藥理學課件-第十六章-鎮(zhèn)靜催眠藥

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

本章講授內(nèi)容鎮(zhèn)靜、催眠藥(P248)抗癲癇藥和抗驚厥藥(P257)抗精神失常藥(P265)鎮(zhèn)痛藥(P283)治療神經(jīng)退行性疾病的藥物(P294)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(P311)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學特點

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（centralnervoussystemCNS）在機體生理活動中發(fā)揮著主導和協(xié)調(diào)作用。通過神經(jīng)體液性調(diào)節(jié)維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，并對外環(huán)境及時作出反應，在人類，它還主宰著高度的智能及復雜行為，其結(jié)構(gòu)和功能遠比外周神經(jīng)系統(tǒng)復雜。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物分類

按功能分類：中樞抑制藥（原有功能降低）（安定、氯丙嗪）表現(xiàn)：鎮(zhèn)靜、抑郁、催眠、昏迷等中樞興奮藥（原有功能提高）（咖啡因）表現(xiàn)：欣快、失眠、不安、幻覺、妄想、躁狂、驚厥

一般情況下，CNS的抑制功能比興奮功能敏感，對藥物作用反應較快。

按機制分類一、中樞特異性藥物

作用受體、遞質(zhì)、特殊部位（邊緣系統(tǒng)，黑質(zhì)—紋狀體等）。有競爭性拮抗藥或特效解毒藥。特異性藥也不一定是局限的，例如Ach分布廣泛，阿托品作用也廣泛復雜。絕大多數(shù)中樞藥屬特異性藥。舉例

鎮(zhèn)靜催眠藥（苯二氮類和巴比妥類）主要是通過激動中樞GABAA受體，增加Cl-1通道的通透性和Cl-1內(nèi)流，引起膜超極化，導致突觸后抑制，使神經(jīng)細胞興奮性降低；治療帕金森病藥物主要在于補充黑質(zhì)－紋狀體通路的多巴胺或者是激動該通路的多巴胺受體；

抗精神病藥(吩噻嗪類)通過阻斷中腦－皮質(zhì)和中腦邊緣通路的多巴胺受體而產(chǎn)生中樞抑制作用，有效控制精神病的急性發(fā)作。

抗抑郁藥主要通過抑制單胺類遞質(zhì)（5－羥色胺、NA）的再攝取、增加突觸間隙5－羥色胺、NA的遞質(zhì)濃度而發(fā)揮抗抑郁作用

阿片類鎮(zhèn)痛藥（嗎啡）通過激動中樞阿片受體激活了機體的內(nèi)源性抗痛系統(tǒng)，從而緩解和消除疼痛。二、中樞非特異性藥物

作用只一般影響神經(jīng)細胞能量代謝或膜穩(wěn)定性，其作用的量效關(guān)系除表現(xiàn)作用強度增加外，還表現(xiàn)作用范圍擴大。這類藥物沒有競爭性拮抗藥或特效解毒藥。例如全麻藥等

42.5%隨著生活節(jié)奏加快、工作壓力增大，失眠現(xiàn)象越來越普遍。最近的一次問卷調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，中國有42.5%的人存在著不同程度的失眠問題，其中一半以上的人會在白天精神不振。

統(tǒng)計第十六章

鎮(zhèn)靜、催眠藥

(hypnoticsandSedatives)一.睡眠的生理意義

從目前對睡眠的研究認為：1.睡眠不是被動過程，而是一個主動過程；它由特定的睡眠中樞進行調(diào)節(jié)，并與某些神經(jīng)遞質(zhì)的代謝活動有關(guān)。2.睡眠期間，人腦并未休息，只是換了一種工作方式。人腦也像心、肝、肺、腎等器官一樣日夜不停的工作，進行著“重組”和“整頓”，3.腦電圖清楚地揭示，睡眠不是一個平靜的過程，而是一系列主動調(diào)節(jié)的睡眠周期組成，長期剝奪睡眠危害比饑餓危害更大，能更快使機體損耗，甚至死亡。二、生理睡眠時相及藥物作用特點正常生理性睡眠分為

