)外推假設(shè)中已知數(shù)據(jù)在已知人群與目標(biāo)人群的相似程度，外推模式分為三種：完全外推外推假設(shè)通常需要滿足：目標(biāo)人群與已知人群間具有高度相似性，并且，假設(shè)完全外推外推假設(shè)通常需要滿足：目標(biāo)人群與已知人群間具有高度相似性，并且，假設(shè)（測）具有高度準(zhǔn)確性。部分外推外推假設(shè)通常需要滿足：目標(biāo)人群與已知人群間具有一定相似性，和/或，假設(shè)（測）具有一定不確定性。不進(jìn)行外推外推假設(shè)通常需要滿足：目標(biāo)人群與已知人群間不具有相似性，和/或，假設(shè)（預(yù)測）具有高度不準(zhǔn)確性。1a1b1a1b1c建立外推假設(shè) 設(shè)計外推計劃 實(shí)施外推分析1d減低不確定性及風(fēng)險確證/驗(yàn)證已知人群和目標(biāo)人群相似性驗(yàn)證外推假設(shè)獲得的有限數(shù)據(jù)1a1b1a1b1c建立外推假設(shè) 設(shè)計外推計劃 實(shí)施外推分析1d減低不確定性及風(fēng)險策略提出減低不確定性和風(fēng)險的策略明確不確定性和風(fēng)險充分評價數(shù)據(jù)外推的可靠性主要內(nèi)容主要內(nèi)容主要內(nèi)容主要內(nèi)容響并予以分析。PAGE響并予以分析。PAGE15建模模擬建模模擬建模模擬建模流程目標(biāo)產(chǎn)出和主要內(nèi)容主要內(nèi)容PAGEPAGE17基本原則和要求（數(shù)據(jù)），①已有中國成人數(shù)據(jù)且國外已獲批兒科人群適應(yīng)癥的數(shù)據(jù)使用②有中國成人數(shù)據(jù)且國內(nèi)外兒科人群參考文獻(xiàn)可獲得的數(shù)據(jù)使用③僅有中國成人數(shù)據(jù)的外推*國內(nèi)兒童：？國外兒童：已獲批數(shù)據(jù)不充分不完全外推國外成人：有數(shù)據(jù)/數(shù)據(jù)充分：完全外推國內(nèi)兒童：？國外兒童：已獲批數(shù)據(jù)不充分不完全外推國外成人：有數(shù)據(jù)/數(shù)據(jù)充分：完全外推首先評價國內(nèi)外的疾病流行病學(xué)、病因、發(fā)病機(jī)理和疾疾病差異

