骨髓增生異常綜合征伴原始細(xì)胞增多 （MDS-EB）診療規(guī)范（2021年版）

（MDS-EB）診療規(guī)范

概述

骨髓增生異常綜合征

（myelodysplasticsyndromes,MDS）是一組起源于造血干

細(xì)胞的異質(zhì)性髓系克隆性疾病，其特點(diǎn)是髓系細(xì)胞發(fā)育異常,

表現(xiàn)為無(wú)效造血、難治性血細(xì)胞減少，高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白

血?。ˋML）轉(zhuǎn)化。

MDS的診斷與分型標(biāo)準(zhǔn)自1982年由FAB協(xié)作組首次確立

以來(lái)，在過(guò)去近四十年里幾經(jīng)補(bǔ)充修改，日趨完善。其中MDS

伴原始細(xì)胞增多（myelodysplasticsyndromeswithexcess

blasts,MDS-EB）亞型是指骨髓中原始細(xì)胞達(dá)5%-19%,較

其他亞型向AML轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步提高。

二、診斷技術(shù)和應(yīng)用

（一）發(fā)病情況

MDS全球發(fā)病率約為（2-12）/10萬(wàn),我國(guó)發(fā)病率為

0.23-1.51/10萬(wàn)。MDS發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，80%發(fā)病

年齡大于60歲。男性多于女性，德國(guó)資料270歲人群中MDS

發(fā)病率，男性33.9/10萬(wàn)，女性為18/10萬(wàn)，瑞典資料中MDS

男性與女性之比為1.8：lo

（二）臨床表現(xiàn)

MDS-EB的臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，以全血細(xì)胞減少為主，常

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有明顯貧血、出血及感染表現(xiàn)，可伴有脾腫大，常在短期內(nèi)

進(jìn)展為AL,轉(zhuǎn)化率高達(dá)40%,部分患者雖未進(jìn)展為AL,但常

因感染及出血而死亡。

（三）實(shí)驗(yàn)室檢查

MDS診斷依賴于多種實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)技術(shù)的綜合使用，其中骨

髓穿刺涂片細(xì)胞形態(tài)學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)技術(shù)是MDS診斷的

核心。

1.必需的檢測(cè)項(xiàng)目

（1）骨髓穿刺涂片：MDS患者外周血和骨髓涂片的形態(tài)

學(xué)異常分為兩類：原始細(xì)胞比例增高和細(xì)胞發(fā)育異常。原始

細(xì)胞可分為2型：I型為無(wú)嗜天青顆粒的原始細(xì)胞；II型為

有嗜天青顆粒但未出現(xiàn)核旁空暈區(qū)的原始細(xì)胞，出現(xiàn)核旁空

暈區(qū)者則判斷為早幼粒細(xì)胞。典型的MDS患者，發(fā)育異常細(xì)

胞占相應(yīng)系別細(xì)胞的比例N10%。擬診MDS患者均應(yīng)進(jìn)行骨

髓鐵染色計(jì)數(shù)環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞，其定義為幼紅細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)

藍(lán)色顆粒在5顆以上且圍繞核周1/3以上者。

（2）骨髓活檢病理：所有懷疑為MDS的患者均應(yīng)行骨

髓活檢，通常在露后上棘進(jìn)行，長(zhǎng)度不少于1.5cm。骨髓活

檢細(xì)胞學(xué)分析有助于排除其他可能導(dǎo)致血細(xì)胞減少的因素

或疾病，并提供骨髓細(xì)胞增生程度、巨核細(xì)胞數(shù)量、原始細(xì)

胞群體、骨髓纖維化程度及腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移等重要信息。懷疑

為MDS的患者應(yīng)行Gomori銀染色和原位免疫組化

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(immunohistochemical,IHC),常用的檢測(cè)標(biāo)志包括CD34、

MPO、GPA、CD61、CD42、CD68、CD20和CD3。

(3)染色體核型分析：所有懷疑MDS的患者均應(yīng)進(jìn)行

染色體核型檢測(cè)，通常需分析N20個(gè)骨髓細(xì)胞的中期分裂象，

并按照《人類細(xì)胞遺傳學(xué)國(guó)際命名體制(ISCN)2013》進(jìn)行

核型描述。40%?60%的MDS患者具有非隨機(jī)的染色體異常,

其中以+8、-7/del(7q)、del(20q)、-5/del(5q)和-Y

最為多見(jiàn)。MDS患者常見(jiàn)的染色體異常中，部分具有診斷價(jià)

