芳香胺類藥物

關(guān)于芳香胺類藥物

對氨基苯甲酸酯類芳酰胺類第2頁,共55頁，星期六，2024年，5月對氨基苯甲酸酯類藥物

基本結(jié)構(gòu):

一.基本結(jié)構(gòu)和典型藥物第3頁,共55頁，星期六，2024年，5月典型藥物:第4頁,共55頁，星期六，2024年，5月

基本結(jié)構(gòu)：

共性：芳酰氨基芳酰胺類藥物第5頁,共55頁，星期六，2024年，5月典型藥物：第6頁,共55頁，星期六，2024年，5月二、理化性質(zhì)1．芳伯氨基特性、水解后顯芳伯氨基特性

鹽酸丁卡因：無Ar-NH2

特性利多卡因：

難水解鹽的水溶液穩(wěn)定第7頁,共55頁，星期六，2024年，5月重氮化-偶合反應(yīng)與芳醛縮合形成Schiff堿的反應(yīng)Schiff堿：伯胺和醛、酮反應(yīng)生成的化合物

ArCHO+H2N-R→ArCH=NR+H2O氧化變色

第8頁,共55頁，星期六，2024年，5月2.水解特性酯鍵、酰胺鍵：水解對氨基苯甲酸酯類：堿性條件下水解酰胺類：酸性條件下水解（鹽酸、硫酸）第9頁,共55頁，星期六，2024年，5月3.弱堿性脂烴胺側(cè)鏈（叔胺氮）

鹽酸普魯卡因、鹽酸丁卡因、鹽酸普魯卡因胺鹽酸利多卡因水溶液中不能用標(biāo)準(zhǔn)酸直接滴定,非水溶劑中才能滴定可與生物堿沉淀劑發(fā)生反應(yīng)第10頁,共55頁，星期六，2024年，5月4、與重金屬離子反應(yīng)鹽酸利多卡因：

水溶液中與Cu2+和Co2+反應(yīng)有色配合物沉淀5、酚羥基的特性

paracetamol

6、UV、IR特征吸收第11頁,共55頁，星期六，2024年，5月

苯佐卡因鹽酸普魯卡因直接反應(yīng)鹽酸普魯卡因胺

三．鑒別試驗（一）重氮化-偶合反應(yīng)

對乙酰氨基酚

加熱水解后反應(yīng)第12頁,共55頁，星期六，2024年，5月第13頁,共55頁，星期六，2024年，5月第14頁,共55頁，星期六，2024年，5月

丁卡因

酸性溶液中，與亞硝酸鈉反應(yīng)

N-亞硝基化合物的乳白色沉淀第15頁,共55頁，星期六，2024年，5月1．鹽酸普魯卡因

（二）水解產(chǎn)物反應(yīng)第16頁,共55頁，星期六，2024年，5月白色堿化：堿水解：酸化：溶于過量鹽酸第17頁,共55頁，星期六，2024年，5月2．苯佐卡因

堿水解產(chǎn)生的乙醇：碘仿反應(yīng)

C2H5OH+4I2+6NaOH→CHI3↓+5NaI+HCOONa+5H2O

碘仿反應(yīng)：含CH3CO-或潛在CH3CO-的化合物，在堿性溶液中與碘試液反應(yīng)，生成黃色碘仿沉淀。第18頁,共55頁，星期六，2024年，5月1．與銅和鈷離子的反應(yīng)Na2CO3試液中：（ChP)

鹽酸利多卡因

+CuSO4

→藍(lán)紫色配位化合物

→轉(zhuǎn)入氯仿中呈黃色鹽酸酸性溶液中：（USP)

鹽酸利多卡因

+CoCl2

→亮綠色鈷鹽（三）與重金屬離子反應(yīng)第19頁,共55頁，星期六，2024年，5月2．羥肟酸鐵鹽反應(yīng)