患者差異國內(nèi)成人：已獲批較中有充分證據(jù)表明不存在顯著差異，可以沿用國外兒科人群藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)外推在此基礎(chǔ)上，評價國內(nèi)成人：已獲批較中有充分證據(jù)表明不存在顯著差異，可以沿用國外兒科人群藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)外推主要內(nèi)容主要內(nèi)容若納入的研究間存在異質(zhì)性等，不能定量合并，可采用定性描述方式完成。PAGE若納入的研究間存在異質(zhì)性等，不能定量合并，可采用定性描述方式完成。PAGE18②有中國成人數(shù)據(jù)且國內(nèi)外兒科人群參考文獻(xiàn)可獲得的數(shù)據(jù)使用國內(nèi)兒童：有數(shù)據(jù)？國內(nèi)成人：國內(nèi)兒童：有數(shù)據(jù)？國內(nèi)成人：已獲批國外兒童：未獲批有數(shù)據(jù)國外成人：有數(shù)據(jù)/將現(xiàn)有研究證據(jù)作為修訂、完善說明書中兒科人群用藥信息的主要依據(jù)。系統(tǒng)評價分為定量和兩類：定量的系統(tǒng)評價即采用Meta分析方法，定量合并原始研究數(shù)據(jù)；主要內(nèi)容主要內(nèi)容PAGEPAGE19國外成人：√/×國外兒童：×國內(nèi)成人：國外成人：√/×國外兒童：×國內(nèi)成人：有數(shù)據(jù)國內(nèi)兒童：×驗(yàn)數(shù)據(jù)的合理使用可以避免不必要的兒科人群臨床試驗(yàn)的開展?？迫巳喊踩詳?shù)據(jù)的獲得則通常需要在兒科人群中開展試驗(yàn)。主要內(nèi)容主要內(nèi)容從以下兩方面進(jìn)行決策（或推斷）：疾病差異：目標(biāo)適應(yīng)癥的疾病進(jìn)程和治療反應(yīng)在成人和兒科人群間是否相似；患者差異：藥物的體內(nèi)暴露效應(yīng)關(guān)系在成人和兒科人群間是否相似。(1)目標(biāo)適應(yīng)癥的疾病進(jìn)程和治療反應(yīng)在成人和兒科人群間是否相似(2)藥物的體內(nèi)暴露效應(yīng)關(guān)系在成人和兒科人群間是否相似相似相似可選擇合適的兒科人群開展試驗(yàn)，通過藥物體內(nèi)暴露（PK數(shù)據(jù)）的橋接，從成人劑量外推擬用于兒科人群的劑量。隨后，在必要的情況下，采用擬定的劑量在特定的兒科人群開展隨機(jī)對照試驗(yàn)，重點(diǎn)是獲得該人群的安全性數(shù)據(jù)，同時，驗(yàn)證擬定劑量的合理性。特殊：藥物僅通過局部暴露發(fā)揮藥效作用且有充分的證據(jù)支持?jǐn)M用于兒科人群的劑量與成人劑量相同時（如局部外用藥物），可以不再開展兒科人群的PK試驗(yàn)來探索劑量，僅采用擬定的劑量在特定的兒科人群開展隨機(jī)對照試驗(yàn)。相似不相似/難以確定可以選擇合適的兒科人群開展PK/PD試驗(yàn)，用以揭示該藥物在兒科人群的體內(nèi)暴露效應(yīng)關(guān)系，并與成人的體內(nèi)暴露效應(yīng)關(guān)系進(jìn)行比較。如果證明可以外推，則采用擬定的劑量在特定的兒科人群開展隨機(jī)對照試驗(yàn)；如果比較結(jié)果提示不具備外推成人療效數(shù)據(jù)的條件，那么，需開展全面系統(tǒng)的兒科人群藥物臨床試驗(yàn)。不相似/難以確定不相似/難以確定不具備外推成人療效數(shù)據(jù)的條件，那么，需開展全面系統(tǒng)的兒科人群藥物臨床試驗(yàn)。20主要內(nèi)容主要內(nèi)容PAGEPAGE21國內(nèi)兒童：？國外兒童：有數(shù)據(jù)國外成人：×國內(nèi)兒童：？國外兒童：有數(shù)據(jù)國外成人：×數(shù)據(jù)充分：完全外推國內(nèi)成人：×數(shù)據(jù)不充分不完全外推國內(nèi)成人：×數(shù)據(jù)不充分不完全外推首先評價國內(nèi)外的疾病流行病學(xué)、病因、發(fā)病機(jī)理和疾疾病差異

患者差異較中有充分證據(jù)表明不存在顯著差異，可以沿用國外兒科人群藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)外推在此基礎(chǔ)上，評價國內(nèi)外患者試驗(yàn)數(shù)據(jù)中，重點(diǎn)針對種族差異較中有充分證據(jù)表明不存在顯著差異，可以沿用國外兒科人群藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)外推PAGEPAGE22起草背景主要內(nèi)容應(yīng)用案例與其他考慮應(yīng)用案例應(yīng)用案例國外12-17歲：已獲批（有PK驗(yàn)證據(jù)）國外成人：國外12-17歲：已獲批（有PK驗(yàn)證據(jù)）國外成人：已獲批成人和12至。中國已批準(zhǔn)用于國內(nèi)成人：已獲批（PK、臨床試驗(yàn)與國外一致）國內(nèi)12-17歲：國內(nèi)成人：已獲批（PK、臨床試驗(yàn)與國外一致）國內(nèi)12-17歲：√評價思路：精神分裂癥國內(nèi)外的一致性；在國外成人、國內(nèi)成人完成的PK試驗(yàn)結(jié)果一致，在國外成人、國內(nèi)成人分別完成了臨床試驗(yàn)，安全有效性一致；同意同意國12-17歲少適癥劑量與國外一致。 23國外完成了12-17歲青少年P(guān)K試驗(yàn)，與成人暴露量相當(dāng);國外完成了12-17歲青少年臨床試驗(yàn)，安全有效。應(yīng)用案例應(yīng)用案例案例2B藥顆粒劑：2歲及以上人群；7申報3效性研究，評價思路：外推獲得2-7歲兒童適應(yīng)癥國內(nèi)外的一致性；PK同意批準(zhǔn)用于同意批準(zhǔn)用于量與日本一致。日本完成了顆粒劑2-7歲兒童安全有效性試驗(yàn)，日本顆粒劑vs片劑生物等效性。

