藥理-44抗惡性腫瘤藥

抗惡性腫瘤藥

Antineoplasticdrugs1腫瘤是人體器官組織的細胞在外來和內在有害因素的長期作用下所產生的一種以細胞過度增殖為主要特點的新生物

(neoplasm)這種新生物與受累器官的生理需要無關，不按正常器官的規(guī)律生長，喪失正常細胞的功能，低分化，高增長。關于腫瘤23腫瘤是常見病、多發(fā)病,可以發(fā)生于幾乎全身所有的組織器官,對機體危害極大。我國人口主要死亡原因：

惡性腫瘤：將是新世紀人類的第一殺手

發(fā)病順位依次為肺癌乳腺癌結直腸癌胃癌我國最常見的惡性腫瘤以消化道腫瘤為主治療方法：外科手術、放射治療和化學治療（chemotherapy,化療）腫瘤流行病學45化療強調全身性治療而有別于適合局部腫瘤治療的外科手術和放射治療。1943年，Gilman等首先將氮芥應用于惡性淋巴瘤的治療，揭開了現代腫瘤化療學的序幕。腫瘤的化學治療6兩大障礙：毒性反應：現今臨床使用的細胞毒類抗腫瘤藥物對腫瘤細胞的選擇性不強，在殺傷腫瘤細胞的同時，對正常的組織細胞也有不同程度的損傷。毒性反應是化療時藥物用量受限的關鍵因素。2.

耐藥性：化療過程中，腫瘤細胞對抗惡性腫瘤藥物產生不敏感的現象。腫瘤化療失敗的重要原因。7一、抗惡性腫瘤藥的分類化學結構和來源抗腫瘤作用的生化機制第一節(jié)抗惡性腫瘤藥的藥理學基礎8烷化劑：氮芥類、亞硝脲類等抗代謝物：葉酸、嘧啶等抗腫瘤抗生素：絲裂霉素、博來霉素等抗腫瘤植物藥：喜樹堿類、紫杉醇類等激素：腎上腺皮質激素、雌激素等雜類：鉑類配合物和酶等（一）根據藥物化學結構和來源分類9（二）藥物作用的周期或時相特異性細胞周期非特異性藥物（cellcyclenonspecificagents,CCNSA）：烷化劑、抗腫瘤抗生素細胞周期特異性藥物（cellcyclespecificagents,CCSA）：抗代謝物、長春堿類藥物等10二、抗惡性腫瘤藥的藥理作用機制（一）抗腫瘤作用的細胞生物學機制腫瘤細胞特點：與細胞增殖有關的基因被開啟或激活，而與細胞分化有關的基因被關閉或抑制，腫瘤細胞表現為不受機體約束的無限增殖狀態(tài)。11細胞增殖周期概念：

細胞從一次分裂結束起到下一次細胞分裂完成止。

增殖周期中的細胞分期：根據增殖周期細胞群發(fā)生的一系列生物化學和生物學的變化，將此期細胞分成為四期:

①DNA合成前期：G1期，DNA合成準備時期.

②DNA合成期：S期，DNA復制的時期

③DNA合成后期：G2期，有絲分裂作準備

④有絲分裂期：M期，細胞一分為二

12細胞周期與腫瘤的關系

131.增殖細胞群：不斷按指數分裂

生長比率（growthfraction，GF）

=增殖cell群/全部腫瘤cell

增長迅速的腫瘤，其GF較大，對藥物敏感

增長緩慢的腫瘤，其GF較少，對藥物不敏感根據細胞生長繁殖的特點，腫瘤細胞可分為二類細胞群：14G0期細胞：指暫不增殖的后備細胞，它是腫瘤復發(fā)的根源，對藥物不敏感。2.非增殖細胞群：

已分化的細胞死亡細胞靜止期細胞（G0）15周期特異性藥物（CCSA）

能夠特異性的殺滅增殖周期中某一期腫瘤細胞的藥物，這期細胞的量效曲線呈漸進線型。周期非特異性藥物（CCNSA）對增殖周期各期,甚至對G0期都有作用，這類藥物多能與細胞現成的DNA結合，阻礙其功能，其量效曲線呈指數性。16干擾核酸生物合成的藥物影響DNA結構和功能的藥物干擾轉錄過程和組織RNA合成的藥物干擾蛋白質合成與功能的藥物影響激素平衡的藥物（二）根據抗腫瘤作用的生化機制17三、耐藥性機制1.天然耐藥（naturalresistance）：G0

2.獲得性耐藥（acquiredresistance)

多藥耐藥（multidrugresistance）：腫瘤細胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后，產生了對多種結構不同、作用機制各異的其他藥物產生交叉耐藥性（天然來源的抗腫瘤藥物）。