非快動眼睡眠(non-rapideye-movementsleep,NREMS)慢相睡眠、正相睡眠、慢波睡眠。

快動眼睡眠（rapideye-movementsleep,REMS）快相睡眠、異相睡眠、快波睡眠。二、生理睡眠時相及藥物作用特點非快動眼睡眠（NREM）第一階段：瞌睡，失眠者延長（多數(shù)失眠患者即第一階段延長）思睡階段第二階段：睡眠易喚醒，時間長，占NREM的50%淺睡第三階段:睡眠較深，不宜喚醒中睡第四階段：睡眠深，難喚醒，夜驚和夢游發(fā)生在此深睡特點：在后期階段為深睡眠（SWS

），大腦皮層高度抑制，易出現(xiàn)驚夢、遺尿、夜間驚恐和夜游癥。二、生理睡眠時相及藥物作用特點三、四階段為慢波睡眠（slowwavesleep，SWS），

SWS與肌肉組織休整，體力恢復，消除疲勞有關(guān)，腦睡狀態(tài)。因而，

SWS有利于機體的發(fā)育和疲勞的消除?？靹友鬯撸≧EM

）不規(guī)則爆發(fā)眼球快速運動，主要是軀體特別是肌肉的休息，而大腦處于高度活動狀態(tài)，與夢境有關(guān)，

70%夢發(fā)生在此。

REM與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、記憶功能、恢復腦力疲勞有關(guān)。因而，REM

對腦和智力的發(fā)育有重要作用。特點：眼球活動頻繁，骨骼肌極度松弛，多夢，呼吸、心跳快，血壓升高。

目前常用鎮(zhèn)靜催眠藥都有不同程度抑制快波睡眠，以致影響記憶和學習。特別是巴比妥類，長期應用停藥后REMS反跳延長，引起病態(tài)焦慮，激惹易怒，多夢，驚恐，呼吸、循環(huán)系統(tǒng)反應導致停藥困難（被迫重新用藥）；苯二氮卓類影響較小，故為首選。

鎮(zhèn)靜催眠藥的歷史

酒精阿片酊草藥溴化物水合氯醛巴比妥類苯二氮卓類（Librium利眠寧，1965）19世紀19-20世紀共合成了3000多種苯二氮卓類化合物，目前有35種在全世界應用吸收完全、不良反應少、不易成癮

上世紀60年代科學家繼續(xù)研究療效好副作用小的藥物

鎮(zhèn)靜催眠藥Sedative--hypnotics引起類似生理性睡眠狀態(tài)的藥物稱為催眠藥；小劑量使用時使患者處于安靜或思睡的狀態(tài)稱為鎮(zhèn)靜藥。鎮(zhèn)靜和催眠作用特點小劑量鎮(zhèn)靜中等劑量催眠大劑量深度抑制（麻醉）過量死亡定義對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有劑量依賴性的抑制作用常用鎮(zhèn)靜催眠藥巴比妥類苯二氮卓類其它類苯二氮卓類發(fā)展苯二氮卓類近40年發(fā)展起來的一類有較好抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用，同時還有中樞性肌肉松弛，抗驚厥等作用。由于它們的毒副作用小，安全范圍大，目前巳取代了巴比妥類等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物。發(fā)現(xiàn)氯氮卓Chlordiazepoxide俗名：利眠寧首先于1960年用于臨床Sternbach在從事新型安定藥物研究中，原計劃合成苯并庚氧二嗪，當R1為CH2NHCH3，R2為苯基時，并未得到目的物，而得到喹唑啉N-氧化物，該化合物無安定作用，以致終止研究項目，兩年后，在清洗儀器時發(fā)現(xiàn)瓶中存在的以為是喹唑啉N-氧化物的結(jié)晶，經(jīng)藥理試驗，竟意外地發(fā)現(xiàn)有明顯的安定作用，最后確證該結(jié)晶是苯并二氮的結(jié)構(gòu)。

發(fā)現(xiàn)根據(jù)作用時間長短T1/2分類長效類：地西泮（安定）、氟西泮、氯氮卓T1/2＞24h中效類：硝西泮、艾司唑侖T1/2=6-24h短效類：三唑侖、奧沙西泮

T1/2＜6h苯二氮卓類分類R1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮HHHNO2O硝西泮HHClNO2O氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮CH3HFClO氟地西泮CH2HFClO氟托西泮HOHHClO奧沙西泮CH3OHHClO替馬西泮HOHClClO勞拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮構(gòu)效關(guān)系1,2,3,4,5,7取代基與藥理學活性關(guān)系密切1,4苯并二氮卓典型藥物介紹地西泮概況1963,Valium