值(不平衡染色體異常：-7/del(7q);del(5q);(i

17q)/t(17p)；-13/del(13q);del(llq);del(12p)

/t(12p)；del(9q);idic(X)(ql3)。平衡染色體

異常:(t11；16)(q23.3；pl3.3)；(t3；21)(q26.2；q22.1)；

(t1；3)(p36.3；q21.2)；(t2；11)(p21；q23.3)；

inv(3)(q21.3；q26.2)/t(3；3)(q21.3；q26.2)；(t

6；9)(p23；q34.1)),而+8、del(20q)和-丫亦可見(jiàn)于

再生障礙性貧血及其他血細(xì)胞減少疾病。形態(tài)學(xué)未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)

(一系或多系細(xì)胞發(fā)育異常比例〈10%)、但同時(shí)伴有持續(xù)

性血細(xì)胞減少的患者，如檢出具有MDS診斷價(jià)值的細(xì)胞遺傳

學(xué)異常，應(yīng)診斷為MDS未分類型(MDS-U)。

2.推薦的檢測(cè)項(xiàng)目

(1)熒光原位雜交技術(shù)：應(yīng)用針對(duì)MDS常見(jiàn)異常的組

套探針進(jìn)行熒光原位雜交(FISH)檢測(cè)，可提高部分MDS患

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者細(xì)胞遺傳學(xué)異常檢出率。因此，對(duì)疑似MDS者，骨髓干抽、

無(wú)中期分裂象、分裂象質(zhì)量差或可分析中期分裂象＜20個(gè)

時(shí)，應(yīng)進(jìn)行FISH檢測(cè)，通常探針應(yīng)包括：5q31、CEP7、7q31、

CEP8、20q、CEPY和TP53。

（2）骨髓流式細(xì)胞術(shù)檢查：目前尚無(wú)MDS特異性的抗

原標(biāo)志或標(biāo)志組合。對(duì)于缺乏確定診斷意義的細(xì)胞形態(tài)學(xué)或

細(xì)胞遺傳學(xué)表現(xiàn)的患者，不能單獨(dú)依據(jù)FCM檢測(cè)結(jié)果確定

MDS診斷。但FCM對(duì)于MDS的預(yù)后分層有應(yīng)用價(jià)值。

（3）基因突變檢測(cè)：新一代基因測(cè)序技術(shù)可以在絕大

多數(shù)MDS患者中檢出至少一個(gè)基因突變。MDS常見(jiàn)基因突

變包括TET2、RUNX1、ASXL1、DNMT3A.EZH2、SF3B1等。

部分基因的突變狀態(tài)對(duì)MDS的鑒別診斷和危險(xiǎn)度分層中有一

定的價(jià)值，推薦作為選做檢測(cè)項(xiàng)目，包括：TP53、TET2、DNMT3A、

IDH1/2,EZH2、ASXLhSRSF2、RUNX1,U2AF1、SETBP1等。

（四）診斷標(biāo)準(zhǔn)

原始細(xì)胞增多是MDS-EB主要的診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.MDS-EB-1：骨髓5%?9%或外周血2%?4%,無(wú)Auer

小體。

2.MDS-EB-2：骨髓10%?19%或外周血5%?19%或有Auer

小體。

（五）預(yù)后分層

MDS患者常用危險(xiǎn)度分層系統(tǒng)包括國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)

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(IPSS)、WHO分型預(yù)后積分系統(tǒng)(WPSS)和修訂的國(guó)際預(yù)

后積分系統(tǒng)(IRSS-R)o此外，MDACC分層系統(tǒng)除了常用主

要參數(shù)外，還引入了年齡、體能狀態(tài)等參數(shù)。

1.IPSS：IPSS危險(xiǎn)度的分級(jí)1997制定，根據(jù)以下3個(gè)

因素確定：骨髓原始細(xì)胞比例、血細(xì)胞減少的程度和骨髓細(xì)

