膿毒癥的診斷和治療新進(jìn)展

膿毒癥的診斷和治療新進(jìn)展

[摘要]膿毒癥是由感染引起的全身性炎癥反應(yīng)綜合征，如果發(fā)生感染性休克則極易導(dǎo)致患者死亡。膿毒癥一直是臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域關(guān)注和研究一大專題和難題，隨著醫(yī)學(xué)水平的提高和發(fā)展，人們對(duì)膿毒癥的定義、診斷和治療有了更進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)和新的發(fā)展。[關(guān)鍵詞]膿毒癥診斷治療新發(fā)展膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥、膿毒性休克、多器官功能障礙綜合征是一系列連續(xù)發(fā)生的病理生理過(guò)程，也是導(dǎo)致ICU患者死亡的一大重要因素。相關(guān)報(bào)道指出[1]，膿毒癥發(fā)展到膿毒性休克后，其病死率不低于50%。在我國(guó)過(guò)去的十年里，ICU患者中嚴(yán)重膿毒癥的發(fā)病率可達(dá)91.3%，且每年還在不斷增長(zhǎng)，膿毒癥的發(fā)病率及病死率一直居高不下。膿毒癥的臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱、心率增快、呼吸加快、白細(xì)胞數(shù)量減少或增加、外周血幼稚白細(xì)胞大于10%。膿毒癥是臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域急需解決的難題，隨著醫(yī)學(xué)水平的提高和發(fā)展，人們對(duì)膿毒癥的定義、診斷和治療有了更進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)和新的發(fā)展，尤其是治療方面。1膿毒癥的定義和診斷20世紀(jì)90年代初期就已經(jīng)提出“膿毒癥”的概念，此后相關(guān)學(xué)者和專家便一直致力于膿毒癥的研究。隨著臨床經(jīng)驗(yàn)的積累，人們對(duì)膿毒癥的認(rèn)知越來(lái)越深刻，發(fā)現(xiàn)其原有定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)的存在一定問(wèn)題。1991年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)和美國(guó)危重病學(xué)會(huì)制定了膿毒癥指南，對(duì)膿毒癥的定義如下[2]：膿毒癥是由感染引起的全身性炎癥反應(yīng)綜合征，嚴(yán)重膿毒癥則指以膿毒癥為基礎(chǔ)，同時(shí)還伴有器官功能障礙、組織灌注不足以及低血壓；膿毒性休克是指以膿毒癥為基礎(chǔ)，經(jīng)過(guò)充分液體復(fù)蘇后組織灌注仍然嚴(yán)重不足；膿毒性休克進(jìn)一步惡化的結(jié)果是多器官功能障礙綜合征，需要臟器功能支持治療，維持的內(nèi)環(huán)境平衡，其以膿毒癥為基礎(chǔ)，同時(shí)還伴有不少于三個(gè)器官功能障礙。2001年，美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)、危重病學(xué)會(huì)以及外科感染學(xué)會(huì)聯(lián)合召開會(huì)議，關(guān)于膿毒癥的重新定義達(dá)成共識(shí)——Sepsis2.0[3]。2004年公布了第一版膿毒癥指南，每4年更新。因無(wú)足夠證據(jù)，所以未對(duì)膿毒癥原有定義做修改，但是關(guān)于膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)則增加了新的要點(diǎn)：以感染為基礎(chǔ)，同時(shí)存在全身性一般狀況和24項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中診斷標(biāo)準(zhǔn)主要包括血流動(dòng)力學(xué)、炎性反應(yīng)、器官功能不全、組織灌注等方面的參數(shù)。但是大多數(shù)臨床醫(yī)生仍然以“感染＋不少于2項(xiàng)全身性炎癥反應(yīng)綜合征”為診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，主要是因?yàn)樯鲜鲈\斷要點(diǎn)比較復(fù)雜，不具有可操作性，最終無(wú)法廣泛應(yīng)用于臨床。