第20頁,共55頁，星期六，2024年，5月（五）UV，IR（六）制備衍生物測熔點

三硝基苯酚衍生物：鹽酸利多卡因硫氰酸鹽衍生物：鹽酸丁卡因（四）與三氯化鐵反應(yīng)第21頁,共55頁，星期六，2024年，5月四．特殊雜質(zhì)檢查（一）對乙酰氨基酚中特殊雜質(zhì)的檢查對乙酰氨基酚其有色氧化產(chǎn)物對氨基酚的檢查乙醇溶液的澄清度與顏色的檢查有關(guān)物質(zhì)的檢查第22頁,共55頁，星期六，2024年，5月對氨基酚及有關(guān)物質(zhì)檢查來源：生產(chǎn)過程中乙酰化不完全產(chǎn)生貯藏過程中水解產(chǎn)生毒性大，對氨基酚易氧化產(chǎn)生有色物

檢查方法：

HPLC中的外標(biāo)法p212

色譜條件：固定相：辛烷基硅烷鍵合硅膠

流動相：磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉水溶液-四丁基

氫氧化銨-甲醇第23頁,共55頁，星期六，2024年，5月來源：制備和貯藏過程中，水解產(chǎn)生

檢查方法：

HPLC中的外標(biāo)法

色譜條件：固定相ODS

流動相：庚烷磺酸鈉-磷酸二氫鉀溶液-磷酸，pH3.0

限量：原料，注射用滅菌粉末0.5%，注射液1.2%

（二）鹽酸普魯卡因中對氨基苯甲酸的檢查第24頁,共55頁，星期六，2024年，5月五．含量測定（一）亞硝酸鈉滴定法1.原理Ar-NH2+NaNO2+2HCl→Ar-N2+Cl-+NaCl+2H2O(定量）2.測定條件

1）加入適量KBr，加快反應(yīng)速度

2）酸的種類和用量3）反應(yīng)溫度4）滴定速度第25頁,共55頁，星期六，2024年，5月

NaNO2+HCl→HNO2+NaCl

HNO2(HONO)+HCl→NOCl+H2O----(1)

1)

加入適量KBr，加快反應(yīng)速度KBr的加入可產(chǎn)生大量NO+KBr+HCl→HBr+KClHNO2(HONO)+HBr→NOBr+H2O----(2)

反應(yīng)速度:（2）式比（1）式大約快300倍第26頁,共55頁，星期六，2024年，5月2）酸的種類和用量種類：鹽酸

胺類藥物的鹽酸鹽比硫酸鹽的溶解度大,有利于重氮化反應(yīng)發(fā)生。鹽酸的用量：

適度過量

芳胺類藥物：鹽酸=1：2.5-6

酸度過大，防礙芳伯氨基的游離，影響重氮化反應(yīng)第27頁,共55頁，星期六，2024年，5月過量鹽酸的作用：

重氮化反應(yīng)速度加快重氮鹽在酸性溶液中穩(wěn)定防止生成偶氮氨基化合物第28頁,共55頁，星期六，2024年，5月3）反應(yīng)溫度室溫條件下滴定

低溫：重氮化反應(yīng)速度太慢高溫：重氮鹽分解，亞硝酸逸失Ar-N2+Cl-+H2O→Ar-OH+N2↑+HCl第29頁,共55頁，星期六，2024年，5月4)滴定速度

滴定管尖端插入液面下快速滴定于液面下，一次將大部分NaNO2滴定液加入

加快反應(yīng)速度，避免HNO2揮發(fā)和分解將滴定管尖端提出液面，用少量水淋洗后再慢慢滴定。第30頁,共55頁，星期六，2024年，5月3．指示終點的方法1）外指示劑法

常用指示劑：KI-淀粉糊劑或指示液終點判斷：

2NaNO2+2KI+4HCl→2NO+I2↓+2KCl+2NaCl+2H2O

(稍過量)第31頁,共55頁，星期六，2024年，5月缺點：易混淆終點：

未達終點時，KI在滴定液的強酸性條件下遇光被空氣中的氧氧化析出碘，與淀粉顯藍(lán)色。多次外試損失樣品

2）永停滴定法第32頁,共55頁，星期六，2024年，5月1.消除氫鹵酸的干擾HX在冰醋酸中，酸性較強，需消除影響。傳統(tǒng)方法（Chp2005版及以前）：滴定前，加入醋酸汞的冰醋酸溶液，使生成在冰HAc中難解離的氯化高汞。（二）非水溶液滴定法第33頁,共55頁，星期六，2024年，5月非水滴定中汞鹽的革除：