（煩寧），

Diazepam鎮(zhèn)靜催眠、肌肉松弛、抗癲癇、抗驚厥藥動學藥理作用與臨床應用不良反應作用機制概況藥動學作用機制

藥理作用與臨床應用不良反應地西泮1、口服吸收良好。肌注不規(guī)則，靜脈很快2、蛋白結(jié)合率高，地西泮99%。3、脂溶性高—通過生物膜屏障。（新生兒低體溫、低血壓、呼吸抑制、無力）4、肝中代謝：膽汁排泄，形成肝腸循環(huán)。消除時間長，t1/2平均60h5.大多代謝產(chǎn)物，具母體相似活性，葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)腎臟排泄。

羥基化去甲基氯氮卓(I)去甲氯氮卓*(I)地莫西泮*(L)

地西泮(L)去甲地西泮*(L)

奧沙西泮*(I)結(jié)合物羥乙基氟西泮(S)去烷基氟西泮(L)腎排泄三唑侖(S)α－羥代謝物(S)氟西泮苯二氮卓類的代謝（*＝活性代謝物）S:t1/2＜6小時I:t1/2＝6－24小時L:t1/2＞24小時

概況藥動學

作用機制藥理作用與臨床應用不良反應地西泮

經(jīng)分子生物學研究發(fā)現(xiàn)，BZ類的中樞作用與藥物作用于不同部位的GABAA受體密切相關(guān)，GABA受體分為GABAAGABAB兩型腦內(nèi)主要是A型，GABAA是一個大分子復合物，為配體-門控氯通道。GABAA受體由5個亞單位組成，結(jié)構(gòu)和N受體相似，每個亞基都是一條多肽鏈，含有4個跨膜區(qū)。5個亞基圍繞組成中空的CI-1通道，存在結(jié)合位點，包括：苯二氮卓類，巴比妥類，印防己毒素等離子通道阻斷斷藥的結(jié)合位點，這些藥物與相應的位點結(jié)合后導致GABAA受體構(gòu)象的改變，影響與GABAA受體的親和力和CI-1通道的膜電導變化。GABA作用于GABAA受體使細胞膜對CI-1通透性增加，CI-1大量進入細胞內(nèi)引起膜超極化，使神經(jīng)元興奮性降低。BZ類如地西泮與GABAA受體結(jié)合，誘導受體發(fā)生構(gòu)象變化，促進GABA與GABAA受體結(jié)合，增加CI－1通道的開放頻率而表現(xiàn)中樞抑制效應。產(chǎn)生抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥等作用。印防己毒素和神經(jīng)甾體化合物

作用機制地西泮

BDZ與受體結(jié)合后可以增強與促進腦內(nèi)A型γ-氨基丁酸（GABA）神經(jīng)的功能。GABAA受體與離子通道偶聯(lián)，激活受體后，增進Cl-通道的開放頻率，使Cl-跨膜流動增加，使膜超極化，降低神經(jīng)元的興奮性。

作用機理

概況藥動學藥理作用與臨床應用不良反應概況藥動學

作用機制藥理作用與臨床應用不良反應地西泮概況藥動學作用機制不良反應去甲基1、口服吸收良好。肌注不規(guī)則，靜脈很快2、蛋白結(jié)合率高，地西泮99%。3、脂溶性高—通過生物膜屏障。（新生兒低體溫、低血壓、呼吸抑制、無力）4、肝中代謝：膽汁排泄，形成肝腸循環(huán)。消除時間長，t1/2平均60h5.大多代謝產(chǎn)物，具母體相似活性，葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)腎臟排泄。

藥理作用與臨床應用1．抗焦慮作用(最好）消除緊張、恐懼、憂慮、激動、不安和煩躁等癥狀（心理性、軀體性。用于神經(jīng)官能癥）持續(xù)性--長效類間斷性--中、短效類特點：選擇性高,小劑量即顯著改善焦慮癥狀,且對各種原因引起的焦慮癥均有效.臨床常用地西泮和氯氮卓。地西泮概況藥動學作用機制不良反應去甲基1、口服吸收良好。肌注不規(guī)則，靜脈很快2、蛋白結(jié)合率高，地西泮99%。3、脂溶性高—通過生物膜屏障。（新生兒低體溫、低血壓、呼吸抑制、無力）4、肝中代謝：膽汁排泄，形成肝腸循環(huán)。消除時間長，t1/2平均60h5.大多代謝產(chǎn)物，具母體相似活性，葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)腎臟排泄。