胞遺傳學(xué)特征。骨髓原始細(xì)胞5?10%(EB1)積分0.5分，

骨髓原始細(xì)胞11?20%(EB2)積分1.5分。

2.WPSS：2007年制定，紅細(xì)胞輸注依賴及鐵過(guò)載不僅

導(dǎo)致器官損害，也可直接損害造血系統(tǒng)功能，從而可能影響

MDS患者的自然病程。20n年修訂的WPSS預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)將

評(píng)分依據(jù)中的紅細(xì)胞輸注依賴改為血紅蛋白水平。WPSS作為

一個(gè)時(shí)間連續(xù)性的評(píng)價(jià)系統(tǒng)，可在患者病程中的任何時(shí)點(diǎn)對(duì)

預(yù)后進(jìn)行評(píng)估。骨髓原始細(xì)胞5?10%(EB1)積分2分，骨

髓原始細(xì)胞11?20%(EB2)積分3分。

3.IPSS-R：IPSS-R積分系統(tǒng)被認(rèn)為是MDS預(yù)后評(píng)估

的金標(biāo)準(zhǔn)，是MDS預(yù)后國(guó)際工作組在2012年對(duì)IPSS預(yù)后

評(píng)分系統(tǒng)修訂的最新版本，其對(duì)預(yù)后的評(píng)估效力明顯優(yōu)于

IPSS.WPSSo骨髓原始細(xì)胞＞2?V5積分1分，骨髓原始細(xì)

胞5?10%(EB1)積分2分，骨髓原始細(xì)胞＞10%(EB2)

積分3分。然而，IPSS-R也有其局限性。其預(yù)后評(píng)估是否

適用于接受化療或靶向藥物治療的患者依然未知；再者，其

他具有獨(dú)立預(yù)后意義的因素未包含其中，比如紅細(xì)胞的輸注

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依賴、基因突變，特別是基因突變可能有助于更精準(zhǔn)的預(yù)后

評(píng)估。

三、治療

MDS治療宜根據(jù)MDS患者的預(yù)后分組，同時(shí)結(jié)合患者年

齡、體能狀況、合并疾病、治療依從性等進(jìn)行綜合分析，選

擇治療方案。MDS可按預(yù)后積分系統(tǒng)分為兩組：較低危組

［IPSS-低危組、中危T組，IPSSR-極低危組、低危組和中

危組（W3.5分），WPSS-極低危組、低危組和中危組］和較

高危組［IPSS-中危-2組、高危組，IPSS-R-中危組（>3.5

分）、高危組和極高危組，WPSS-高危組和極高危組］。MDS-EB

階段患者如伴隨血象低下，基本都在較高危組，其治療目標(biāo)

是延緩疾病進(jìn)展、延長(zhǎng)生存期和治愈。

（一）支持治療

支持治療最主要目標(biāo)為提升患者生活質(zhì)量。對(duì)于MDS-EB

患者主要包括成分輸血：一般在HGBV60g/L或伴有明顯貧

血癥狀時(shí)可給予紅細(xì)胞輸注?；颊邽槔夏辍C(jī)體代償能力受

限、需氧量增加時(shí)，建議HGB480g/L時(shí)給予紅細(xì)胞輸注。

PLT<10xl09/L或有活動(dòng)性出血時(shí)，應(yīng)給予血小板輸注。

（二）去甲基化藥物

常用的去甲基化藥物包括5-阿扎胞昔（azacitidine,

AZA）和5-阿扎-2-脫氧胞昔（decitabine,地西他濱）。

去甲基化藥物應(yīng)用于較高危組MDS患者，與支持治療組相

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比，去甲基化藥物治療組可降低患者向AML進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)、

改善生存。

1.AZA：推薦用法為751ng?111-2-（1-卜7d,皮下注射，28

d為1個(gè)療程。接受AZA治療的MDS患者，首次獲得治療反

應(yīng)的中位時(shí)間為3個(gè)療程，約90%治療有效的患者在6個(gè)

療程內(nèi)獲得治療反應(yīng)。因此，推薦MDS患者接受AZA治療

6個(gè)療程后評(píng)價(jià)治療反應(yīng)，有效患者可持續(xù)使用。

2.地西他濱：地西他濱的推薦方案為20mg川-2d-卜5%

每4周為1個(gè)療程。推薦MDS患者接受地西他濱治療4?

