中西醫(yī)結(jié)合免疫學(xué) 第十章 T淋巴細(xì)胞

第十章T淋巴細(xì)胞

T淋巴細(xì)胞〔T細(xì)胞〕：胸腺依賴性淋巴細(xì)胞〔thymus-dependentlymphocyte〕，來源于骨髓中的淋巴樣干細(xì)胞，在胸腺中發(fā)育成熟。外周血：約占淋巴細(xì)胞總數(shù)的65%～75%胸導(dǎo)管：高達(dá)95%以上第一節(jié)T淋巴細(xì)胞的分化發(fā)育

一、T細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育胸腺微環(huán)境：由胸腺基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞因子組成的胸腺微環(huán)境是T細(xì)胞發(fā)育的必要條件。根據(jù)CD3以及輔助受體CD4和CD8分子的表達(dá)：T細(xì)胞在胸腺中的分化分為三個(gè)階段1.雙陰性階段：剛進(jìn)入胸腺的淋巴樣干細(xì)胞不表達(dá)CD3、CD4、CD8，稱為三陰性細(xì)胞(triplenegativecell,TN)，然后逐漸表達(dá)少量CD3分子，成為CD3lowCD4-CD8-的雙陰性細(xì)胞〔doublenegativecell,DN〕。2.雙陽性階段：DN細(xì)胞分化為CD4+CD8+雙陽性細(xì)胞(doublepositivecell,DP)3.單陽性細(xì)胞：DP細(xì)胞進(jìn)一步分化為CD4+CD8-或CD4-CD8+的單陽性細(xì)胞(singlepositivecell,SP)T細(xì)胞庫(repertoire)：所有T細(xì)胞克隆組成了T細(xì)胞庫，可識(shí)別環(huán)境中幾乎所有的抗原。T細(xì)胞在胸腺中發(fā)育的核心：獲得功能性TCR的表達(dá)，自身MHC限制、及自身免疫耐受的形成。T細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育1.T細(xì)胞受體(TCR)的發(fā)育分為：ɑβT細(xì)胞和rδT細(xì)胞兩型〔ɑβ型：95%-99%〕2.T細(xì)胞發(fā)育過程中的陽性選擇在胸腺皮質(zhì)，雙陽性細(xì)胞同胸腺上皮細(xì)胞外表的抗原肽-MHCI類分子結(jié)合，DP細(xì)胞CD8表達(dá)水平升高，CD4表達(dá)水平下降終極消失，形成CD8+T細(xì)胞SP；而與抗原肽-MHCII類分子結(jié)合的雙陽性細(xì)胞，CD4表達(dá)水平升高，CD8表達(dá)水平下降最終消失，形成CD4+T細(xì)胞SP；這個(gè)過程稱為：胸腺陽性選擇〔positiveselection〕3.T細(xì)胞發(fā)育過程中的陰性選擇

SP細(xì)胞獲得了〔具有〕在識(shí)別抗原過程中自身MHC限制性胸腺的陰性選擇(negativeselection)：SP細(xì)胞在皮髓質(zhì)交界處及髓質(zhì)區(qū)，與DC、Mφ外表自身抗原肽-MHCⅠ、Ⅱ分子發(fā)生結(jié)合，那么被刪除，此過程稱為胸腺的陰性選擇。T細(xì)胞獲得中樞免疫耐受(centraltolerance)的主要機(jī)制：陰性選擇。二、T細(xì)胞在外周淋巴器官中的分化發(fā)育

在胸腺發(fā)育成熟的T細(xì)胞，未接觸抗原的稱為：初始T細(xì)胞(naiveTcell)T細(xì)胞在外周淋巴器官與抗原接觸后，分化為：功能性T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、記憶性T細(xì)胞。一、TCR-CD3復(fù)合體T細(xì)胞抗原受體(T-cellantigenreceptor〕T細(xì)胞外表特異性識(shí)別抗原的結(jié)構(gòu)。CD3：傳遞T細(xì)胞活化信號(hào)。第二節(jié)T細(xì)胞外表膜分子及其功能