藥理作用與臨床應用2．鎮(zhèn)靜催眠作用

縮短睡眠潛伏期，減少覺醒次數(shù)。延長NREM第2期，縮短SWS時相。對REM睡眠有輕度影響，優(yōu)于巴比妥類。特點：用于失眠癥特點：①作用迅速，誘導入睡和延長睡眠時間；②對REMS影響小，不導致停藥困難；③產(chǎn)生耐受性、依賴性慢；④安全范圍大。臨床除鎮(zhèn)靜催眠藥，還用于麻醉前給藥（包括電擊復律、內(nèi)鏡前給藥）

。地西泮概況藥動學作用機制不良反應去甲基1、口服吸收良好。肌注不規(guī)則，靜脈很快2、蛋白結(jié)合率高，地西泮99%。3、脂溶性高—通過生物膜屏障。（新生兒低體溫、低血壓、呼吸抑制、無力）4、肝中代謝：膽汁排泄，形成肝腸循環(huán)。消除時間長，t1/2平均60h5.大多代謝產(chǎn)物，具母體相似活性，葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)腎臟排泄。

藥理作用與臨床應用3．抗驚厥、抗癲癇作用中樞神經(jīng)過度興奮的一種癥狀（全身骨骼肌不自主強烈收縮）。用于輔助治療小兒高熱驚厥、破傷風、子癇、癲癇大發(fā)作及藥物中毒性驚厥。特點：所有苯二氮卓類藥物都有抗驚厥作用，以地西泮和三唑侖的作用較明顯。靜脈注射地西泮是目前用作癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥。其他類型的癲癇發(fā)作。則以硝西泮和氯硝西泮的療效較好。地西泮概況藥動學作用機制不良反應去甲基1、口服吸收良好。肌注不規(guī)則，靜脈很快2、蛋白結(jié)合率高，地西泮99%。3、脂溶性高—通過生物膜屏障。（新生兒低體溫、低血壓、呼吸抑制、無力）4、肝中代謝：膽汁排泄，形成肝腸循環(huán)。消除時間長，t1/2平均60h5.大多代謝產(chǎn)物，具母體相似活性，葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)腎臟排泄。

藥理作用與臨床應用4．中樞性肌肉松弛作用外周肌松藥抑制骨骼肌N2受體抑制骨骼肌松弛，傳出神經(jīng)末梢的作用。中樞肌肉松弛抑制脊髓反射，中樞抑制而致骨骼肌松弛。小劑量：抑制網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)下行易化系統(tǒng)大劑量：增強突觸前抑制，抑制多突觸反射

引起肌肉松弛特點：可用于緩解腦損傷所致肌肉僵直（緩解腦血管意外、脊髓損傷等中樞神經(jīng)病變引起的肌張力增強），局部病變引起的肌肉痙攣如腰肌勞損等。地西泮概況藥動學作用機制不良反應去甲基1、口服吸收良好。肌注不規(guī)則，靜脈很快2、蛋白結(jié)合率高，地西泮99%。3、脂溶性高—通過生物膜屏障。（新生兒低體溫、低血壓、呼吸抑制、無力）4、肝中代謝：膽汁排泄，形成肝腸循環(huán)。消除時間長，t1/2平均60h5.大多代謝產(chǎn)物，具母體相似活性，葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)腎臟排泄。

藥理作用與臨床應用5．其他作用較大劑量：可致暫時性記憶缺失，意義？

現(xiàn)在外科手術(shù)采用內(nèi)窺鏡（氣管，腸，膀胱，）沒孔打孔亦可，比如關(guān)節(jié)鏡，通過腹腔取出腎結(jié)石等，這些手術(shù)都可以用麻醉前輔助用藥，解除病人的緊張害怕情緒。輕微抑制呼吸，對心血管降低血壓，減慢心率。治療癔癥4．不良反應