6個(gè)療程后評(píng)價(jià)治療反應(yīng)，有效患者可持續(xù)使用。

（三）化療

較高危組尤其是原始細(xì)胞比例增高的MDS-EB患者預(yù)后

較差，化療是選擇非造血干細(xì)胞移植（HSCT）患者的治療方

式之一?？刹扇血標(biāo)準(zhǔn)3+7誘導(dǎo)方案或預(yù)激方案。預(yù)激方

案在國(guó)內(nèi)廣泛應(yīng)用于較高危MDS患者，為小劑量阿糖胞甘（10

mg/m2,每12hl次，皮下注射，xl4d）基礎(chǔ)上加用GYSF,

并聯(lián)合阿克拉霉素或高三尖杉酯堿或去甲氧柔紅霉素。預(yù)激

方案治療較高危MDS患者的完全緩解率可達(dá)40%?60%,

且老年或身體機(jī)能較差的患者對(duì)預(yù)激方案的耐受性優(yōu)于常

規(guī)AML化療方案。預(yù)激方案也可與去甲基化藥物聯(lián)合。

（四）創(chuàng)新藥物

BCL-2抑制劑制enetoclax,VEN）、口服組蛋白脫乙酰酶

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抑制劑（HDAC）及CD47單抗等聯(lián)合去甲基化藥物在高危MDS

治療獲得初步可觀結(jié)果，未來(lái)有可能改善MDS-EB患者的總

體預(yù)后。

（五）異基因造血干細(xì)胞移植（all。-HSCT）

allo-HSCT是目前唯一能根治MDS的方法，造血干細(xì)胞

來(lái)源包括同胞全相合供者、非血緣供者和單倍型相合血緣供

者。allo-HSCT的適應(yīng)證為：①年齡（65歲、較高危組MDS

患者；②年齡<65歲、伴有嚴(yán)重血細(xì)胞減少、經(jīng)其他治療無(wú)

效或伴有不良預(yù)后遺傳學(xué)異常（如-7、3q26重排、TP53基

因突變、復(fù)雜核型、單體核型）的較低危組患者。擬行

allo-HSCT的MDS-EB患者，在等待移植的過(guò)程中可應(yīng)用化療

或去甲基化藥物或二者聯(lián)合橋接allo-HSCT,但不應(yīng)耽誤移

植的進(jìn)行。

四'療效和隨訪

是基于MDS國(guó)際工作組（InternationalWorkingGroup,

IWG）2000年提出、2006年修訂的國(guó)際統(tǒng)一療效標(biāo)準(zhǔn)。MDS

的治療反應(yīng)包括以下四種類型：

（一）改變疾病的自然病程：

1.完全緩解：骨髓：原始細(xì)胞45%且所有細(xì)胞系成熟

正常。外周血：原始細(xì)胞為0,HGB>110g/L,ANC>1.0xl09/L,

PLT>100xl09/Lo

2.部分緩解：外周血絕對(duì)值必須持續(xù)至少2個(gè)月，其

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他條件均達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn)（凡治療前有異常者），但骨髓

原始細(xì)胞僅較治療前減少250%,但仍>5%,不考慮骨髓細(xì)

胞增生程度和形態(tài)學(xué)。

3.骨髓CR：骨髓：原始細(xì)胞W5%且較治療前減少250%；

外周血：如果達(dá)到血液學(xué)改善（HI）,應(yīng)同時(shí)注明。

4.疾病穩(wěn)定（SD）：未達(dá)到部分緩解的最低標(biāo)準(zhǔn)但至

少8周以上無(wú)疾病進(jìn)展證據(jù)

5.失敗：治療期間死亡或病情進(jìn)展，表現(xiàn)為血細(xì)胞減

少加重、骨髓原始細(xì)胞增高或較治療前發(fā)展為更進(jìn)展的FAB

亞型。

6.進(jìn)展：原始細(xì)胞<5%者：原始細(xì)胞增加250%達(dá)到

5%；原始細(xì)胞5%?10%者：原始細(xì)胞增加250%達(dá)到10%；

原始細(xì)胞10%?20%