1.TCR的結(jié)構(gòu)和功能〔1〕分類TCRαβ主要分布于外周血TCRγδ主要分布于皮膚和粘膜

膜外區(qū)—V區(qū)和C區(qū)跨膜區(qū)胞漿區(qū)〔2〕肽鏈構(gòu)成2.CD3分子結(jié)構(gòu)和功能〔1〕組成五種肽鏈：r、δ、ε、ζ、及η鏈四種類型：rε、δε、ζζ、ζη四型γ鏈、δ鏈、ε鏈胞膜外區(qū)均含一個(gè)Ig樣功能區(qū)，胞質(zhì)區(qū)有一個(gè)免疫受體酪氨酸激活基序(immunoreceptortyrosine-basedactivationmotifs，ITAM)。ζ鏈胞質(zhì)區(qū)有三個(gè)ITAM〔2〕功能①參與T細(xì)胞發(fā)育過程中的TCR的膜外表分子表達(dá)；②介導(dǎo)TCR與抗原接觸后產(chǎn)生的活化信號(hào)的傳遞；③成熟T細(xì)胞外表的外表標(biāo)志，用于成熟T細(xì)胞的檢測。

3.ζ鏈

〔1〕組成特點(diǎn)每條ζ鏈含有三個(gè)ITAM序列胞外區(qū)較短〔9個(gè)氨基酸殘基〕胞漿區(qū)較長〔113氨基酸殘基〕〔2〕功能有助于TCR-CD3復(fù)合體啟動(dòng)的信號(hào)的最大轉(zhuǎn)導(dǎo)TCR-CD3復(fù)合體

(1)CD4：CD4＋T細(xì)胞約占65%

組成：由單體肽鏈組成，胞外局部含有4個(gè)Ig樣

的功能區(qū)二、CD4分子和CD8分子輔助〔協(xié)同〕受體功能：人類免疫缺陷病毒〔HIV〕的受體輔助〔協(xié)同〕受體①CD4分子和TCR結(jié)合于同一MHC-Ⅱ-抗原肽復(fù)合物—CD4分子與MHC-Ⅱ類分子結(jié)合，TCR與抗原肽結(jié)合；②CD4分子可提高TCR對(duì)MHCⅡ類分子提呈的抗原的敏感性，增強(qiáng)T細(xì)胞與抗原提呈細(xì)胞〔APCs〕間的結(jié)合；③促進(jìn)TCR識(shí)別抗原后的TCR-CD3復(fù)合物介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。

(2)CD8：CD8＋T細(xì)胞約占35%CD8分子與MHC-Ⅰ類分子的α3功能區(qū)結(jié)合，可增加TCRαβ對(duì)MHC-Ⅰ類分子遞呈的抗原的敏感性；促進(jìn)TCR識(shí)別抗原后的TCR-CD3復(fù)合體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。組成：由α鏈和β鏈〔或α鏈和α鏈〕組成，每條鏈的胞外局部均含有一個(gè)IgV區(qū)樣的功能區(qū)。功能：協(xié)同受體三、協(xié)同刺激分子〔第二信號(hào)〕第一信號(hào)：由TCR識(shí)別抗原產(chǎn)生，經(jīng)CD3分子將信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)；作用：T細(xì)胞克隆被抗原活化，產(chǎn)生特異性的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。第二信號(hào)：即為協(xié)同刺激信號(hào)，是APC或靶細(xì)胞表面的協(xié)同刺激分子，與T細(xì)胞外表的相應(yīng)的協(xié)同刺激分子結(jié)合，產(chǎn)生的信號(hào)。作用：使活化的T細(xì)胞發(fā)生克隆擴(kuò)增，并分化為效應(yīng)T細(xì)胞，擴(kuò)大適應(yīng)性免疫應(yīng)答的免疫效應(yīng)。1.CD28T細(xì)胞：CD28

專職APC：B7，包括：B7-1(CD80)、B7-2(CD86)