片劑國外7歲以上：已獲批片劑國內(nèi)7已獲批（PK、臨床試驗(yàn)與國外一致）

顆粒劑國外2-7歲：已獲批（有安全有效性試驗(yàn)證據(jù)）顆粒劑國內(nèi)2-7歲：√24應(yīng)用案例應(yīng)用案例案例3藥顆粒劑：適應(yīng)癥：化痰。2-3次）、顆粒劑用于兒童（175mg一日2-3次）和成人（350mg一日2-3次）；膠囊國內(nèi)成人：已獲批劑量低于國外!國內(nèi)：國產(chǎn)膠囊于人一日2次)，于洲膠囊國內(nèi)成人：已獲批劑量低于國外!申報3申請用于中國成人和兒童，用量按歐洲劑量。評價思路：種族差異：

已獲批

顆粒劑國外兒童：已獲批（有安全有效性試驗(yàn)證據(jù)）顆粒劑國內(nèi)兒童：？在歐洲完成了臨床試驗(yàn)，支持成人600-900mg/日、700-1050mg/日安全有效性；在中國成人現(xiàn)有數(shù)據(jù)支持600mg安全有效性，無高于600mg/日劑量證據(jù)；由于缺少高于600mg/日劑量的中國患者獲益風(fēng)險評估的證據(jù)，由于缺少高于600mg/日劑量的中國患者獲益風(fēng)險評估的證據(jù)，“中國成人數(shù)據(jù)”評價種族差異證據(jù)不充分，不支持外推。建議先開展成人患者驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)，為中國成人患者應(yīng)用本品的合理劑量提供依據(jù)。 25歐洲完成了顆粒劑兒童安全有效性試驗(yàn)，歐洲顆粒劑vs膠囊生物等效性。其他考慮其他考慮PAGEPAGE26“成人人群”、“兒科人群”是相對的概念例：18歲以上vs12-17歲，7歲以上vs2-6歲……申報資料準(zhǔn)備建議：5.1CDE綜述部分：①擬申報藥物在中國增加兒科人群適應(yīng)癥的臨床需求；②擬申報藥物在成人（已知人群）的適應(yīng)癥、用法用量，在兒科人群（目標(biāo)人群）的適應(yīng)癥、年齡組、用法用量等方面的國內(nèi)、國外（ICH國家）獲批的異同點(diǎn)（可文字陳述及列表整理）。數(shù)據(jù)資料部分:①成人數(shù)據(jù)：擬申報藥物在中國和ICH國家詳細(xì)的成人適應(yīng)癥藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)（包括但不限于適應(yīng)癥、試驗(yàn)病例數(shù)、劑型、劑量、療程、有效性數(shù)據(jù)、安全性數(shù)據(jù)）及藥物代謝動力學(xué)（PK）研究數(shù)據(jù)（包括但不限于主要PK參數(shù)對比數(shù)據(jù)等）；②兒科人群數(shù)據(jù)：擬申報藥物在中國、ICH國家與其他亞洲國家地區(qū)詳細(xì)的兒科人群適應(yīng)癥藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)（包括但不限于適應(yīng)癥、年齡組、試驗(yàn)病例數(shù)、劑型、劑量、療程、有效性數(shù)據(jù)、安全性數(shù)據(jù)）及PK研究數(shù)據(jù)（包括但不限于主要PK參數(shù)對比數(shù)據(jù)等）。分析部分：①參照指導(dǎo)原則中的5.1項(xiàng)內(nèi)容:分析擬申報藥物在國內(nèi)外疾病流行病學(xué)、病因、發(fā)病機(jī)理和疾病進(jìn)展預(yù)后等方面是否存在差異，在國內(nèi)外成人患者中臨床藥理學(xué)（PK、藥效學(xué)）和治療學(xué)（醫(yī)療實(shí)踐、安全性/有效性數(shù)據(jù)）是否有種族差異；②對擬