2016年，美國(guó)重癥醫(yī)學(xué)年會(huì)再一次修訂了膿毒癥的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)，被稱為Sepsis3.0。會(huì)議指出“膿毒癥”是指由于感染的宿主反應(yīng)異常而造成的致命性器官功能障礙，“膿毒癥”診斷標(biāo)準(zhǔn)則為因感染導(dǎo)致的序貫性器官功能障礙評(píng)分（SOFA評(píng)分）不低于2分[5]；膿毒性休克重新定義為以感染為基礎(chǔ)的循環(huán)衰竭和細(xì)胞代謝障礙，其診斷標(biāo)準(zhǔn)：以膿毒癥和充液體復(fù)蘇為基礎(chǔ)，同時(shí)需要采用血管升壓藥才能維持平均動(dòng)脈壓不低于65mmHg以及血清乳酸不低于2mmol/L。膿毒癥是導(dǎo)致重癥患者死亡的重要因素，早期快速準(zhǔn)確診斷有助于臨床及時(shí)采取治療措施，降低患者病死率。膿毒癥的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)的不斷更新，使得人們對(duì)其發(fā)病機(jī)制有了一個(gè)更深入的認(rèn)識(shí)，以便采取更加有效、方便的治療措施。因此，關(guān)于膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的確定一定要求達(dá)到合理化。1991-2001年提出了“Sepsis1.0”和“Sepsis2.0”的概念和診斷標(biāo)準(zhǔn)，人們鑒于此，在針對(duì)膿毒癥的治療方面獲得了一定的積極效果，但是隨著人們的不斷研究，發(fā)現(xiàn)膿毒癥的原有定義和診斷其實(shí)也存在一定的缺陷性和局限性[6]，比如過(guò)度的、片面的關(guān)注炎性反應(yīng)；對(duì)膿毒癥的病情進(jìn)展存在一定誤導(dǎo)性；全身炎癥反應(yīng)綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)缺乏特異性。直到2016年人們提出了“Sepsis3.0”的新概念和新診斷標(biāo)準(zhǔn)——“感染+SOFA評(píng)分不低于2分”，該新的診斷標(biāo)準(zhǔn)在臨床實(shí)踐中的可操作性良好，不僅適應(yīng)于病理生理學(xué)，還適應(yīng)于檢驗(yàn)學(xué)和流行病學(xué)，可廣泛應(yīng)用于臨床。SOFA評(píng)分是臨床中篩查膿毒癥的主要工具，因此在急診科、外科等科室構(gòu)建SOFA評(píng)分，可以方便臨床實(shí)踐中篩查和診斷膿毒癥。qSOFA評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)包括以下幾方面：（1）意識(shí)狀態(tài)改變，格拉斯哥（GCS）評(píng)分≤13分；（2）呼吸頻率≥22次/min；（3）收縮壓≤100mmHg。構(gòu)建qSOFA評(píng)分可以簡(jiǎn)單快捷地對(duì)膿毒癥疑似患者進(jìn)行評(píng)估，實(shí)現(xiàn)“早發(fā)現(xiàn)、早治療、降低病死率”的目標(biāo)。綜上所述，Sepsis3.0的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)更加科學(xué)合理。2膿毒癥的治療2.1早期干預(yù)2.1.1臨床監(jiān)測(cè)根據(jù)膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)患者進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，比如中心靜脈壓(CVP)、肺動(dòng)脈嵌頓壓(PAWP)、中心靜脈血氧飽和度(ScvO2)和混合靜脈氧飽和度(SvO2)。如此可以及早發(fā)現(xiàn)膿毒癥的發(fā)生，以便及早采取治療措施。2.1.2控制感染從膿毒癥的定義可知，膿毒癥是一種以感染為基礎(chǔ)的臨床綜合征。因此，早期控制感染顯得很重要。積極抗感染治療主要包括采取清創(chuàng)引流和應(yīng)用廣譜抗生素兩種根本性措施[7]。治療膿毒癥時(shí)，應(yīng)及時(shí)找到引起感染的部位，及時(shí)進(jìn)行清創(chuàng)引流，去除感染源。