2010年版中國藥典中，含量測定項下最大的變化：

不再用醋酸汞消除氫鹵酸的干擾有機堿氫鹵酸鹽類原料藥含量測定新方法加乙酸酐的高氯酸電位滴定法以醇類為溶劑的氫氧化鈉電位滴定法第34頁,共55頁，星期六，2024年，5月2.加入醋酐的作用增強弱堿的堿性，使滴定突躍敏銳

2(CH3CO）2O→（CH3CO）3O++CH3COO-

醋酐合乙酰氧離子比H2+Ac醋酸合離子的酸性強。消除溶劑中存在的微量水（CH3CO）2O+H2O→2CH3COOH第35頁,共55頁，星期六，2024年，5月

(三)

HPLC法

鹽酸利多卡因注射液p251

(四)

體內(nèi)藥物分析

第36頁,共55頁，星期六，2024年，5月第九章

苯乙胺類藥物的分析第37頁,共55頁，星期六，2024年，5月一．結(jié)構(gòu)和性質(zhì)

（一）基本結(jié)構(gòu)含1個或2個酚羥基的苯環(huán)第38頁,共55頁，星期六，2024年，5月（二）典型藥物第39頁,共55頁，星期六，2024年，5月（三）主要理化性質(zhì)

弱堿性：烴氨基側(cè)鏈光學(xué)活性：鹽酸多巴胺除外UV、IR

官能團反應(yīng)特性第40頁,共55頁，星期六，2024年，5月酚羥基特性：

與Fe3+等重金屬離子配合呈色易氧化呈色脂肪伯氨基：與亞硝基鐵氰化鈉反應(yīng)芳環(huán)側(cè)連的氨基醇結(jié)構(gòu)：雙縮脲反應(yīng)雙縮脲（NH2CONHCONH2）在強堿性溶液中，雙縮脲與CuSO4形成紫色絡(luò)合物，稱為雙縮脲反應(yīng)

第41頁,共55頁，星期六，2024年，5月（一）與三氯化鐵反應(yīng)

含酚羥基的藥物：中性或弱酸性溶液中與Fe3+絡(luò)合顯色；在堿性溶液中，被Fe3+

氧化顯色

p224表二．鑒別試驗第42頁,共55頁，星期六，2024年，5月（二）氧化還原反應(yīng)

含酚羥基的本類藥物，易被氧化劑氧化氧化劑：碘過氧化氫鐵氰化鉀第43頁,共55頁，星期六，2024年，5月近中性（pH6.5）條件下：

腎上腺素異丙腎上腺素被碘氧化去甲腎上腺素

（三者無法區(qū)別）

紅色產(chǎn)物異丙腎上腺素紅第44頁,共55頁，星期六，2024年，5月酸性條件下：

腎上腺素異丙腎上腺素

去甲腎上腺素：

幾乎不被碘氧化

被碘氧化，顯色第45頁,共55頁，星期六，2024年，5月鹽酸去氧腎上腺素：強堿性條件下，與硫酸銅作用，生成紫色絡(luò)合物，該絡(luò)合物易溶于水而不溶于乙醚，加乙醚振搖后，醚層不應(yīng)顯色鹽酸麻黃堿：在此條件下所生成的絡(luò)合物易溶于乙醚，醚層呈紫紅色

（三）雙縮脲反應(yīng)

含氨基醇官能團的藥物的特征反應(yīng)藥物與堿性硫酸銅試液作用

藥物的銅絡(luò)鹽（藍(lán)紫色）第46頁,共55頁，星期六，2024年，5月（四）與亞硝基鐵氰化鈉反應(yīng)

（Rimini試驗）

脂肪族伯胺的專屬反應(yīng)（五）UV、IR

p226表第47頁,共55頁，星期六，2024年，5月（1）腎上腺素重酒石酸去甲腎上腺素鹽酸去氧腎上腺素

鹽酸異丙腎上腺素在310nm處無吸收（2）酮體在310nm波長處

有最大吸收三．特殊雜質(zhì)檢查（一）酮體檢查

生產(chǎn)中，氫化還原不完全引入/UV法檢查第48頁,共55頁，星期六，2024年，5月（二）光學(xué)純度的檢查p227（三）有關(guān)物質(zhì)檢查

p227第49頁,共55頁，星期六，2024年，5月非水溶液滴定法溴量法亞硝酸鈉法紫外分光光度法與比色