遺傳學基礎：腫瘤細胞有固定的突變率，每次突變都可導致耐藥性瘤珠的出現

耐藥生化機制：①腫瘤細胞內活性物質減少②受體或靶酶改變③利用替代代謝途徑④腫瘤細胞DNA修復增加18第二節(jié)常用抗惡性腫瘤藥物19一、影響核酸生物合成的藥物抗代謝藥，主要作用于S期細胞，屬細胞周期特異性藥物。1.甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）—二氫葉酸還原酶抑制劑

作用原理：與二氫葉酸還原酶結合，使5，10-甲撐四氫葉酸不足，dTMP合成受阻

不良反應:1.骨髓抑制

2.口腔及腸道粘膜損害202.5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-FU）—胸苷酸合成酶抑制劑

作用特點：

1.抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止dUMP甲基化為dTMP，抑制DNA的合成

2.轉化為5-氟尿嘧啶核苷（5-FUR），摻入RNA中干擾蛋白質合成

3.多種腫瘤，消化道癌癥和乳腺癌療效好

不良反應

1.胃腸道反應

2.骨髓抑制、脫發(fā)、共濟失調等21巰嘌呤

—嘌呤核苷酸互變抑制藥羥基脲

—核苷酸還原酶抑制藥阿糖胞苷

—DNA多聚酶抑制藥22二、影響DNA結構與功能的藥物（一）烷化劑（alkylatingagents）具有活潑的烷化基團與DNA或蛋白質中的氨基、巰基、羥基和磷酸基等起作用，使DNA鏈斷裂在復制時，使堿基配對錯碼，造成DNA結構和功能的損害。23環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）作用特點：1.在體內生成醛磷酰胺，分解出有強效的磷酰胺氮芥，與DNA發(fā)生烷化2.惡性淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病、兒童神經母細胞瘤不良反應：1.骨髓抑制

2.胃腸道反應24氮芥噻替派白消安25（二）破壞DNA的鉑類配合物順鉑與卡鉑作用原理：與DNA上的堿基鳥嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成交叉聯結不良反應：有腎毒性，嘔吐、惡心的發(fā)生率較高，還能致聽力減退及神經癥狀26博來霉素（bleomycin,BLM）作用特點在A-T配對處與DNA結合，引起DNA斷裂作用于G2及M期肺及鱗癌分布較多鱗狀上皮癌（頭頸、口腔、食管等）不良反應1.肺纖維化，與劑量有關2.過敏性休克樣反應（三）破壞DNA的抗生素類27喜樹堿類干擾DNA拓撲異構酶I作用與S期，延緩G2向M期的轉變（四）DNA拓撲異構酶抑制劑28喜樹29放線菌素D（dactinomycin,DACT更生霉素)嵌入DNA鏈中相鄰的G-C堿基對之間，與DNA結合成復合體，阻礙RNA多聚酶功能，阻止mRNA合成柔紅霉素（daunorubicin，DNR）阿霉素（doxorubicin，adriamycin，ADM）普卡霉素（plicamycin；光輝霉素，mithramycin）三、嵌入DNA干擾轉錄RNA的藥物301.長春堿類:

長春堿（vinblastin,VLB）及長春新堿（vincristin,VCR）與紡錘絲微管蛋白結合，影響微管裝配和紡錘絲形成作用于M期急性白血病、何杰金病及絨毛膜上皮癌四、干擾蛋白質合成與功能的藥物31紫杉醇類三尖杉生物堿類L-門冬酰胺酶32被剝皮的紅豆杉在流淚

33腎上腺皮質激素抑制淋巴組織，使淋巴細胞溶解急性淋巴細胞白血病及惡性淋巴瘤效好常用有潑尼松、潑尼松龍、氟美松等

雌激素抑制下丘腦及垂體，減低促間質細胞激素的分泌，從而減少睪丸間質細胞分泌睪丸酮；減少腎上腺皮質分泌雄激素前列腺瘤治療五、激素類34第三節(jié)抗惡性腫瘤藥的聯合應用和毒性反應35（一）從細胞增殖動力學考慮招募（recruitment）作用：設計細胞周期特異性和細胞周期非特異性藥物的序貫應用方法，驅動更多G0期細胞進入增殖周期，以增加腫瘤細胞殺滅數量。2.同步化（synchronization）作用：先用細胞周期特異性藥物，將腫瘤細胞阻滯于某時相，待藥物作用消失后，腫瘤細胞即同步進入下一時期，再用作用于后一時相的藥物。一、聯合應用抗惡性腫瘤藥的原則36（二）從藥物作用機制考慮：聯合應用作用于不同生化環(huán)節(jié)的藥物。（三）從藥物毒性考慮減少毒性