治療量：頭昏、嗜睡、乏力，記憶力下降。大劑量：偶致共濟失調(diào)。過量：可致昏迷和呼吸抑制，少見。孕婦和哺乳婦女忌用。久服，可發(fā)生耐受性，依賴性（生理、心理）和成癮，但反跳與戒斷癥狀較巴比妥類發(fā)生遲，且輕。飲酒及其他中樞抑制藥合用（嗎啡、抗驚厥藥）可增強本品毒性。注意：肝藥酶抑制劑T1/2延長，誘導劑T1/2縮短地西泮概況藥動學

不良反應藥理作用與臨床應用作用機制應用注意慎用老年患者肝、腎、呼吸功能不全患者駕駛員、高空作業(yè)和機器操作者青光眼、重癥肌無力者臨產(chǎn)前出現(xiàn)新生兒肌無力、低血壓、體溫及輕度呼吸抑制；哺乳期慎用。中毒處理洗胃對癥治療用特殊拮抗藥氟馬西林第二節(jié)巴比妥類(barbiturates)

巴比妥類為巴比妥酸C5上兩個H被不同基團取代后的衍生物。取代基長而有分支雙鍵者，作用強而短；以苯環(huán)取代則有較強的抗驚厥作用；

C2上的O被S取代則起效更快，作用時間更短。分子結(jié)構(gòu)巴比妥酸分類藥名血漿半衰期（小時顯效時間（分）持續(xù)時間小時臨床應用長效類苯巴比妥24～9630～606～8鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、抗癲癇中效類戊巴比妥18～4815～303～6催眠、抗驚厥、麻醉前給藥異戊巴比妥2315～303～6催眠、抗驚厥、麻醉前給藥短效類司可巴比妥18～36152～3催眠、麻醉前給藥超短效類硫噴妥鈉3～6靜脈注射后立即2～3誘導麻醉或短時麻醉巴比妥類藥物作用特點【藥理作用與用途】1、隨著劑量增加，中樞抑制加強（鎮(zhèn)靜，催眠，麻醉抗驚厥，麻痹死亡）如何選藥指導用藥？2、明顯抑制REMs

停藥反跳（困難）不要長時間用藥，逐漸減量。3、肝藥酶誘導作用與其他藥物相互作用產(chǎn)生耐受性（加大）4、安全性不及苯二氮卓類且較易發(fā)生依賴性，久用可成癮很少用于鎮(zhèn)靜、催眠作用機理：延長Cl-通道開放時間，增加Cl-內(nèi)流—超級化）臨床用途：

1、抗驚厥；

2、抗癲癇（苯巴比妥（大發(fā)作）口服預防用藥；

3、與解熱鎮(zhèn)痛藥合用，增加鎮(zhèn)痛效果（去痛片、APC片等）。副作用耐受性成癮性中毒國家特殊管理的二類精神藥品中毒解救碳酸氫鈉加速巴比妥類藥物排泄，嚴重者可透析。耐受性—短期內(nèi)反復服用引起的藥效逐漸降低，需要加大劑量才能達到預期效果成癮性—長期連續(xù)服用使患者產(chǎn)生對藥物的依賴性（精神、軀體）中毒—大劑量巴比妥類對呼吸中樞有抑制作用，呼吸深度抑制是該藥中毒致死的主要原因。注意：靜脈速度過快治療量可引起呼吸抑制；呼吸不全者慎用，中毒解救碳酸氫鈉加速巴比妥類藥物排泄，嚴重者可透析。第三節(jié)其他鎮(zhèn)靜催眠藥水合氯醛(chloralhydrate)多用于兒科

15分鐘起效，維持6-8h醒后無后遺作用對胃有刺激性，小兒高燒驚厥（冰水保留灌腸）易吸收、起效快,不縮短REM。刺激性大。用于頑固性失眠。苯二氮卓類：安全無麻醉，成癮性較小。巴比妥類：易致成癮性，副作用較多。水合氯醛易吸收、起效快,不縮短REM。刺激性大。用于頑固性失眠。

小結(jié)苯二氮卓類作用及特點

（劑量從小到大）1麻醉前用藥2各類失眠

1.破傷風、子癇、高熱、藥物中毒性驚厥2.癲癇持續(xù)狀態(tài)

應用1.抗焦慮

焦慮