作用：促進(jìn)T細(xì)胞活化；誘導(dǎo)T細(xì)胞表達(dá)抗細(xì)胞凋亡蛋白；刺激T細(xì)胞合成IL-2及其他細(xì)胞因子，促進(jìn)T細(xì)胞增值、分化。2.CD28分子和CTLA-4〔cytotoxicTlymphocyteantigen-4，CD152〕

〔1〕組成：同質(zhì)二聚體，每條鏈含一個(gè)IgV樣功能區(qū)(兩者同)?！?〕配體：B7分子(兩者同)?！?〕分布：CD28分子—主要表達(dá)于人外周T細(xì)胞；CTLA-4分子—表達(dá)于活化T細(xì)胞?！?〕功能：CD28分子與表達(dá)在APC上的B7分子結(jié)合，為識(shí)別APC提呈的特異性抗原后的初始T細(xì)胞提供協(xié)同刺激信號(hào)，促使T細(xì)胞活化和增殖。CTLA-4分子同B7分子結(jié)合提供抑制信號(hào)給活化T細(xì)胞，阻止T細(xì)胞的增殖，限制T細(xì)胞分泌IL-2。3.ICOS(induciblecostimulator)：表達(dá)于活化的T細(xì)胞，人的配體為ICOSL/B7-H2

初始T細(xì)胞的活化主要依靠CD28提供協(xié)同刺激信號(hào)，而ICOS在之后起作用，調(diào)節(jié)活化T細(xì)胞多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并促進(jìn)T細(xì)胞增殖。4.PD-1(programmeddeath1)：表達(dá)于活化的T細(xì)胞，配體為PD-L1和PD-L2

作用：抑制T細(xì)胞的增殖以及IL-2和IFN-r等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抑制B細(xì)胞的增殖、分化和Ig的分泌。5.CD2分子又稱LFA-2(lymphocytefunctionassociatedantigen-2,淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-2)和E受體(綿羊紅細(xì)胞受體)。

〔1〕組成：單一肽鏈〔2〕分布：成熟T細(xì)胞、雙陽性胸腺細(xì)胞、局部雙陰性胸腺細(xì)胞及NK細(xì)胞?；罨疶細(xì)胞表達(dá)水平升高。〔3〕配體：LFA-3(CD58分子)〔4〕功能：介導(dǎo)T細(xì)胞與抗原遞呈細(xì)胞或靶細(xì)胞間的粘附作用，還為T細(xì)胞提供活化信號(hào)。6.CD40L(CD40ligand，CD154)〔1〕分布：活化CD4+T細(xì)胞外表的糖蛋白?！?〕功能CD40L同APC外表的CD40結(jié)合，產(chǎn)生雙向性效應(yīng)：(a)活化APC,促進(jìn)B7分子表達(dá)和CK的分泌；(b)上述信號(hào)進(jìn)一步促進(jìn)T細(xì)胞活化；(c)Th細(xì)胞外表的CD40L與B細(xì)胞外表的CD40相互作用,促進(jìn)B細(xì)胞活化，產(chǎn)生Ig類轉(zhuǎn)換和誘導(dǎo)記憶性B細(xì)胞的產(chǎn)生。7.LFA-1和ICAM-1—整合素家族成員LFA-1(淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1)〔1〕分布：全部白細(xì)胞，活化T細(xì)胞增加表達(dá)〔2〕配體：ICAM-1(intercellularadhesionmolecule-1,細(xì)胞間粘附分子1，CD54)〔3〕功能：介導(dǎo)T細(xì)胞的移行；在T細(xì)胞同APC或靶細(xì)胞間起粘附作用。ICAM-1T細(xì)胞也表達(dá)ICAM-1，同APC、靶細(xì)胞及T細(xì)胞自身表達(dá)的LFA-1結(jié)合。四、絲裂原受體及其他外表分子