應(yīng)用廣譜抗生素時(shí)要注意合理性，首先在使用抗生素前應(yīng)當(dāng)留取血液、痰液、尿液、傷口分泌物等生物學(xué)標(biāo)本，進(jìn)行細(xì)菌或真菌培養(yǎng)，根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果采取有針對(duì)性的抗生素治療。初期用藥要求“廣譜足量”，中后期則要求“針對(duì)性和選擇性”。第二點(diǎn)要注意最佳用藥時(shí)機(jī)，一般要求“及早發(fā)現(xiàn)及早使用”，也就是在確診后的1-4小時(shí)內(nèi)及時(shí)予以抗生素治療。2.1.3早期液體復(fù)蘇膿毒癥患者早期臨床表現(xiàn)可見(jiàn)低血容量和組織器官灌注不足，此時(shí)需要予以充分液體復(fù)蘇。有關(guān)報(bào)道提示，早期液體復(fù)蘇有利于膿毒性休克患者預(yù)后情況的改善。2016年國(guó)際膿毒癥與感染性休克治療指南（2016SSC指南）也提出膿毒癥早期目標(biāo)指導(dǎo)性治療策略[8]。2016SSC指南指出早期液體復(fù)蘇應(yīng)在膿毒癥確診后6小時(shí)內(nèi)實(shí)施，并且達(dá)到以下復(fù)蘇目標(biāo)：(1)CVP8-12mmHg；(2)平均動(dòng)脈壓不低于65mmHg；(3)尿量不低于0.5ml/kg/h；(4)ScvO2在70%以上或SvO2在65%以上。2.2綜合治療2.2.1重組人體活化蛋白C膿毒癥的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，是多種分子水平因素以及器官水平因素相互作用的結(jié)果，同時(shí)也與機(jī)體凝血功能有關(guān)?；罨鞍證（APC）是一種內(nèi)源性抗凝物質(zhì)[9]，它可以抑制凝血酶-凝血酶調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合物的過(guò)量產(chǎn)生，促進(jìn)纖溶性作用，同時(shí)還可以激發(fā)細(xì)胞保護(hù)效應(yīng)，從而降低膿毒癥患者病死率，尤其是伴有器官功能衰竭的膿毒性休克患者。但是對(duì)于有出血傾向的患者則禁止采用重組人體活化蛋白C（rhAPC），所以在進(jìn)行rhAPC時(shí)也要密切監(jiān)測(cè)患者的凝血功能狀態(tài)。2.2.2血液凈化膿毒癥的發(fā)病機(jī)制也與炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子的損害有關(guān)，血液凈化技術(shù)可以改善患者重要器官的功能，減輕多器官功能障礙，還可以有效糾正休克，降低急性腎衰竭患者的病死率。這主要是因?yàn)檠簝艋僮骺梢郧宄罅垦装Y介質(zhì)、細(xì)胞因子以及機(jī)體代謝產(chǎn)物、維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡、改善微循環(huán)、減少組織水腫。2.2.3糖皮質(zhì)激素膿毒癥患者經(jīng)過(guò)充分液體復(fù)蘇后的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)仍然不穩(wěn)定，對(duì)于這種情況，可采取小劑量、較長(zhǎng)療程的糖皮質(zhì)激素治療措施，如：每日予以氫化可的松200-300mg，療程為5-7天。糖皮質(zhì)激素可以有效逆轉(zhuǎn)嚴(yán)重膿毒癥患者的休克情況，降低其病死率。2.2.4強(qiáng)化胰島素治療強(qiáng)化胰島素治療主要是為了控制膿毒癥患者的血糖，降低其病死率。這是因?yàn)楦哐菚?huì)增加患者發(fā)生感染、急性腎衰竭的可能性，是導(dǎo)致患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。胰島素還可以抑制細(xì)胞凋亡的發(fā)生，同時(shí)也可以抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。強(qiáng)化胰島素治療膿毒癥的效果已經(jīng)得到大量臨床實(shí)踐的證明，但是可能出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖、損傷腦細(xì)胞的副作用，故治療過(guò)程中需要加強(qiáng)血糖的監(jiān)測(cè)。2.3集束化治療集束化治療是指將不同的獨(dú)立的治療方法整合在一起的整體化治療方法，其目的是為了最大限度地發(fā)揮綜合治療效果。