有絲分裂原：指在體外能非特異地刺激初始淋巴細(xì)胞發(fā)生淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化、DNA合成增加和產(chǎn)生有絲分裂等變化的物質(zhì)。如：刀豆蛋白A(ConA)受體，植物血凝素(PHA)受體，美洲商路〔PWM〕受體。

與T細(xì)胞活化、增殖和分化相關(guān)的CKR:IL-1、2、4、6、7、12R，IFN-rRFasL(CD95L):誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

初始T細(xì)胞活化T細(xì)胞記憶性T細(xì)胞1.分類γδT細(xì)胞αβT細(xì)胞第三節(jié)T細(xì)胞亞群及其功能按表達(dá)TCR類型按表達(dá)的CD分子CD8+T細(xì)胞亞群CD4+T細(xì)胞按功能輔助性T細(xì)胞(Th)細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL或Tc)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tr或treg)按對(duì)抗原應(yīng)答所處狀態(tài)

CD表型：CD3+CD4+CD8-，主要為Th細(xì)胞亞群

識(shí)別抗原時(shí)受MHC-Ⅱ類分子限制

通過分泌細(xì)胞因子發(fā)揮效應(yīng)功能

CD4＋T細(xì)胞(局部)也具有細(xì)胞殺傷功能作用特點(diǎn)一、αβT細(xì)胞〔一〕CD4+T和CD8+T細(xì)胞

1.CD4＋T細(xì)胞

〔1〕Th1和Th2依據(jù)產(chǎn)生細(xì)胞因子的不同區(qū)分為Th1和Th2，Th1和Th2細(xì)胞均來自初始Th細(xì)胞在抗原刺激下分化成的Th0細(xì)胞。Th1細(xì)胞主要分泌IFN-γ、TNF、IL-2

Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-10

功能：主要有輔助細(xì)胞免疫效應(yīng)功能

功能：主要輔助體液免疫效應(yīng)功能

Th0細(xì)胞可分泌IL-2、IL-4和IFN-γ等多種細(xì)胞因子。Th1和Th2細(xì)胞主要特性比較〔2〕Th17細(xì)胞Th17細(xì)胞是近來新發(fā)現(xiàn)的一個(gè)分泌IL-17的有別于Th1和Th2的CD4+Th細(xì)胞亞群。Th17細(xì)胞除分泌IL-17外，也分泌GM-CSF、IL-6和TNF等細(xì)胞因子。在自身免疫性炎癥反響中起重要作用。2、CD8+殺傷性T細(xì)胞的功能CD表型：CD3+CD8+CD4-，主要為CTL細(xì)胞亞群CTL的主要功能：特異性直接殺傷靶細(xì)胞通過兩種機(jī)制：〔1〕分泌穿孔素、顆粒酶、顆粒溶解素、淋巴毒素等物質(zhì)直接殺傷靶細(xì)胞；〔2〕通過Fas/FasL途徑誘導(dǎo)靶細(xì)胞(Fas)凋亡?！捕痴{(diào)節(jié)性T細(xì)胞調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是按其功能命名的亞群，具有抑制免疫應(yīng)答的作用。1.自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(nTreg)直接從胸腺中分化而來，表型：CD4+CD25+Foxp3+功能：主要抑制自身反響性T細(xì)胞應(yīng)答，參與腫瘤的發(fā)生和誘導(dǎo)移植耐受。2.適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞誘導(dǎo)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(induce,iTreg)表型：sameasnTreg,CD4+CD25+Foxp3+分型：Tr1和Th3亞型作用：Tr1---分泌IL-10和TGF-β，兩種因子均發(fā)揮抑制作用，抑制炎癥性自身免疫、變態(tài)反響性疾病、移植排斥等；Th3---分泌TGF-β3.其他調(diào)節(jié)性T細(xì)胞CD8Treg，對(duì)自身反響性CD4+T細(xì)胞有抑制活性?！踩吵跏?、效應(yīng)和記憶T細(xì)胞初始T細(xì)胞是沒有接受過抗原刺激的成熟T細(xì)胞效應(yīng)T細(xì)胞是執(zhí)