集束化治療主要包含膿毒癥復(fù)蘇集束化治療和膿毒癥治療集束化治療兩方面[10]，膿毒癥復(fù)蘇集束化治療是指在嚴(yán)重膿毒癥確診后的6小時(shí)內(nèi)集中完成臨床指標(biāo)監(jiān)測(cè)、細(xì)菌或真菌培養(yǎng)、抗生素治療、膿毒癥早期目標(biāo)指導(dǎo)性治療的集束化治療，而膿毒癥治療集束化治療則指確診后的24小時(shí)內(nèi)集中完成重組人體活化蛋白C、強(qiáng)化糖皮質(zhì)激素和胰島素治療、限制氣道平臺(tái)壓的集束化治療。2.4機(jī)械通氣膿毒癥可發(fā)生嚴(yán)重感染和感染性休克，這些容易導(dǎo)致患者出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征，所以需要予以患者機(jī)械通氣。但是并不是任何患者任何時(shí)間都需要予以機(jī)械通氣，只有在患者經(jīng)過(guò)液體復(fù)蘇后仍然存在低氧血癥的情況下才考慮機(jī)械通氣。這主要是因?yàn)闄C(jī)械通氣可能會(huì)引起胸內(nèi)壓增高，進(jìn)而引起血流動(dòng)力學(xué)變化，還可能促進(jìn)炎癥介質(zhì)的釋放，加重器官功能的損傷。2.5預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生嚴(yán)重膿毒癥患者有可能出現(xiàn)胃粘膜損傷，而胃粘膜損傷會(huì)增加毛細(xì)血管通透性、腸道細(xì)菌和毒素發(fā)生異常，從而加重膿毒癥，最終發(fā)生多器官衰竭。因此嚴(yán)重膿毒癥患者需要采取預(yù)防應(yīng)激性潰瘍措施，比如予以H2受體拮抗劑，保護(hù)胃粘膜。膿毒癥對(duì)患者的心血管功能具有損害作用，預(yù)防措施可采取營(yíng)養(yǎng)心肌藥和正性肌力藥治療。3結(jié)語(yǔ)總而言之，及早發(fā)現(xiàn)、準(zhǔn)確診斷有助于臨床治療膿毒癥，其中嚴(yán)重感染和感染性休克的早期診斷是關(guān)鍵，同時(shí)還需要抓住最佳治療時(shí)機(jī)，加強(qiáng)早期治療，落實(shí)集束化治療策略。關(guān)于膿毒癥的治療，應(yīng)當(dāng)以《2016SSC治療指南》為指導(dǎo)而采取對(duì)應(yīng)措施，并對(duì)臨床醫(yī)生進(jìn)行教育、培訓(xùn)和規(guī)范臨床診療活動(dòng)，增強(qiáng)醫(yī)生對(duì)膿毒癥集束化治療策略的認(rèn)知性，有效提高臨床治療膿毒癥的水平，降低患者病死率。4參考文獻(xiàn)[1]曾玉蓉,賈金虎.可溶性髓系細(xì)胞觸發(fā)受體1在膿毒癥診療中的研究新進(jìn)展[J].中國(guó)綜合臨床,2016,32(3):279-281.[2]邵珍珍.CD14在膿毒癥中的最新進(jìn)展[J].同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）,2016,37(6):136-140.[3]馬國(guó)成,賈金虎.Hs-CRP在膿毒癥診斷及病情監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用進(jìn)展[J].中國(guó)感染控制雜志,2016,15(11):894-896.[4]祝偉,陳德昌.膿毒癥治療的新進(jìn)展[J].臨床內(nèi)科雜志,2015,32(6):365-366.[5]閆圣濤,李紅偉,張國(guó)虹等.膿毒癥發(fā)病機(jī)制及標(biāo)志物新進(jìn)展[J].中日友好醫(yī)院學(xué)報(bào),2014,28(6):355-357.[6]王方,張媛莉.血管生成素在膿毒癥診斷和治療中的新進(jìn)展[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2017,33(10):1707-1709.[7]Huttunen,R.,Aittoniemi,J..Newconceptsinthepathogenesis,diagnosisandtreatmentofbacteremiaandsepsis[J].JournalofInfection,2011,63(6):407-419.[8]趙宇亮,張凌,付平等.膿毒癥急性腎損傷發(fā)病機(jī)制和診斷治療的新認(rèn)識(shí)[J].中華內(nèi)科雜志,2014,53(1):70-73.[9]UweLodes,BeateBohmeier,HansLippertet